Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/40 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
ezetimib 10 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ezetimib/atorvastatin 10 mg/40 mg
Preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je indicirano za zmanjšanje tveganja za kardiovaskularne dogodke (glejte poglavje 5.1) pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo (CHD – Coronary Heart Disease) in anamnezo akutnega koronarnega sindroma (ACS – Acute Coronary Syndrome), ki so se predhodno že ali pa se niso zdravili s statinom.
Hiperholesterolemija
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri odraslih bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) hiperholesterolemijo ali mešano hiperlipidemijo, pri katerih je primerna uporaba kombiniranega zdravila:
-
pri bolnikih, ki niso ustrezno nadzorovani samo s statinom,
-
pri bolnikih, ki se že zdravijo s statinom in ezetimibom.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija (HoFH – Homozygous Familial Hypercholesterolaemia) Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri odraslih bolnikih s HoFH. Bolniki lahko prejemajo tudi dodatna zdravljenja (npr. aferezo lipoproteinov nizke gostote [LDL – Low-Density Lipoprotein]).
Odmerjanje
Hiperholesterolemija in/ali koronarna srčna bolezen (z anamnezo ACS)
Bolnik mora biti na ustrezni dieti za zniževanje ravni lipidov in mora z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.
Razpon odmerkov zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je od 10 mg/10 mg na dan do 10 mg/80 mg na dan. Običajni odmerek je 10 mg/10 mg enkrat na dan. Na začetku zdravljenja ali med prilagajanjem odmerka je treba upoštevati bolnikovo raven holesterola LDL (LDL-C), obseg tveganja za koronarno srčno bolezen ter odziv na obstoječa zdravljenja za zniževanje ravni holesterola.
Odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je treba prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku, glede na znano učinkovitost različnih jakosti odmerkov zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT (glejte poglavje 5.1, preglednica 4) in glede na bolnikov odziv na obstoječa zdravljenja za zniževanje ravni holesterola. Odmerek je treba prilagajati v najmanj 4-tedenskih intervalih.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo znaša od 10 mg/10 mg do 10 mg/80 mg na dan. Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se lahko pri teh bolnikih uporablja kot dodatek drugim oblikam zdravljenja za zniževanje ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšna zdravljenja niso na voljo.
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je treba vzeti ≥ 2 uri pred ali ≥ 4 ure po zaužitju adsorbentov žolčnih kislin.
Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT jemljejo elbasvir/grazoprevir, protivirusni učinkovini za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C, odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne sme presegati 10 mg/20 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT pri otrocih nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2). Podatkov ni na voljo.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro delovanja jeter je treba zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je namenjeno za peroralno uporabo. Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se lahko vzame kot enkratni odmerek kadar koli v dnevu, s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravljenje z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6).
Zdravljenje z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenimi dolgotrajnimi zvišanji vrednosti transaminaz v serumu, ki presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – Upper Limit of Normal).
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindicirano pri bolnikih, ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnima učinkovinama za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C.
Miopatija/rabdomioliza
Po začetku trženja ezetimiba so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih se je pojavila rabdomioliza, je sočasno z ezetimibom jemala statin. Vendar pa so o rabdomiolizi poročali zelo redko pri monoterapiji z ezetimibom in zelo redko pri dodajanju ezetimiba drugim zdravilom, za katera je znano, da so povezana s povečanim tveganjem za rabdomiolizo.
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT vsebuje atorvastatin. Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG CoA lahko atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napredujejo v rabdomiolizo, potencialno smrtno nevarno stanje, za katerega so značilne izrazito povišane ravni kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10-kratna ULN), mioglobinemija in mioglobinurija, kar lahko povzroči odpoved ledvic.
Pred zdravljenjem
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je treba previdno predpisati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednost kreatin fosfokinaze (CPK) je treba pred začetkom zdravljenja izmeriti v naslednjih primerih:
-
okvara ledvic,
-
hipotiroidizem,
-
osebna ali družinska anamneza prirojenih bolezni mišic,
-
anamneza toksičnih učinkov na mišice pri predhodni uporabi statina ali fibrata,
-
anamneza bolezni jeter in/ali v primeru čezmernega uživanja alkohola,
-
pri starejših bolnikih (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,
-
stanja, ko se lahko pojavi povečana plazemska koncentracija, kot v primeru medsebojnih delovanj (glejte poglavje 4.5), ali pri posebnih skupinah bolnikov, vključno z genetskimi podskupinami (glejte poglavje 5.2).
V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočljivo je klinično spremljanje.
Če so izhodiščne vrednosti CPK zelo visoke (> 5-kratna ULN), se zdravljenja ne sme začeti.
Merjenje ravni kreatin fosfokinaze
Ravni kreatin fosfokinaze (CPK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje vrednosti CPK, ker je interpretacija vrednosti v takšnih primerih težavna. Če so izhodiščne vrednosti CPK zelo visoke (> 5-kratna ULN), je treba za potrditev izvida vrednosti ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.
Med zdravljenjem
-
Bolnikom je treba naročiti, da morajo zdravnika takoj obvestiti o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, krčih v mišicah ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura ter če mišični znaki in simptomi po prenehanju jemanja zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne izginejo.
-
Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, je treba izmeriti vrednosti CPK. Če so vrednosti pomembno povišane (> 5-kratna ULN), je treba zdravljenje prekiniti.
-
Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, tudi če so vrednosti CPK ≤ 5-kratna ULN.
-
Če simptomi izginejo in se vrednosti CPK normalizirajo, se lahko razmisli o ponovni uvedbi zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ali drugega zdravila, ki vsebuje statin, v najmanjšem odmerku in ob natančnem spremljanju bolnika.
-
Če se pojavi klinično pomembno zvišanje vrednosti CPK (> 10-kratna ULN) oziroma če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT prekiniti.
-
Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM – Immune-Mediated Necrotizing Myopathy). Klinični znaki IMNM so trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost kreatin kinaze v serumu, ki vztrajata kljub prekinitvi zdravljenja s statini.
Zaradi vsebnosti atorvastatina v zdravilu Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se tveganje za rabdomiolizo poveča, če je zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT uporabljeno sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kot so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, kombinacijo tipranavir/ritonavir itd.). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih derivatov fibrične kisline, protivirusnih zdravil za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C (HCV) (boceprevirja, telaprevirja, kombinacije elbasvir/grazoprevir), eritromicina ali niacina. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih možnostih zdravljenja, pri katerih ni medsebojnih delovanj (glejte poglavje 4.8).
Če je sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT nujna, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja. Kadar bolniki prejemajo zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo atorvastatina, je priporočljiv manjši največji odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT. Poleg tega je treba v primeru močnih zaviralcev CYP3A4 razmisliti o manjšem začetnem odmerku zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT in priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte poglavje 4.5).
Atorvastatina se ne sme uporabljati sočasno z zdravili za sistemsko uporabo, ki vsebujejo fusidno kislino, ali v 7 dneh po zaključku zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujno potrebna, je treba zdravljenje s statini prekiniti za čas trajanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali fusidno kislino in statine, so poročali o primerih rabdomiolize (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim pojavijo kakršni koli simptomi mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti mišic.
Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede 7 dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.
V izjemnih okoliščinah, ko je potrebno podaljšano sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. pri zdravljenju hujših infekcij, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT in fusidne kisline lahko ocenjuje le od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod skrbnim zdravniškim nadzorom.
Daptomicin
Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG CoA (npr. atorvastatina in kombinacije ezetimib/atorvastatin) ter daptomicina so poročali o primerih miopatije in/ali rabdomiolize. Pri predpisovanju zaviralcev reduktaze HMG CoA z daptomicinom je potrebna previdnost, saj lahko vsako od teh zdravil pri samostojni uporabi povzroči miopatijo in/ali rabdomiolizo. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganja. Za dodatne informacije glede teh možnih interakcij z zaviralci reduktaze HMG CoA (npr. atorvastatinom in kombinacijo ezetimib/atorvastatin) ter za nadaljnja navodila v zvezi s spremljanjem preverite navodila za predpisovanje daptomicina (glejte poglavje 4.5).
Miastenija gravis/očesna miastenija
V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ukiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.
Jetrni enicimi
V nadzorovanih preskušanjih sočasne uporabe pri bolnikih, ki so jemali ezetimib in atorvastatin, so opazili posledična zvišanja transaminaz (≥ 3-kratna ULN) (glejte poglavje 4.8).
Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja in nato v rednih presledkih med zdravljenjem. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na poškodbo jeter, je treba opraviti teste delovanja jeter. Bolnike z zvišanimi ravnmi transaminaz je treba spremljati, dokler nepravilnosti ne izginejo. Če zvišanje transaminaz za več kot 3-kratna ULN vztraja, se priporoča zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki zaužijejo velike količine alkohola in/ali pri bolnikih z anamnezo bolezni jeter.
Okvara jeter
Ker učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter niso znani, se uporabe zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavje 5.2).
