Zdravilo KAYFANDA je indicirano za zdravljenje holestatskega pruritusa pri Alagillovem sindromu (ALGS) pri bolnikih, starih 6 mesecev ali starejših (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Zdravljenje morajo uvesti in spremljati zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju ALGS. Odmerjanje

Priporočeni odmerek odeviksibata je 120 µg/kg peroralno enkrat dnevno zjutraj. Odeviksibat se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

Preglednica 1 prikazuje jakost in število kapsul, ki jih je treba jemati dnevno glede na telesno maso, da se doseže dnevni odmerek približno 120 µg/kg/dan, pri čemer največji dnevni odmerek znaša 7200 µg na dan.

Preglednica 1: Število kapsul odeviksibata za doseganje nominalnega odmerka 120 µg/kg/dan

Glede na predvideno enostavnost uporabe se priporočata jakost in število kapsul, ki sta zapisana s krepko pisavo. Po potrebi se lahko katere koli izmed štirih jakosti kapsul kombinirajo tako, da se doseže nominalni odmerek.

Zmanjšanje odmerka

O zmanjšanju odmerka na 40 µg/kg/dan se lahko razmisli, če se pojavijo težave s prenašanjem zdravila (driska, ki traja ≥ 3 dni, se šteje za hudo ali zahteva intravensko nadomeščanje tekočine (glejte poglavje 4.4)) brez drugih vzrokov. Ko se težave s prenašanjem stabilizirajo, je treba odmerek povečati na 120 µg/kg/dan.

Preglednica 2 prikazuje jakost in število kapsul, ki jih je treba jemati dnevno glede na telesno maso, da se doseže dnevni odmerek približno 40 µg/kg/dan.

Preglednica 2: Število kapsul odeviksibata za doseganje nominalnega odmerka 40 µg/kg/dan

Glede na predvideno enostavnost uporabe se priporočata jakost in število kapsul, ki sta zapisana s krepko pisavo. Po potrebi se lahko katere koli izmed štirih jakosti kapsul kombinirajo tako, da se doseže nominalni odmerek.

Za bolnike, pri katerih po šestih mesecih neprekinjenega dnevnega zdravljenja z odeviksibatom ni mogoče dokazati koristi zdravljenja, je treba razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Izpuščeni odmerki

Če bolnik izpusti odmerek odeviksibata, naj izpuščeni odmerek vzame čim prej, pri čemer pa ne sme vzeti več kot enega odmerka dnevno.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerkov ni treba prilagajati.

Klinični podatki o uporabi odeviksibata pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo (end-stage renal disease – ESRD), ki potrebujejo hemodializo, niso na voljo. Zaradi zanemarljivega ledvičnega izločanja pri teh bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Odeviksibat ni bil zadostno raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu). Zaradi minimalne absorpcije odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s končno jetrno odpovedjo ali napredovanjem do dekompenzacije je treba bolnika skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost odeviksibata pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo KAYFANDA je namenjeno peroralni uporabi. Zdravilo je treba jemati zjutraj, skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Večje 200 µg in 600 µg kapsule se lahko odpre in vsebino posuje po hrani ali strese v tekočino, lahko pa se jih pogoltne tudi cele.

Manjše 400 µg in 1200 µg kapsule se predvidoma pogoltne cele, lahko pa se jih tudi odpre in vsebino posuje po hrani ali strese v tekočino.

Če bo bolnik pogoltnil celo kapsulo, mu je treba naročiti, naj jo vzame zjutraj s kozarcem vode.

Dajanje z mehko hrano

Če bo bolnik/skrbnik kapsule odprl in vsebino posul po mehki hrani, mu je treba naročiti, naj:

• da v skledo majhno količino (30 ml/2 jušni žlici) mehke hrane (jogurt, jabolčna čežana, ovsena kaša, bananin pire, korenčkov pire, puding z okusom čokolade ali mlečni riž). Hrana mora imeti sobno ali nižjo temperaturo;

• kapsulo drži vodoravno na obeh koncih, zasuče konca v nasprotnih smereh in ju povleče narazen, da izprazni kapsulo in pelete strese v skledo z mehko hrano. Po kapsuli naj nežno potrka, da se popolnoma izprazni;

• če je za odmerek potrebna več kot ena kapsula, naj ponovi prejšnji korak;

• pelete z žlico nežno vmeša v mehko hrano;

• zaužije celotni odmerek takoj po mešanju. Zmesi naj ne shranjuje za poznejšo uporabo;

• po zaužitju odmerka popije kozarec vode;

• zavrže vse prazne ovojnice kapsul.