Fibrati
Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ezetimiba in fibratov še nista bili dokazani, zato sočasna uporaba zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT in fibratov ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Ciklosporin
Pri uvedbi zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je med zdravljenjem s ciklosporinom potrebna previdnost. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT in ciklosporin, je treba spremljati koncentracijo ciklosporina (glejte poglavje 4.5).
Antikoagulanti
Če se zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT doda varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati internacionalno normalizirano razmerje (INR – International Normalised Ratio) (glejte poglavje 4.5).
Preprečevanje možganske kapi z agresivnim zmanjševanjem vrednosti holesterola (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Post hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni, ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v primerjavi s placebom pokazala večjo incidenco hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim možganskim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi uporabe atorvastatina v odmerku 80 mg pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim možganskim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).
Intersticijska bolezen pljuč
Med uporabo nekaterih statinov so izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, ki se je pojavila zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med značilnimi znaki, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba bolniku ukiniti zdravljenje s statinom.
Sladkorna bolezen
Nekateri podatki kažejo, da statini kot skupina zdravil zvišajo raven glukoze v krvi ter lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni povzročijo stopnjo hiperglikemije, pri kateri je primerno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. Vendar pa to tveganje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj zmanjšanje vaskularnega tveganja pri uporabi statinov odtehta omenjeno tveganje. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje (glukoza na tešče od 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, povišane vrednosti trigliceridov, hipertenzija), je treba tako klinično kot biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.
Pomožne snovi
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT vsebuje laktozo
Filmsko obložene tablete v jakostih 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg in 10 mg/40 mg vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
K možnim interakcijam z zaviralci reduktaze HMG CoA lahko prispeva več mehanizmov. Zdravila ali izdelki rastlinskega izvora, ki zavirajo določene encime (npr. CYP3A4) in/ali prenašalne poti (npr.
OATP1B), lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina in povzročijo povečano tveganje za miopatijo/rabdomiolizo.
Za več informacij glede možnih interakcij z atorvastatinom in/ali glede možnega vpliva na spremembe delovanja encimov ali prenašalnih poti ter glede morebitne prilagoditve sheme odmerjanja preverite navodila za predpisovanje vseh sočasno uporabljenih zdravil.
Farmakodinamične interakcije
Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, in sicer za organske anione prenašalna polipeptida 1B1 (OATP1B1 – Organic Anion-Transporting Polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za beljakovino odpornosti proti več zdravilom 1 (MDR1 – Multi-Drug Resistance protein 1) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba z zaviralci CYP3A4 ali zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povzroči povečano koncentracijo atorvastatina v plazmi in povečano tveganje za miopatijo. Tveganje se lahko poveča tudi ob sočasni uporabi zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT in drugih zdravil, ki lahko povzročijo miopatijo, kot so derivati fibrične kisline in ezetimib (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetične interakcije
Kombinacija ezetimib/atorvastatin
Pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Učinek drugih zdravil na kombinacijo ezetimib/atorvastatin Ezetimib
Antacidi: Sočasna uporaba z antacidi je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. Ta zmanjšana hitrost absorpcije ne velja za klinično pomembno.
Holestiramin: Sočasna uporaba holestiramina je zmanjšala povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib in ezetimib-glukuronid) za približno 55 %. Dodatno zmanjšanje holesterola LDL (LDL-C) zaradi dodatka kombinacije ezetimib/atorvastatin holestiraminu je lahko zaradi tega medsebojnega delovanja manjše (glejte poglavje 4.2).
Ciklosporin: V študiji pri 8 bolnikih po transplantaciji ledvice, z očistkom kreatinina > 50 ml/min, ki so prejemali ustaljen odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC za celokupni ezetimib po enkratnem odmerku 10 mg ezetimiba povečala za 3,4-krat (razpon od 2,3-krat do 7,9-krat) v primerjavi z zdravo kontrolno skupino iz druge študije, ki je prejemala samo ezetimib (N = 17). V drugi študiji je bila pri enem bolniku po transplantaciji ledvice in s hudo okvaro ledvične funkcije, ki je prejemal ciklosporin in številna druga zdravila, izpostavljenost celokupnemu ezetimibu 12-krat večja kot pri pripadajočih kontrolnih preiskovancih, ki so prejemali samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema pri 12 zdravih preiskovancih je dnevno odmerjanje 20 mg ezetimiba 8 dni in enkratni odmerek 100 mg ciklosporina na 7. dan povzročilo povprečno 15-% povečanje AUC ciklosporina (razpon od 10-% zmanjšanja do 51-% povečanja) v primerjavi z enkratnim odmerkom samo 100 mg ciklosporina. Nadzorovane študije o vplivu sočasne uporabe ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico niso opravili. Med zdravljenjem s ciklosporinom je pri uvedbi kombinacije ezetimib/atorvastatin potrebna previdnost. Pri bolnikih, ki prejemajo kombinacijo ezetimib/atorvastatin in ciklosporin, je treba spremljati koncentracijo ciklosporina (glejte poglavje 4.4).
Fibrati: Pri sočasni uporabi fenofibrata ali gemfibrozila so se koncentracije celokupnega ezetimiba povečale za približno 1,5-krat oz. 1,7-krat. Čeprav ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna, sočasna uporaba kombinacije ezetimib/atorvastatin in fibratov ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Atorvastatin
Zaviralci CYP3A4: Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 znatno povečajo koncentracijo atorvastatina (glejte preglednico 1 in specifične informacije v nadaljevanju). Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekaterih protivirusnih zdravil za zdravljenje infekcij s HCV [npr. elbasvir/grazoprevir] in zaviralcev proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) se je treba izogniti, če je to mogoče. V primerih, ko se sočasni uporabi teh zdravil s kombinacijo ezetimib/atorvastatin ne moremo izogniti, je treba razmisliti o uporabi manjšega začetnega in manjšega največjega odmerka kombinacije ezetimib/atorvastatin, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte preglednico 1).
Zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi (glejte preglednico 1). Ob sočasni uporabi eritromicina in statinov so opazili povečano tveganje za pojav miopatije. Študij medsebojnega delovanja, s katerimi bi ocenili učinke amjodarona ali verapamila na atorvastatin, niso izvedli. Za amjodaron in verapamil je znano, da zavirata delovanje encima CYP3A4, sočasna uporaba s kombinacijo ezetimib/atorvastatin pa lahko vodi do povečane izpostavljenosti atorvastatinu. Zato je pri sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP3A4 treba razmisliti o uporabi manjšega največjega odmerka kombinacije ezetimib/atorvastatin, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika. Ustrezno klinično spremljanje bolnika je priporočljivo po uvedbi ali po prilagoditvi odmerka zaviralca.
Zaviralci beljakovine odpornosti pri raku dojke (zaviralci BCRP): Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci BCRP (npr. elbasvir in grazoprevir), lahko vodi do zvečanja plazemskih koncentracij atorvastatina in do zvečanega tveganja za miopatijo, zaradi česar je treba glede na predpisani odmerek razmisliti o prilagoditvi odmerka atorvastatina. Sočasna uporaba elbasvirja in grazoprevirja z atorvastatinom poveča koncentracijo atorvastatina v plazmi za 1,9-krat (glejte preglednico 1), zaradi česar odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Induktorji citokroma P450 3A4: Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A4 (npr. efavirenzom, rifampicinom, šentjanževko) lahko v različni meri zmanjša koncentracijo atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja z rifampicinom (indukcija citokroma P450 3A4 in zaviranje jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1) je kombinacijo ezetimib/atorvastatin ter rifampicin priporočljivo uporabiti hkrati, kajti kasnejša uporaba atorvastatina po predhodni uporabi rifampicina je bila povezana z bistvenim zmanjšanjem koncentracije atorvastatina v plazmi. Učinek rifampicina na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan, vendar pa je treba učinkovitost zdravljenja pri bolnikih pozorno spremljati, če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti.
Zaviralci prenašalcev: Zaviralci prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je priporočljivo zmanjšati odmerek kombinacije ezetimib/atorvastatin in klinično spremljati učinkovitost (glejte preglednico 1).
Gemfibrozil/derivati fibrične kisline: Uporaba samih fibratov je občasno povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za te pojave se lahko poveča pri sočasni uporabi derivatov fibrične kisline in atorvastatina.
Ezetimib: Uporaba samega ezetimiba je občasno povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za te pojave se zato lahko poveča pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje takih bolnikov.
Holestipol: Če je bil holestipol uporabljen sočasno z atorvastatinom, so bile plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (približno za 25 %). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, če sta bila atorvastatin in holestipol uporabljena skupaj, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno posebej.
Fusidna kislina: Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamično, farmakokinetično ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno s smrtnimi primeri).
Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z atorvastatinom prekiniti za čas trajanja zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.
Kolhicin: Čeprav študij medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso izvedli, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije, zato je ob predpisovanju atorvastatina v kombinaciji s kolhicinom potrebna previdnost.
Daptomicin: Tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasnem jemanju zaviralcev reduktaze HMG CoA in daptomicina. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi jemanja kombinacije ezetimib/atorvastatin, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganja (glejte poglavje 4.4).
Boceprevir: Izpostavljenost atorvastatinu se je pri uporabi z boceprevirjem povečala. Kadar je potrebna sočasna uporaba s kombinacijo ezetimib/atorvastatin, je treba razmisliti o najmanjšem možnem začetnem odmerku zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT s titracijo do želenega kliničnega učinka ob spremljanju varnosti, pri čemer ne sme biti presežen dnevni odmerek 10 mg/20 mg. Pri bolnikih, ki trenutno jemljejo zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT med sočasnim jemanjem z boceprevirjem ne sme presegati dnevnega odmerka 10 mg/20 mg.
Učinek kombinacije ezetimib/atorvastatin na farmakokinetiko drugih zdravil Ezetimib
V predkliničnih študijah se je pokazalo, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450, ki presnavljajo učinkovine. Med ezetimibom in učinkovinami, ki jih presnavljajo citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Antikoagulanti: V študiji pri 12 zdravih odraslih moških sočasno jemanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo pomembnega vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas. O povečanem internacionalnem normaliziranem razmerju (INR) pa so po začetku trženja poročali pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če se zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT dodaja varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati INR (glejte poglavje 4.4).
Atorvastatin
Digoksin: Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina se je koncentracija digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja nekoliko povečala. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
Peroralni kontraceptivi: Sočasna uporaba atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je zvečala koncentracijo noretisterona in etinilestradiola v plazmi.
Varfarin: V klinični študiji, kjer so bolniki prejemali kronično zdravljenje z varfarinom, je sočasna uporaba 80 mg atorvastatina in varfarina v prvih 4 dneh uporabe povzročila majhno skrajšanje protrombinskega časa za približno 1,7 sekunde; ta se je normaliziral v 15 dneh uporabe atorvastatina. Čeprav so poročali le o zelo redkih primerih klinično pomembnega medsebojnega delovanja z antikoagulanti, je treba pri bolnikih, ki prejemajo kumarinske antikoagulante, pred pričetkom zdravljenja in med zgodnjim zdravljenjem s kombinacijo ezetimib/atorvastatin dovolj pogosto določati protrombinski čas, da zagotovimo, da ne prihaja do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko je zabeležen stabilen protrombinski čas, lahko le-tega spremljamo v razmikih, ki jih običajno priporočajo za bolnike, ki prejemajo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek kombinacije ezetimib/atorvastatin spremeni ali se zdravljenje prekine, je treba postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso prejemali antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s spremembami protrombinskega časa.
Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljanih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina
| Sočasno uporabljeno zdravilo in režim odmerjanja | Atorvastatin | Kombinacija ezetimib/atorvastatin | |
| Odmerek (mg) | Sprememba v AUC& | Klinično priporočilo# | |
| Tipranavir 500 mg dvakrat na dan/ ritonavir 200 mg dvakrat na dan, 8 dni (od 14. do 21. dne) | 40 mg na 1. dan,10 mg na 20. dan | 9,4-kratno ↑ | Če je sočasna uporaba kombinacije ezetimib/ atorvastatin nujna, odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne sme preseči 10 mg/10 mg na dan.Priporočljivo je klinično spremljanje teh bolnikov. |
| Ciklosporin 5,2 mg/kg/dan, stabilni odmerek | 10 mg enkrat na dan, 28 dni | 8,7-kratno ↑ | |
| Lopinavir 400 mg dvakrat na dan/ ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 14 dni | 20 mg enkrat na dan, 4 dni | 5,9-kratno ↑ | Če je sočasna uporaba kombinacije ezetimib/ atorvastatin nujna, se priporočajo nižji vzdrževalni odmerki zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT. Pri odmerkih zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, ki presegajo 10 mg/20 mg, je priporočljivo klinično spremljanje teh bolnikov. |
| Klaritromicin 500 mg dvakrat na dan, 9 dni | 80 mg enkrat na dan, 8 dni | 4,4-kratno ↑ | |
| Sakinavir 400 mg dvakrat na dan/ ritonavir (300 mg dvakrat na dan od5. do 7. dne, zvečanje na 400 mgdvakrat na dan 8. dan) od 5. do 18. dne, 30 minut po odmerjanju atorvastatina | 40 mg enkrat na dan, 4 dni | 3,9-kratno ↑ | Če je sočasna uporaba kombinacije ezetimib/ atorvastatin nujna, se priporočajo nižji vzdrževalni odmerki zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT. Pri odmerkih zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, ki presegajo 10 mg/40 mg, je priporočljivo klinično spremljanje teh bolnikov. |
| Darunavir 300 mg dvakrat na dan/ ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 9 dni | 10 mg enkrat na dan, 4 dni | 3,3-kratno ↑ | |
| Itrakonazol 200 mg enkrat na dan, 4 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 3,3-kratno ↑ | |
| Fosamprenavir 700 mg dvakrat na dan/ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 14 dni | 10 mg enkrat na dan, 4 dni | 2,5-kratno ↑ | |
| Fosamprenavir 1400 mg dvakrat na dan, 14 dni | 10 mg enkrat na dan, 4 dni | 2,3-kratno ↑ | |
| Nelfinavir 1250 mg dvakrat na dan, 14 dni | 10 mg enkrat na dan, 28 dni | 1,7-kratno ↑^ | Ni specifičnih priporočil. |
| Grenivkin sok, 240 ml enkrat na dan* | 40 mg, enkratni odmerek | 37 % ↑ | Sočasno uživanje velikih količin grenivkinega soka in zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ni priporočljivo. |
| Diltiazem 240 mg enkrat na dan, 28 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 51 % ↑ | Po uvedbi zdravljenja ali po prilagoditvi odmerkov diltiazema je priporočljivo ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov. |
| Eritromicin 500 mg štirikrat na dan, 7 dni | 10 mg, enkratni odmerek | 33 % ↑^ | Priporočljiva sta manjši največji odmerek in klinično spremljanje teh bolnikov. |
| Amlodipin 10 mg, enkratni odmerek | 80 mg, enkratni odmerek | 18 % ↑ | Ni specifičnih priporočil. |
| Cimetidin 300 mg štirikrat na dan, 2 tedna | 10 mg enkrat na dan, 4 tedne | manj kot 1 % ↓^ | Ni specifičnih priporočil. |
| Antacidna suspenzija magnezijevih in aluminijevih hidroksidov, 30 ml štirikrat na dan, 2 tedna | 10 mg enkrat na dan, 4 tedne | 35 % ↓^ | Ni specifičnih priporočil. |
| Efavirenz 600 mg enkrat na dan, 14 dni | 10 mg, 3 dni | 41 % ↓ | Ni specifičnih priporočil. |
| Rifampicin 600 mg enkrat na dan, 7 dni (hkratna uporaba) | 40 mg, enkratni odmerek | 30 % ↑ | Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je rifampicin in kombinacijo ezetimib/atorvastatin priporočljivo uporabiti hkrati ter klinično spremljati bolnike. |
| Rifampicin 600 mg enkrat na dan, 5 dni (ločeni odmerki) | 40 mg, enkratni odmerek | 80 % ↓ | |
| Gemfibrozil 600 mg dvakrat na dan, 7 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 35 % ↑ | Ni priporočljivo. |
| Fenofibrat 160 mg enkrat na dan, 7 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 3 % ↑ | Ni priporočljivo. |
| Boceprevir 800 mg trikrat na dan, 7 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 2,3 % ↑ | Priporočljiva sta manjši začetni odmerek in klinično spremljanje teh bolnikov. Pri sočasni uporabi z boceprevirjem odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan. |
| Elbasvir 50 mg enkrat na dan/ grazoprevir 200 mg enkrat na dan, 13 dni | 10 mg, enkratni odmerek | 1,94 % ↑ | Pri sočasni uporabi z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir,odmerek zdravila Ezetimib/atorvastatin |
| Alkaloid-INT ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan. | |||
| Glekaprevir 400 mg enkrat na dan/ pibrentasvir 120 mg enkrat na dan, 7 dni | 10 mg enkrat na dan, 7 dni | 8,3 % ↑ | Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo glekaprevir ali pibrentasvir, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
& Podatki, navedeni kot x-kratna sprememba, predstavljajo preprosto razmerje med sočasno uporabo in uporabo atorvastatina samega (tj. 1-krat = brez spremembe). Podatki, navedeni kot % spremembe, predstavljajo % razlike glede na uporabo samo atorvastatina (tj. 0 % = brez spremembe).
# Za klinični pomen glejte poglavji 4.4 in 4.5.
-
Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo encim CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki se presnavljajo z encimom CYP3A4. Zaužitje enega 240-mililitrskega kozarca grenivkinega soka je zmanjšalo AUC aktivnega ortohidroksi presnovka za 20,4 %. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 litra na dan, 5 dni) so zvečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatin in presnovki).