  Dajanje s tekočino (uporabiti je treba peroralno brizgo)

  Če bo bolnik/skrbnik kapsule odprl in stresel v tekočino, mu je treba naročiti, naj:

• kapsulo drži vodoravno na obeh koncih, zasuče konca v nasprotnih smereh in ju povleče narazen, da izprazni kapsulo in pelete strese v majhno skodelico za mešanje. Po kapsuli naj nežno potrka, da se popolnoma izprazni;

• če je za odmerek potrebna več kot ena kapsula, naj ponovi prejšnji korak;

• doda 1 čajno žličko (5 ml) starosti primerne tekočine (na primer materino mleko, formulo za dojenčke ali vodo). Pelete naj pusti v tekočini približno 5 minut, da se popolnoma namočijo (pelete se ne bodo raztopile);

• po 5 minutah celotno konico peroralne brizge da v skodelico za mešanje. Počasi naj vleče bat brizge, da v brizgo povleče zmes tekočine in pelet. Nežno naj potisne bat nazaj navzdol, da iztisne zmes tekočine in pelet nazaj v skodelico za mešanje. Ta korak naj ponovi od 2- do

  3-krat, da zagotovi, da se vse pelete zmešajo s tekočino (pelete se ne bodo raztopile);

• v brizgo potegne celotno vsebino, tako da povleče bat na koncu brizge;

• konico brizge vstavi v sprednji del otrokovih ust med jezik in stranski del ust, nato pa nežno potisne bat, da izbrizga zmes tekočine in pelet med otrokov jezik in stranski del ust. Zmesi tekočine in pelet naj ne izbrizga v zadnji del otrokovega grla, saj bi se otrok lahko začel dušiti;

• v primeru, da v skodelici za mešanje ostane še kaj zmesi pelet in tekočine, ponavlja prejšnji korak, dokler otroku ne da celotnega odmerka. Zmesi naj ne shranjuje za poznejšo uporabo;

• po odmerku otroku da materino mleko, formulo za dojenčke ali drugo starosti primerno tekočino;

• zavrže vse prazne ovojnice kapsul.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Enterohepatična cirkulacija

Mehanizem delovanja odeviksibata zahteva ohranitev enterohepatične cirkulacije žolčnih kislin in prenosa žolčnih soli v žolčne kanale. Bolezenska stanja, zdravila ali kirurški posegi, ki poslabšajo gibljivost prebavil ali enterohepatično cirkulacijo žolčnih kislin, vključno s prenosom žolčnih soli v žolčne kanale, lahko zmanjšajo učinkovitost odeviksibata.

Driska

Pri jemanju odeviksibata so poročali o driski kot pogostem neželenem učinku. Driska lahko povzroči dehidracijo. Bolnike je treba redno spremljati, da se med epizodami driske zagotovi primerna hidracija (glejte poglavje 4.8). Pri vztrajni driski se lahko zahteva prekinitev ali prenehanje zdravljenja.

Spremljanje jetrne funkcije

Pri bolnikih, ki so prejemali odeviksibat, so opazili zvišanje aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT), gama-glutamil-transferaze (GGT) in bilirubina (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z odeviksibatom in med zdravljenjem z njim je treba spremljati preiskave delovanja jeter.

Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi pri preiskavah delovanja jeter in hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju.

Absorpcija v maščobah topnih vitaminov

Pred začetkom zdravljenja z odeviksibatom se za vse bolnike priporoča ocena vrednosti v maščobah topnih vitaminov (fat-soluble vitamin – FSV) (vitamini A, D, E) in mednarodno normaliziranega razmerja (INR) ter zagotovi spremljanje v skladu s standardno klinično prakso. Če je ugotovljeno pomanjkanje FSV, je treba predpisati nadomestno zdravljenje.

V maščobah topni vitamini

V kliničnih preskušanjih so pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali odeviksibat, opazili znižane vrednosti v maščobah topnih vitaminov. Vrednosti v maščobah topnih vitaminov je treba spremljati (glejte poglavje 4.4).

S prenašalci posredovane interakcije

Odeviksibat je substrat za izločevalni prenašalec P-glikoprotein (P-gp). Pri zdravih odraslih osebah je sočasna uporaba močnega zaviralca P-gp itrakonazola povečala plazemsko izpostavljenost pri enkratnem odmerku odeviksibata 7200 µg za približno 50–60 %. To povečanje ni klinično pomembno. V študijah in vitro drugih potencialno pomembnih s prenašalci posredovanih interakcij niso odkrili (glejte poglavje 5.2).

Interakcije, ki jih povzroči citokrom (CYP) P450

V študijah in vitro odeviksibat ni induciral encimov CYP (glejte poglavje 5.2).