^ Skupna aktivnost, enakovredna atorvastatinu. Povečanje je označeno kot »↑«, zmanjšanje kot »↓«.
Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljanih zdravil
Režim odmerjanja atorvastatina Sočasno uporabljeno zdravilo Kombinacija ezetimib/atorvastatin Učinkovina/ odmerek (mg) Sprememba v AUC& Klinično priporočilo 80 mg enkrat na dan, 10 dni digoksin 0,25 mg enkrat na dan, 20 dni 15 % ↑ Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati. 40 mg enkrat na dan, 22 dni peroralni kontraceptivi enkrat na dan, 2 meseca 28 % ↑19 % ↑ Ni specifičnih priporočil. 80 mg enkrat na dan, 15 dni * fenazon 600 mg, enkratni odmerek 3 % ↑ Ni specifičnih priporočil. 10 mg enkrat na dan, 4 dni fosamprenavir 1400 mg dvakrat na dan, 14 dni 27 % ↓ Ni specifičnih priporočil. -
noretisteron 1 mg
-
etinilestradiol 35 mikrogramov
& Podatki, navedeni kot % spremembe, predstavljajo % razlike glede na uporabo samo atorvastatina (tj. 0 % = brez spremembe).
-
-
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je pokazala zelo majhen vpliv oziroma je bila brez učinka na očistek fenazona.
Povečanje je označeno kot »↑«, zmanjšanje kot »↓«.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).
Nosečnost
Ateroskleroza je kroničen proces in običajno ima prenehanje zdravljenja z zdravili za zniževanje ravni lipidov med nosečnostjo le malo vpliva na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Kliničnih podatkov o uporabi zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT med nosečnostjo ni. Zdravila Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne smejo jemati ženske, ki so noseče, poskušajo zanositi ali bi lahko
bile noseče. Zdravljenje z zdravilom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je treba prekiniti med obdobjem nosečnosti oziroma dokler ni potrjeno, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).
Sočasno dajanje ezetimiba in atorvastatina pri brejih podganah je pokazalo, da je pri velikih odmerkih kombinacije ezetimib/atorvastatin prišlo do povečanega nastanka z zdravilom povezane skeletne spremembe »zmanjšana osifikacija sterneber«. To je lahko povezano z opaženim zmanjšanjem telesne mase ploda. Pri brejih kuncih je bila opažena majhna pojavnost skeletnih deformacij (zraščene sternebre, zraščena repna vretenca in asimetrične spremembe sterneber).
Atorvastatin
Varnost uporabe pri nosečnicah ni bila ugotovljena. Pri nosečnicah niso opravili nadzorovanih kliničnih preskušanj z atorvastatinom. Poročali so o redkih primerih prirojenih hib po intrauterni izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG CoA. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravljenje nosečnice z atorvastatinom lahko pri plodu zmanjša koncentracijo mevalonata, ki je prekurzor v biosintezi holesterola.
Ezetimib
Kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba med nosečnostjo ni na voljo. Študije na živalih, v katerih so uporabljali ezetimib kot samostojno zdravilo, niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindicirano med dojenjem. Ker lahko pride do resnih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, ne smejo dojiti svojih otrok. Študije na podganah so pokazale, da ezetimib prehaja v mleko podgan. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku. Ni znano, ali učinkovini v zdravilu Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT prehajata v materino mleko (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
S kombinacijo ezetimib/atorvastatin niso izvedli študij vpliva na plodnost.
Atorvastatin
V študijah na živalih atorvastatin ni vplival na plodnost samcev ali samic.
Ezetimib
Ezetimib ni vplival na plodnost samcev ali samic podgan.
Zdravilo Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa je treba pri vožnji ali upravljanju strojev upoštevati, da so poročali o pojavu omotice.
Povzetek varnostnega profila
Varnost kombinacije ezetimib/atorvastatin (ali sočasne uporabe ezetimiba in atorvastatina, enakovredne kombinaciji ezetimib/atorvastatin) so ocenili pri več kot 2400 bolnikih v 7 kliničnih preskušanjih.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih kombinacije ezetimib/atorvastatin (ali pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina, enakovredni kombinaciji ezetimib/atorvastatin) ali ezetimiba ali atorvastatina oziroma o katerih so poročali po začetku trženja zdravila s kombinacijo ezetimib/atorvastatin ali ezetimibom ali atorvastatinom, so navedeni v preglednici 3. Neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10);
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3: Neželeni učinki
| Organski sistemPogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasni | gripa |
| neznana pogostnost | nazofaringitis |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| neznana pogostnost | trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana pogostnost | preobčutljivost, vključno z anafilaksijo, angioedemom, izpuščajem in urtikarijo |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| neznana pogostnost | zmanjšan apetit; anoreksija; hiperglikemija; hipoglikemija |
| Psihiatrične motnje | |
| občasni | depresija; nespečnost; motnje spanja |
| neznana pogostnost | nočne more |
| Bolezni živčevja | |
| občasni | omotica; disgevzija; glavobol; parestezija |
| neznana pogostnost | hipestezija; amnezija; periferna nevropatija; miastenija gravis |
| Očesne bolezni | |
| neznana pogostnost | zamegljen vid; motnje vida; očesna miastenija |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| neznana pogostnost | tinitus; izguba sluha |
| Srčne bolezni | |
| občasni | sinusna bradikardija |
| Žilne bolezni | |
| občasni | vročinski oblivi |
| neznana pogostnost | hipertenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | dispneja |
| neznana pogostnost | kašelj; faringo-laringealna bolečina; epistaksa |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | diareja |
| občasni | nelagodje v trebuhu; napihnjenost trebuha; bolečine v trebuhu; bolečine v spodnjem delu trebuha; bolečine v zgornjem delu trebuha; zaprtost; dispepsija; flatulenca; pogostoodvajanje blata; gastritis; navzea; nelagodje v želodcu |
| neznana pogostnost | pankreatitis; gastroezofagealna refluksna bolezen; eruktacija; bruhanje; suha usta |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| neznana pogostnost | hepatitis; holelitiaza; holecistitis; holestaza; odpoved jeter s smrtnim izidom ali brez |
| Bolezni kože in podkožja | |
| občasni | akne; urtikarija |
| neznana pogostnost | alopecija; kožni izpuščaj; pruritus;, multiformni eritem; angionevrotični edem; bulozna dermatoza, vključno z multiformnim eritemom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksičnoepidermalno nekrolizo |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogosti | mialgija |
| občasni | artralgija; bolečine v hrbtu; utrujenost mišic; mišični krči; šibkost mišic; bolečine v okončinah |
| neznana pogostnost | miopatija/rabdomioliza; ruptura mišice; tendinopatija, včasih celo z rupturo; bolečine v vratu; oteklost sklepov; miozitis; lupusupodoben sindrom; imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4) |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| neznana pogostnost | ginekomastija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| občasni | astenija; utrujenost; splošna oslabelost; edem |
| neznana pogostnost | bolečine v prsnem košu; bolečine; periferni edem; pireksija |
| Preiskave | |
| občasni | zvišane vrednosti ALT in/ali AST; zvišana raven alkalne fosfataze; zvišana raven kreatin fosfokinaze (CPK) v krvi; zvišana ravengama-glutamiltransferaze; zvišana raven jetrnih encimov; nenormalni testi delovanja jeter;povečanje telesne mase |
| neznana pogostnost | prisotnost belih krvnih celic v urinu |
Laboratorijske vrednosti
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bila incidenca klinično pomembnih zvišanj vrednosti serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3-krat ULN, zaporedoma) 0,6 % pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo ezetimib/atorvastatin. Ta zvišanja so bila na splošno asimptomatska, niso bila povezana s holestazo in so se spontano ali po prekinitvi zdravljenja vrnila na izhodiščno vrednost (glejte poglavje 4.4).
Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:
-
spolna disfunkcija,
-
izjemoma primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4),
-
sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, zvišana raven trigliceridov, anamneza hipertenzije).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
tel.: +386 (0)8 2000 500
faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Kombinacija ezetimib/atorvastatin
V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno simptomatsko in podporno zdravljenje. Opraviti je treba teste delovanja jeter in spremljati serumske vrednosti CPK.
Ezetimib
V kliničnih študijah je 15 zdravih preiskovancev, ki so do 14 dni prejemali 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja z ezetimibom. Večina jih ni bila povezana z neželenimi učinki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih ezetimiba 5000 mg/kg pri podganah in miših ter 3000 mg/kg pri psih niso opazili toksičnih učinkov.
Atorvastatin
Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno zvečala njegov očistek.
Farmakološke lastnosti - Ezetimib/atorvastatin 10 mg/40 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, zaviralci reduktaze HMG CoA v kombinaciji z drugimi zdravili za spreminjanje ravni serumskih lipidov; oznaka ATC: C10BA05
Kombinacija ezetimib/atorvastatin je zdravilo za zniževanje ravni lipidov, ki selektivno zavira absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov v črevesju ter zavira endogeno sintezo holesterola.
Mehanizem delovanja
Kombinacija ezetimib/atorvastatin
Izvor holesterola v plazmi sta absorpcija v črevesju in endogena sinteza. Kombinacija vsebuje ezetimib in atorvastatin, dve učinkovini za zniževanje ravni lipidov s komplementarnima mehanizmoma delovanja. Kombinacija ezetimib/atorvastatin z dvojnim zaviranjem absorpcije in sinteze holesterola znižuje zvišan celokupni holesterol, holesterol LDL (LDL-C), apolipoprotein B (apo-B), trigliceride (TG) ter holesterol, ki se ne nahaja v lipoproteinih velike gostote (ne-HDL-C), povečuje pa holesterol v lipoproteinih velike gostote (holesterol HDL oz. HDL-C, HDL – High-Density Lipoprotein).
Ezetimib
Ezetimib zavira absorpcijo holesterola v črevesju. Ezetimib je peroralno aktiven in ima mehanizem delovanja, ki se razlikuje od drugih razredov zdravil za zniževanje ravni holesterola (npr. statinov, adsorbentov žolčnih kislin [smol], derivatov fibrične kisline in rastlinskih stanolov). Tarčna molekula ezetimiba je prenašalec sterolov Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ki je odgovoren za privzem holesterola in fitosterolov v črevesju.
Ezetimib se razporedi v apikalnih delih celic sluznice tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar zmanjša prenos črevesnega holesterola v jetra; statini zmanjšajo sintezo holesterola v jetrih in ta dva različna mehanizma skupaj zagotavljata komplementarno znižanje holesterola. V 2-tedenskem
kliničnem preskušanju pri 18 bolnikih s hiperholesterolemijo je ezetimib v primerjavi s placebom zmanjšal absorpcijo holesterola v črevesju za 54 %.
Izvedli so vrsto predkliničnih študij, da bi določili selektivnost ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola. Ezetimib je zaviral absorpcijo [14C]-holesterola, ni pa vplival na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola ali v maščobi topnih vitaminov A in D.
Atorvastatin
Atorvastatin je selektivni kompetitivni zaviralec reduktaze HMG CoA, encima, ki omejuje hitrost pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencima A v mevalonat, prekurzorja sterolov, vključno s holesterolom. Trigliceridi in holesterol se v jetrih vgradijo v lipoproteine zelo majhne gostote (VLDL – Very Low-Density Lipoproteins) in se sprostijo v plazmo, s katero pridejo v periferna tkiva. Lipoproteini majhne gostote (LDL) nastanejo iz VLDL in se nadalje presnovijo predvsem prek receptorja z veliko afiniteto za LDL (receptor za LDL).
Atorvastatin zniža koncentracijo holesterola v plazmi in lipoproteinov v serumu, tako da zavira reduktazo HMG CoA in posledično zavira biosintezo holesterola v jetrih. Poveča tudi število jetrnih receptorjev za LDL na površini celic in s tem privzem in razgradnjo LDL.
Atorvastatin zmanjša nastajanje LDL in število delcev LDL v obtoku. Poleg tega močno in dolgotrajno poveča aktivnost receptorjev za LDL, kar ugodno vpliva na kakovost krožečih delcev LDL v obtoku. Atorvastatin učinkovito zniža raven LDL-C pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, se pravi v populaciji, ki se navadno ne odzove na zdravljenje z zdravili za zniževanje lipidov.
Atorvastatin je v študiji odziva na odmerek zmanjšal koncentracije celokupnega holesterola (30 % do 46 %), LDL-C (41 % do 61 %), apolipoproteina B (apo-B) (34 % do 50 %) in trigliceridov (TG) (14 % do 33 %), hkrati pa različno povečal koncentraciji HDL-C in apolipoproteina A-I (apo-A-I). Ti rezultati so skladni pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, nedružinskimi oblikami hiperholesterolemije in mešano hiperlipidemijo, vključno z bolniki s sladkorno boleznijo, ki ni odvisna od insulina.
Klinična učinkovitost in varnost
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je kombinacija ezetimib/atorvastatin pri bolnikih s hiperholesterolemijo pomembno znižala celokupni holesterol, LDL-C, apo-B, TG in zvišala HDL-C.
Primarna hiperholesterolemija
V s placebom nadzorovani študiji je 628 bolnikov s hiperlipidemijo do 12 tednov randomizirano prejemalo placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ali 80 mg) ali sočasno ezetimib in atorvastatin, enakovredno kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg in 10 mg/80 mg).
Bolnike, ki so prejemali vse odmerke kombinacije ezetimib/atorvastatin, so primerjali s tistimi, ki so prejemali vse odmerke atorvastatina. Kombinacija ezetimib/atorvastatin je v primerjavi s samo atorvastatinom bistveno bolj znižala celokupni holesterol, LDL-C, apo-B, TG in ne-HDL-C ter povečala HDL-C (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Odziv na kombinacijo ezetimib/atorvastatin pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (povprečna spremembaa v % glede na izhodiščno vrednost pred zdravljenjemb po 12 tednih)
| Zdravljenje(dnevni odmerek) | N | Celokupni holesterol | LDL-C | Apo-B | TGa | HDL-C | Ne-HDL-C |
| Združeni podatki (vsi odmerki kombinacije ezetimib/atorvastatin)c | 255 | -41 | -56 | -45 | -33 | +7 | -52 |
| Združeni podatki (vsi odmerki atorvastatina)c | 248 | -32 | -44 | -36 | -24 | +4 | -41 |
| Ezetimib 10 mg | 65 | -14 | -20 | -15 | -5 | +4 | -18 |
| Placebo | 60 | +4 | +4 | +3 | -6 | +4 | +4 |
| Kombinacijaezetimib/atorvastatin po odmerkih | |||||||
| 10 mg/10 mg | 65 | -38 | -53 | -43 | -31 | +9 | -49 |
| 10 mg/20 mg | 62 | -39 | -54 | -44 | -30 | +9 | -50 |
| 10 mg/40 mg | 65 | -42 | -56 | -45 | -34 | +5 | -52 |
| 10 mg/80 mg | 63 | -46 | -61 | -50 | -40 | +7 | -58 |
| Atorvastatin po odmerkih | |||||||
| 10 mg | 60 | -26 | -37 | -28 | -21 | +6 | -34 |
| 20 mg | 60 | -30 | -42 | -34 | -23 | +4 | -39 |
| 40 mg | 66 | -32 | -45 | -37 | -24 | +4 | -41 |
| 80 mg | 62 | -40 | -54 | -46 | -31 | +3 | -51 |
a Za trigliceride je naveden mediani % spremembe glede na izhodiščno vrednost.
b Izhodiščna vrednost – brez zdravila za zniževanje ravni lipidov.
c Kombinacija ezetimib/atorvastatin (združeni podatki za odmerke 10 mg/10 mg–10 mg/80 mg) je v primerjavi z atorvastatinom (združeni podatki za odmerke 10 mg–80 mg) pomembno znižala celokupni holesterol, LDL-C, apo-B, TG in ne-HDL-C ter pomembno zvišala HDL-C.
V nadzorovani študiji Titracija atorvastatina v primerjavi z ezetimibom, dodanim atorvastatinu, pri bolnikih s hiperholesterolemijo (študija TEMPO – Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia study) je 184 bolnikov, ki so imeli LDL-C ≥ 2,6 mmol/l in ≤ 4,1 mmol/l ter zmerno tveganje za koronarno srčno bolezen, prejemalo 20 mg atorvastatina najmanj 4 tedne pred randomizacijo. Bolniki, pri katerih raven LDL-C ni bila < 2,6 mmol/l, so bili randomizirani tako, da so 6 tednov prejemali bodisi sočasno ezetimib in atorvastatin (enakovredno kombinaciji ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/20 mg) bodisi 40 mg atorvastatina.
Kombinacija ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/20 mg je bila bistveno učinkovitejša od podvojitve odmerka atorvastatina na 40 mg pri nadaljnjem znižanju celokupnega holesterola (-20 % v primerjavi z
-7 %), LDL-C (-31 % v primerjavi z -11 %), apo-B (-21 % v primerjavi z -8 %) in ne-HDL-C (-27 % v primerjavi z -10 %). Rezultati za HDL-C in TG se med obema zdravljenima skupinama niso bistveno razlikovali. Poleg tega je bistveno več bolnikov, ki so prejemali kombinacijo ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/20 mg, doseglo LDL-C < 2,6 mmol/l v primerjavi s tistimi bolniki, ki so prejemali 40 mg atorvastatina (84 % v primerjavi z 49 %).
V nadzorovani študiji Titracija ezetimiba in atorvastatina v primerjavi z atorvastatinom pri doseganju nižjih ciljnih vrednosti LDL-C pri bolnikih s hiperholesterolemijo (študija EZ-PATH – Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients study) je 556 bolnikov z visokim kardiovaskularnim tveganjem ter z ravnjo LDL-C ≥ 1,8 mmol/l in ≤ 4,1 mmol/l prejemalo 40 mg atorvastatina najmanj 4 tedne pred randomizacijo. Bolniki, pri katerih raven LDL-C ni bila < 1,8 mmol/l, so bili randomizirani tako, da so
6 tednov prejemali bodisi sočasno ezetimib in atorvastatin (enakovredno kombinaciji ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/40 mg) bodisi 80 mg atorvastatina.
Kombinacija ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/40 mg je bila bistveno učinkovitejša od podvojitve odmerka atorvastatina na 80 mg pri nadaljnjem znižanju celokupnega holesterola (-17 % v primerjavi z
-7 %), LDL-C (-27 % v primerjavi z -11 %), apo-B (-18 % v primerjavi z -8 %), TG (-12 % v primerjavi
z -6 %) in ne-HDL-C (-23 % v primerjavi z -9 %). Rezultati za HDL-C se med obema zdravljenima skupinama niso bistveno razlikovali. Poleg tega je bistveno več bolnikov, ki so prejemali kombinacijo ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/40 mg, doseglo LDL-C < 1,8 mmol/l v primerjavi s tistimi bolniki, ki so prejemali 80 mg atorvastatina (74 % v primerjavi z 32 %).
V 8-tedenski, s placebom nadzorovani študiji je bilo 308 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so prejemali atorvastatin in niso dosegli ciljne vrednosti LDL-C po Nacionalnem izobraževalnem programu o holesterolu (NCEP – National Cholesterol Education Program) (ciljna vrednost LDL-C temelji na izhodiščni vrednosti LDL-C in statusu tveganja za koronarno srčno bolezen), randomiziranih na prejemanje bodisi 10 mg ezetimiba bodisi placeba poleg obstoječega zdravljenja z atorvastatinom.
Med bolniki, ki na začetku niso dosegli ciljne vrednosti LDL-C (~83 %), je bistveno več bolnikov, ki so prejemali ezetimib sočasno z atorvastatinom, doseglo ciljno vrednost LDL-C v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo sočasno z atorvastatinom (67 % v primerjavi z 19 %). Ezetimib, dodan zdravljenju z atorvastatinom, je bistveno bolj znižal LDL-C kot placebo, dodan zdravljenju z atorvastatinom (25 % v primerjavi s 4 %). Ezetimib, dodan zdravljenju z atorvastatinom, je v primerjavi s placebom, dodanim zdravljenju z atorvastatinom, pomembno znižal tudi celokupni holesterol, apo-B in TG.
V nadzorovani, 12-tedenski, dvofazni študiji je bilo 1539 bolnikov z visokim kardiovaskularnim tveganjem ter z ravnjo LDL-C med 2,6 in 4,1 mmol/l, ki so jemali 10 mg atorvastatina na dan, randomiziranih na prejemanje: 20 mg atorvastatina, 10 mg rosuvastatina ali kombinacijo ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/10 mg. Po 6 tednih zdravljenja (faza I) so bolnike, ki so jemali 20 mg atorvastatina in jim ni uspelo doseči ravni LDL-C < 2,6 mmol/l, premestili na prejemanje atorvastatina v odmerku 40 mg ali prejemanje kombinacije ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/20 mg za 6 tednov (faza II). Podobno so bolnike, ki so med fazo I jemali 10 mg rosuvastatina, premestili bodisi na prejemanje 20 mg rosuvastatina bodisi na prejemanje kombinacije ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/20 mg. Znižanja v LDL-C in primerjave med skupino s kombinacijo ezetimib/atorvastatin in drugimi preučevanimi terapevtskimi skupinami so prikazana v preglednici 5.
Preglednica 5: Odziv na kombinacijo ezetimib/atorvastatin* pri bolnikih z visokim tveganjem in ravnjo LDL-C med 2,6 mmol/l in 4,1 mmol/l, ki so ob vključitvi jemali 10 mg atorvastatina dnevno, glede na izhodiščne vrednosti
| Zdravljenje | N | % spremembe glede na izhodiščno vrednost† | |||||
| Celokupni holesterol | LDL-C | Apo-B | TG‡ | HDL-C | Ne-HDL-C | ||
| Faza IPrehod iz 10 mg atorvastatina | |||||||
| Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10 mg/10 mg | 120 | -13,5 | -22,2 | -11,3 | -6,0 | +0,6 | -18,3 |
| Atorvastatin 20 mg | 480 | -6,4§ | -9,5§ | -6,0¶ | -3,9 | -1,1 | -8,1§ |
| Rosuvastatin 10 mg | 939 | -7,7§ | -13,0§ | -6,9# | -1,1 | +1,1 | -10,6§ |
| Faza IIPrehod iz 20 mg atorvastatina | |||||||
| Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg | 124 | -10,7 | -17,4 | -9,8 | -5,9 | +0,7 | -15,1 |
| Atorvastatin 40 mg | 124 | -3,8Þ | -6,9Þ | -5,4 | -3,1 | +1,7 | -5,8Þ |
| Prehod iz 10 mg rosuvastatina | |||||||
| Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg | 231 | -11,8 | -17,1 | -11,9 | -10,2 | +0,1 | -16,2 |
| Rosuvastatin 20 mg | 205 | -4,5Þ | -7,5Þ | -4,1Þ | -3,2Þ | +0,8 | -6,4Þ |
* Sočasna uporaba ezetimiba in atorvastatina, enakovredna kombinaciji ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/10 mg ali kombinaciji ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/20 mg.
† M-ocene (na podlagi Huberjeve metode; 95-% IZ in vrednost p sta bila pridobljena z dopolnitvijo robustnega regresijskega modela s pogoji za zdravljenje in izhodiščno vrednost).
‡ Spremembe geometrijskih sredin v odstotkih glede na izhodiščno vrednost TG so bile izračunane na podlagi povratne transformacije z eksponentnim izračunom najmanjših kvadratov (LS) na podlagi modela in izražene kot (geometrijska sredina – 1), pomnoženo s 100.
§ p < 0,001 v primerjavi s kombinacijo ezetimib/atorvastatin 10 mg/10 mg
¶ p < 0,01 v primerjavi s kombinacijo ezetimib/atorvastatin 10 mg/10 mg # p < 0,05 v primerjavi s kombinacijo ezetimib/atorvastatin 10 mg/10 mg Þ p < 0,001 v primerjavi s kombinacijo ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg ß p < 0,05 v primerjavi s kombinacijo ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg
Preglednica 5 ne vsebuje podatkov, ki bi primerjali učinke kombinacije ezetimib/atorvastatin v odmerku 10 mg/10 mg ali 10 mg/20 mg z odmerki, večjimi od 40 mg atorvastatina ali 20 mg rosuvastatina.
V s placebom nadzorovani študiji Zmanjšanje miokardne ishemije z agresivnim zniževanjem holesterola (študija MIRACL – Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering study) so bili bolniki z akutnim koronarnim sindromom (miokardni infarkt [MI] brez Q-vala ali nestabilna angina pektoris) randomizirani na prejemanje 80 mg atorvastatina na dan (N = 1538) ali placeba (N = 1548). Zdravljenje se je začelo v akutni fazi po sprejemu v bolnišnico in je trajalo 16 tednov. Atorvastatin v odmerku 80 mg na dan je za 16 % (p = 0,048) zmanjšal tveganje za kombiniran glavni opazovani dogodek: smrt zaradi katerega koli vzroka, MI brez smrtnega izida, zastoj srca z uspešnim oživljanjem ali angina pektoris z dokazano miokardno ishemijo, zaradi katere je bila potrebna hospitalizacija. To je bilo predvsem posledica 26-% zmanjšanja ponovne hospitalizacije zaradi angine pektoris z dokazano miokardno ishemijo (p = 0,018).
Kombinacija ezetimib/atorvastatin vsebuje atorvastatin. V s placebom nadzorovani študiji ASCOT-LLA (ASCOT-LLA – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm) so pri 10 305 bolnikih s hipertenzijo, starih od 40 do 80 let, z ravnjo celokupnega holesterola ≤ 6,5 mmol/l in z vsaj tremi dejavniki kardiovaskularnega tveganja, ocenili učinek 10 mg atorvastatina na koronarno srčno bolezen s smrtnim izidom in brez njega. Bolnike so spremljali povprečno 3,3 leta. Atorvastatin v odmerku 10 mg je pomembno (p < 0,001) zmanjšal relativno tveganje za: koronarno srčno bolezen s smrtnim izidom in MI brez smrtnega izida za 36 % (absolutno zmanjšanje tveganja = 1,1 %), skupno število kardiovaskularnih dogodkov in revaskularizacij za 20 % (absolutno zmanjšanje tveganja = 1,9 %) in skupno število koronarnih dogodkov za 29 % (absolutno zmanjšanje tveganja = 1,4 %).
Učinek 10 mg atorvastatina na opazovani dogodek kardiovaskularne bolezni so ocenili v s placebo nadzorovani študiji CARDS (študija CARDS – Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), ki je vključevala 2838 bolnikov, starih od 40 do 75 let, s sladkorno boleznijo tipa 2, z enim ali več dejavniki kardiovaskularnega tveganja ter z ravnmi LDL ≤ 4,1 mmol/l in TG ≤ 6,8 mmol/l. Bolnike so spremljali povprečno 3,9 leta. Atorvastatin v odmerku 10 mg je pomembno (p < 0,05) zmanjšal stopnjo večjih kardiovaskularnih dogodkov za 37 % (absolutno zmanjšanje tveganja = 3,2 %), tveganje za možgansko kap za 48 % (absolutno zmanjšanje tveganja = 1,3 %) in tveganje za MI za 42 % (absolutno zmanjšanje tveganja = 1,9 %).
Preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov
V multicentrično, randomizirano, dvojno slepo študijo, nadzorovano z učinkovino, kombinacije ezetimib/simvastatin, je bilo vključenih 18 144 bolnikov v obdobju 10 dni po sprejemu v bolnišnico zaradi akutnega koronarnega sindroma (ACS; bodisi akutni miokardni infarkt [MI] bodisi nestabilna
angina pektoris). Vse bolnike so v razmerju 1 : 1 randomizirali tako, da so prejemali bodisi ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg (N = 9067) bodisi simvastatin v odmerku 40 mg (N = 9077) in so jih spremljali 6,0 let (mediana vrednost).
Povprečna starost bolnikov je bila 63,6 let; 76 % jih je bilo moških, 84 % belcev in 27 % sladkornih bolnikov. Povprečna vrednost LDL-C ob vključitvi v študijo je bila za tiste, ki so jemali zdravila za zniževanje ravni lipidov, 80 mg/dl (2,1 mmol/l) (N = 6390), in 101 mg/dl (2,6 mmol/l) za tiste, ki predhodno niso jemali zdravil za zniževanje ravni lipidov (N = 11 594). Pred hospitalizacijo zaradi dogodka ACS je statine jemalo 34 % bolnikov. Po enem letu je bila pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje, povprečna vrednost LDL-C v skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimib/simvastatin, 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l), in v skupini, ki je prejemala simvastatin kot samostojno zdravljenje, 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l).
Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen dogodek, ki je obsegal kardiovaskularno smrt, večje koronarne dogodke (MCE – Major Coronary Events; opredeljen kot miokardni infarkt brez smrtnega izida, dokumentirana nestabilna angina pektoris, ki je zahtevala hospitalizacijo, ali kateri koli koronarni revaskularizacijski poseg, opravljen vsaj 30 dni po naključno dodeljenemu zdravilu) in možgansko kap brez smrtnega izida. Študija je pokazala, da je zdravljenje s kombinacijo ezetimib/simvastatin v primerjavi s samo simvastatinom prineslo dodatno korist glede zmanjšanja primarnega sestavljenega opazovanega dogodka, in sicer kardiovaskularne smrti, MCE in možganske kapi brez smrtnega izida (relativno zmanjšanje tveganja 6,4 %, p = 0,016). Primarni opazovani dogodek se je pojavil pri 2572 od 9067 bolnikov (7-letni Kaplan-Meierjev [KM] delež 32,72 %) v skupini s kombinacijo ezetimib/simvastatin in pri 2742 od 9077 bolnikov (7-letni KM delež 34,67 %) v skupini s samo simvastatinom (glejte sliko 1 in preglednico 6). Pričakuje se, da bo ta dodatna korist podobna pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina. Skupna umrljivost se v tej skupini z visokim tveganjem ni spremenila.
Celokupna korist se je pokazala za vse vrste možganske kapi; pri skupini, ki je prejemala kombinacijo ezetimib/simvastatin pa se je v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo simvastatin, pokazalo majhno neznačilno povečanje hemoragične možganske kapi. Tveganja za hemoragično možgansko kap pri uporabi ezetimiba z večjimi odmerki statinov v dolgotrajnih študijah končnega izida zdravljenja niso ocenili.
Učinek zdravljenja s kombinacijo ezetimib/simvastatin je bil na splošno skladen s celokupnimi rezultati v številnih podskupinah, vključno po spolu, starosti, rasi, anamnezi sladkorne bolezni, izhodiščni vrednosti lipidov, predhodnem zdravljenju s statini, predhodni možganski kapi in hipertenziji.
Slika 1: Vpliv kombinacije ezetimib/simvastatin na primarni sestavljeni opazovani dogodek kardiovaskularne smrti, večjega koronarnega dogodka ali možganske kapi brez smrtnega izida
Preglednica 6: Večji kardiovaskularni dogodki glede na terapevtsko skupino pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji IMPROVE-IT
| Končni izid | Ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg*(N = 9067) | Simvastatin 40 mg†(N = 9077) | Razmerjetveganja (95-% IZ) | Vrednost p | ||
| N | K-M %‡ | N | K-M %‡ | |||
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek učinkovitosti | ||||||
| (KV smrt, večji koronarni dogodki in možganska kap brezsmrtnega izida) | 2572 | 32,72 % | 2742 | 34,67 % | 0,936(0,887; 0,988) | 0,016 |
| Elementi primarnega sestavljenega opazovanega dogodka in izbrani opazovani dogodki učinkovitosti (prvi pojavi opredeljenega dogodka kadar koli) | ||||||
| KV smrt | 537 | 6,89 % | 538 | 6,84 % | 1,000(0,887; 1,127) | 0,997 |
| Večji koronarni dogodek: | ||||||
| MI brez smrtnega izida | 945 | 12,77 % | 1083 | 14,41 % | 0,871(0,798; 0,950) | 0,002 |
| Nestabilna angina pektoris, ki je zahtevala hospitalizacijo | 156 | 2,06 % | 148 | 1,92 % | 1,059(0,846; 1,326) | 0,618 |
| Koronarna revaskularizacija po 30 dneh | 1690 | 21,84 % | 1793 | 23,36 % | 0,947(0,886; 1,012) | 0,107 |
| Možganska kap brez smrtnega izida | 245 | 3,49 % | 305 | 4,24 % | 0,802(0,678; 0,949) | 0,010 |
* Pri 6 % bolnikov so odmerek povečali na 10 mg/80 mg ezetimiba/simvastatina.
† Pri 27 % bolnikov so odmerek povečali na 80 mg simvastatina.
‡ Kaplan-Meierjeva ocena po 7 letih.
KV = kardiovaskularna, MI = miokardni infarkt
Homozigotna družinska hiperholesterolemija (HoFH)
Pri bolnikih s klinično in/ali genotipsko diagnozo HoFH so izvedli dvojno slepo, randomizirano, 12-tedensko študijo. Analizirali so podatke za podskupino bolnikov (N = 36), ki so na začetku prejemali 40 mg atorvastatina. Povečanje odmerka atorvastatina s 40 mg na 80 mg (N = 12) je znižalo LDL-C za 2 % glede na izhodiščno vrednost pri zdravljenju s 40 mg atorvastatina. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali ezetimib in atorvastatin, enakovredno kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10 mg/40 mg in 10 mg/80 mg skupaj, N = 24), se je LDL-C znižal za 19 % v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pri zdravljenju s 40 mg atorvastatina. Pri teh bolnikih, ki so sočasno prejemali ezetimib in atorvastatin, enakovredno kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10 mg/80 mg, N = 12), se je LDL-C znižal za 25 % v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pri zdravljenju s 40 mg atorvastatina.
Po končani 12-tedenski študiji so primernim bolnikom (N = 35), ki so na začetku prejemali 40 mg atorvastatina, dodelili sočasno jemanje ezetimiba in atorvastatina, enakovredno kombinaciji ezetimib/atorvastatin 10 mg/40 mg, za obdobje do dodatnih 24 mesecev. Po vsaj 4 tednih zdravljenja se je odmerek atorvastatina lahko podvojil do največjega odmerka 80 mg. Ob koncu 24-mesečnega obdobja je kombinacija ezetimib/atorvastatin (10 mg/40 mg in 10 mg/80 mg skupaj) povzročila znižanje LDL-C, ki je bilo enako kot v 12-tedenski študiji.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s kombinacijo ezetimib/atorvastatin za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju hiperholesterolemije in mešane hiperlipidemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Kombinacija ezetimib/atorvastatin
Kombinacija ezetimib/atorvastatin se je izkazala za bioekvivalentno sočasni uporabi ustreznih odmerkov tablet ezetimiba in atorvastatina.
Absorpcija
Kombinacija ezetimib/atorvastatin
Učinki obroka z visoko vsebnostjo maščob na farmakokinetiko ezetimiba in atorvastatina, kadar se jemljeta v obliki kombinirane tablete ezetimiba/atorvastatina, so primerljivi z učinki, o katerih so poročali pri posameznih tabletah.
Ezetimib
Po peroralni uporabi se ezetimib hitro absorbira in obsežno konjugira v farmakološko aktivni fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Ezetimib-glukuronid doseže povprečno največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) v 1 do 2 urah, ezetimib pa v 4 do 12 urah. Absolutne biološke uporabnosti ezetimiba ni mogoče določiti, saj je spojina praktično netopna v vodnih raztopinah, ki bi bile primerne za injiciranje.
Sočasno zaužitje hrane (mastnih ali nemastnih obrokov) ni vplivalo na peroralno biološko uporabnost ezetimiba, če je bil vzet v obliki 10-miligramskih tablet.
Atorvastatin
Atorvastatin se po peroralni uporabi hitro absorbira in največje koncentracije v plazmi (Cmax) doseže v 1 do 2 urah. Obseg absorpcije se povečuje sorazmerno z odmerkom atorvastatina. Biološka uporabnost atorvastatina je po peroralni uporabi filmsko obloženih tablet od 95 do 99 % v primerjavi s peroralno raztopino. Absolutna biološka uporabnost atorvastatina je približno 12 %, sistemska uporabnost zaviralnega delovanja na reduktazo HMG CoA pa približno 30 %. Majhno sistemsko uporabnost se pripisuje predsistemskemu očistku v sluznici prebavil in/ali presnovi prvega prehoda v jetrih.
Porazdelitev
Ezetimib
Ezetimib in ezetimib-glukuronid se v 99,7 % oziroma v 88 % do 92 % vežeta na človeške beljakovine v plazmi.
Atorvastatin
Povprečni volumen porazdelitve atorvastatina je približno 381 litrov. Atorvastatin je v ≥ 98 % vezan na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija
Ezetimib
Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesu in jetrih z glukuronidno konjugacijo (reakcija II. reda) in se nato izloča z žolčem. Pri vseh preučevanih vrstah so opazili minimalno oksidativno presnovo (reakcija I. reda). Glavni spojini, ki ju zaznamo v plazmi, sta ezetimib, ki predstavlja približno od 10 % do 20 % celotne učinkovine, in ezetimib-glukuronid, ki predstavlja približno od 80 % do 90 % celotne učinkovine v plazmi. Tako ezetimib kot ezetimib-glukuronid se počasi izločata iz plazme; dokazano je pomembo enterohepatično kroženje. Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib-glukuronida je približno 22 ur.
Atorvastatin
Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 v orto- in parahidroksilirane derivate in različne betaoksidacijske produkte. Poleg drugih poti se ti produkti nadalje presnavljajo z glukuronidacijo. Orto-in parahidroksilirani presnovki in vitro zavirajo reduktazo HMG CoA enako kot atorvastatin. Približno 70 % zaviralnega delovanja na reduktazo HMG CoA v obtoku se pripisuje aktivnim presnovkom.
Izločanje
Ezetimib
Po peroralni uporabi 14C-ezetimiba (20 mg) je pri ljudeh celokupni ezetimib znašal približno 93 % celotne radioaktivnosti v plazmi. Po 10 dneh zbiranja so v blatu izmerili približno 78 %, v urinu pa 11 % zaužite radioaktivnosti. Po 48 urah se je raven radioaktivnosti v plazmi znižala pod mejo določljivosti.
Atorvastatin
Atorvastatin se po presnovi v jetrih in/ali zunaj jeter izloči predvsem z žolčem. Kot kaže, atorvastatin ni pomembno podvržen enterohepatični recirkulaciji. Povprečni razpolovni čas izločanja atorvastatina pri ljudeh je približno 14 ur. Razpolovni čas zaviranja reduktaze HMG CoA je zaradi prispevka aktivnih presnovkov približno 20 do 30 ur.
Atorvastatin je substrat za jetrne prenašalce, za organske anione prenašalna polipeptida 1B1 (OATP1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za izločevalne prenašalce, in sicer za beljakovino odpornosti proti več zdravilom 1 (MDR1 – Multi-Drug Resistance protein 1) in za beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem.
Pediatrična populacija
Ezetimib
Farmakokinetika ezetimiba je pri otrocih ≥ 6 let in odraslih podobna. Farmakokinetični podatki pri pediatrični populaciji, stari < 6 let, niso na voljo. Klinične izkušnje pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih vključujejo bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HoFH), heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HeFH – Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) ali sitosterolemijo.
Atorvastatin
V odprti 8-tedenski študiji so pediatrične bolnike (starost 6–17 let) s stopnjo 1 po Tannerju (N = 15) oziroma s stopnjo 2 po Tannerju (N = 24), s heterozigotno družinsko hiperholesteromijo in začetno vrednostjo LDL-C 4 mmol/l ali več, zdravili s 5 mg ali 10 mg atorvastatina v obliki žvečljivih tablet oziroma 10 mg ali 20 mg atorvastatina v obliki filmsko obloženih tablet enkrat na dan. Telesna masa je bila edina pomembna sospremenljivka v modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina. Peroralni
očistek atorvastatina pri pediatričnih preiskovancih je bil podoben tistemu pri odraslih, če se ga je ocenilo alometrično glede na telesno maso. Dosledna znižanja vrednosti LDL-C in celokupnega holesterola so opazili pri razponu izpostavljenosti atorvastatinu in o-hidroksiatorvastatinu.
Starejši bolniki
Ezetimib
Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri starejših osebah (65 let in več) približno 2-krat večje kot pri mlajših osebah (18 do 45 let). Znižanje vrednosti LDL-C in varnostni profil sta med starejšimi in mlajšimi bolniki, zdravljenimi z ezetimibom, primerljiva.
Atorvastatin
Koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi je pri zdravih starejših osebah večja kot pri mladih odraslih, učinki na lipide pa so primerljivi s tistimi pri mlajših bolnikih.
Okvara jeter
Ezetimib
Po enkratnem odmerku 10 mg ezetimiba se je pri bolnikih z blago okvaro jeter (ocena 5 ali 6 po Child-Pughu) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,7-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci. V 14-dnevni študiji z večkratnimi odmerki (10 mg na dan) pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) se je povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 4-krat na 1. in na 14. dan v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerjanja ni potrebno prilagajati. Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (ocena > 9 po Child-Pughu) uporaba ezetimiba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Atorvastatin
Pri bolnikih s kronično alkoholno boleznijo jeter (Child-Pugh B) je koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi občutno zvečana (Cmax je približno 16-krat večji, AUC pa 11-krat večja).
Okvara ledvic
Ezetimib
Po enkratnem odmerku 10 mg ezetimiba se je pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic (N = 8; povprečni očistek kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,5-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci (N = 9).
Dodaten bolnik v tej študiji (po presaditvi ledvice in zdravljenju s številnimi zdravili, vključno s ciklosporinom) je imel 12-krat večjo izpostavljenost celokupnemu ezetimibu.
Atorvastatin
Bolezen ledvic ne vpliva niti na koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi niti na njihov učinek na lipide.
Spol
Ezetimib
Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri ženskah rahlo večje (približno 20 %) kot pri moških. Znižanje vrednosti LDL-C in varnostni profil sta med ženskami in moškimi, zdravljenimi z ezetimibom, primerljiva.
Atorvastatin
Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov so pri ženskah drugačne kot pri moških (Cmax je pri ženskah približno za 20 % večji, AUC pa za 10 % manjša kot pri moških). Razlike niso klinično pomembne in učinek zdravila na lipide se med moškimi in ženskami klinično ne razlikuje.
Polimorfizem SLCO1B1
Atorvastatin
Pri jetrnem privzemu vseh zaviralcev reduktaze HMG CoA, vključno z atorvastatinom, sodeluje prenašalec OATP1B1. Pri bolnikih s polimorfizmom SLCO1B1 obstaja tveganje za povečano izpostavljenost atorvastatinu, kar lahko vodi do povečanega tveganja za rabdomiolizo (glejte poglavje 4.4). Polimorfizem na genu, ki kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), je povezan z 2,4-krat večjo izpostavljenostjo atorvastatinu (AUC) v primerjavi s posamezniki, ki nimajo te različice genotipa (c.521TT). Pri teh bolnikih je mogoča tudi genetska okvara privzema atorvastatina v jetra. Možni vplivi na učinkovitost niso znani.
Farmacevtski podatki - Ezetimib/atorvastatin 10 mg/40 mg
Jedro tablete mikrokristalna celuloza 101 manitol
kalcijev karbonat
premreženi natrijev karmelozat hidroksipropilceluloza polisorbat 80
rumeni železov oksid (E172) magnezijev stearat
povidon K-29/32 natrijev lavrilsulfat
Filmska obloga
Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg:
laktoza monohidrat hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521).
Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg:
hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) smukec (E553b) makrogol 400 (E1521)
rumeni železov oksid (E172)
Pretisni omoti iz OPA/Al/PVC//Al in perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki, pakirani v kartonske škatle.
Velikosti pakiranja sta 30 filmsko obloženih tablet in 30 x 1 filmsko obložena tableta. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.