V študijah in vitro se je pokazalo, da je odeviksibat zaviralec CYP3A4/5 (glejte poglavje 5.2).

Pri zdravih odraslih osebah je sočasna uporaba odeviksibata zmanjšala površino pod krivuljo (AUC) peroralnega midazolama (substrat CYP3A4) za 30 % in izpostavljenost 1-OH-midazolamu za manj kot 20 %, kar ni klinično pomembno.

Ursodeoksiholna kislina (ursodeoxycholic acid - UDCA) in rifampicin

Študij medsebojnega delovanja z UDCA in rifampicinom niso izvedli. Lipofilna zdravila

V študiji medsebojnega delovanja z lipofilnim kombiniranim peroralnim kontracepcijskim sredstvom, ki vsebuje etinilestradiol (EE) (0,03 mg) in levonorgestrel (LVN) (0,15 mg), ki so jo izvedli pri zdravih odraslih ženskah, sočasna uporaba odeviksibata ni imela vpliva na AUC LVN, AUC EE pa se je zmanjšala za 17 %, kar ne velja za klinično pomembno. Študij medsebojnega delovanja z drugimi lipofilnimi zdravili niso izvedli, zato vpliva na absorpcijo drugih v maščobah topnih zdravil ni mogoče izključiti.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Razlik med odraslo in pediatrično populacijo ni pričakovati.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z odeviksibatom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Nosečnost

Podatkov o uporabi odeviksibata pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba odeviksibata se ne priporoča med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se odeviksibat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. O izločanju odeviksibata v mleko živali ni dovolj podatkov (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo/opustitvijo zdravljenja z odeviksibatom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatki o plodnosti pri ljudeh niso na voljo. V študijah na živalih niso opazili neposrednih ali posrednih učinkov na plodnost ali razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Odeviksibat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali pri bolnikih z ALGS, zdravljenih z odeviksibatom v kliničnih preskušanjih, je driska (36,5 %). Drugi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili bolečina v želodcu (17,3 %), blago do zmerno zvišanje vrednosti pri preiskavah delovanja jeter (skupna pojavnost 17,3 %), znižanje koncentracije vitaminov D (13,5 %) in E (9,6 %) ter bruhanje (5,8 %).

Preglednica neželenih učinkov

V preglednici 3 so navedeni neželeni učinki, ugotovljeni pri bolnikih z ALGS.

Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 3: Pogostnost neželenih učinkov, poročanih pri bolnikih z ALGS

a vključuje bolečine v zgornjem delu trebuha

*glejte razdelek 'Opis izbranih neželenih učinkov'

Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki na prebavila

Najpogosteje poročani neželeni učinek zdravila je bila driska; večinoma je bila blaga do zmerna in ni bila resna. Pri nekaj bolnikih sta bili zaradi driske potrebni prekinitev zdravljenja in rehidracija (glejte poglavje 4.4). Druga neželena učinka na prebavila, o katerih so poročali, sta bila bolečina v trebuhu in bruhanje; ki sta bila blaga do zmerna in v večini primerov kratkotrajna.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Najpogostejši neželeni učinki na jetra so bili zvišanje bilirubina, ALT, AST in GGT v krvi. Večina teh odstopanj je bila blagih in niso bila resna, zvišanja pa niso kazala na okvaro jeter, izzvano z zdravilom. Zvišanje jetrnih encimov in ravni bilirubina so opazili zaradi osnovne jetrne patofiziologije ALGS, zato je priporočljivo spremljati preiskave delovanja jeter (glejte poglavje 4.4).

Presnovne in prehranske motnje

Zaradi zmanjšanega izločanja žolčnih kislin v črevesje in tveganja za malabsorpcijo obstaja pri pediatričnih bolnikih z ALGS in kronično holestazo tveganje za pomanjkanja v maščobah topnih vitaminov, in sicer tudi ob uporabi dodatkov (glejte poglavje 4.4). Med dolgotrajnim zdravljenjem z odeviksibatom so opažali znižanje koncentracije vitaminov; večina teh bolnikov se je odzvala na ustrezno dodajanje vitaminov. Na splošno je le malo bolnikov imelo pomanjkanje v maščobi topnih vitaminov, ki se ni odzvalo na uporabo dodatkov. Ti dogodki so bili blagi in niso povzročili prekinitve ali prenehanja zdravljenja z odeviksibatom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči simptome, ki so posledica pretiranih znanih farmakodinamičnih učinkov zdravila, predvsem drisko.

V kliničnih preskušanjih je največji odmerek odeviksibata pri zdravih odraslih osebah znašal 10 000 µg v enkratnem odmerku, brez vsakršnih neželenih posledic.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba pri bolniku uvesti ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje.