Giotrif 50 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Giotrif 50 mg
Zdravilo GIOTRIF kot monoterapija je indicirano za zdravljenje
-
odraslih bolnikov, ki se še niso zdravili z zaviralcem receptorja za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – epidermal growth factor receptor) TK z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non-small cell lung cancer) z aktivacijsko(imi) mutacijo(ami) EGFR;
-
odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC s ploščatocelično histologijo, ki napreduje med ali po opravljeni kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z zdravilom GIOTRIF mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom GIOTRIF je treba določiti stanje mutacije EGFR (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila je 40 mg enkrat na dan.
Zdravila bolniki ne smejo jemati s hrano. Jedo naj vsaj 3 ure pred jemanjem zdravila ali najmanj 1 uro po njem (glejte poglavji 5.2).
Zdravljenje z zdravilom GIOTRIF naj traja, dokler bolezen ne začne napredovati ali do tedaj, ko bolnik zdravila več ne prenaša (glejte preglednico 1).
Povečevanje odmerka
Pri bolnikih, ki so v prvem ciklusu zdravljenja (21 dni pri bolnikih z NSCLC s pozitivno mutacijo EGFR in 28 dni pri bolnikih s ploščatoceličnim NSCLC) prenašali začetni odmerek po 40 mg na dan (niso imeli driske, kožnega izpuščaja, stomatitisa ali drugih neželenih učinkov stopnje > 1 po enotnih terminoloških merilih za neželene dogodke CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events), lahko razmislimo o povečanju odmerka, in sicer do največ 50 mg na dan. Bolnikom, katerim smo odmerek kdaj prej zmanjšali, ga ne smemo povečati. Največji dnevni odmerek je 50 mg.
Prilagoditev odmerka zaradi neželenih učinkov
Simptomatične neželene učinke (npr. huda ali persistentna driska ali kožne reakcije) je možno uspešno obvladati s prekinitvijo zdravljenja in zmanjšanjem odmerka ali ukinitvijo zdravila GIOTRIF, kot je prikazano v preglednici 1 (glejte poglavji 4.8).
Preglednica 1: Prilagoditev odmerka zaradi neželenih učinkov
| Neželeni učinki po CTCAEa | Priporočeno odmerjanje | |
| stopnja 1 ali stopnja 2 | ni prekinitveb | ni prilagoditve odmerka |
| stopnja 2 (traja dalj časac ali ga bolnik ne prenaša) ali stopnja ≥ 3 | prekiniti, dokler se ne zmanjša na stopnjo 0/1b | ponovno uvesti ob zmanjševanju odmerka po10 mg naenkratd |
a Common Terminology Criteria for Adverse Events po NCI (National Cancer Institute)
b Če se pojavi driska, naj bolnik nemudoma vzame zdravilo proti driski (npr. loperamid) in ga pri persistentni driski jemlje, dokler je blato mehko.
c > 48 ur driske in/ali > 7 dni izpuščaja
d Če bolnik ne prenaša odmerka po 20 mg na dan, je treba presoditi o ukinitvi zdravila GIOTRIF.
Če se razvijejo akutni respiratorni simptomi ali se slabšajo, je treba pomisliti na intersticijsko pljučno bolezen (IPB) in zdravljenje prekiniti do ocene stanja. Če je diagnoza IPB potrjena, je treba zdravilo GIOTRIF ukiniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila, ga mora vzeti še isti dan, takoj ko se spomni. Če pa bi moral naslednji redni odmerek vzeti v naslednjih 8 urah, mora pozabljeni odmerek izpustiti.
Uporaba zaviralcev P-glikoproteina (P-gp)
Če je potrebno zdravljenje z zaviralci P-gp, jih je treba dajati z zamikom, in sicer je treba odmerek zaviralca P-gp vzeti s čim večjim časovnim razmikom do odmerka zdravila GIOTRIF. To pomeni, najbolje z razmikom 6 ur (pri zaviralcih P-gp, ki se jih jemlje dvakrat na dan) ali 12 ur (pri zaviralcih P-gp, ki se jih jemlje enkrat na dan) od zdravila GIOTRIF (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Bolniki z ledvično okvaro
Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 5.2) se je izkazalo, da je bila izpostavljenost afatinibu povečana. Bolnikom z blago (ocenjena hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) 60-89 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ali hudo
(eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) ledvično okvaro začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Spremljajte bolnike s hudo ledvično okvaro (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) in v primeru neprenašanja prilagodite odmerek zdravila GIOTRIF.
Zdravila GIOTRIF ne priporočamo bolnikom z eGFR < 15 ml/min/1,73 m² in tistim, ki so na dializi.
Bolniki z jetrno okvaro
Pri bolnikih z blago (ocena A po Child Pughu) ali zmerno (ocena B po Child Pughu) jetrno okvaro izpostavljenost afatinibu ni pomembno spremenjena (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Zdravilo GIOTRIF ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo NSCLC. Klinično preskušanje, ki so ga izvedli pri pediatričnih bolnikih z drugimi boleznimi, ni podprlo zdravljenja otrok ali mladostnikov z zdravilom GIOTRIF (glejte poglavji 5.2). Varnost in učinkovitost nista bili dokazani.
Zato zdravljenja otrok ali mladostnikov s tem zdravilom ne priporočajo.
Način uporabe
Zdravilo je namenjeno peroralni uporabi. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo. Če celih tablet ni možno pogoltniti, lahko tablete razpustimo v približno 100 ml negazirane pitne vode. Drugih tekočin se ne sme uporabljati. Tableto je treba spustiti v vodo nezdrobljeno, jo pustiti raztapljati 15 minut in jo občasno premešati, dokler ne razpade v zelo majhne delce. Disperzijo naj bolnik takoj popije. Nato naj kozarec spere s približno 100 ml vode in tudi to popije. Disperzijo je možno dajati tudi po želodčni sondi.
Ocena mutacijskega statusa EGFR
Pri ocenjevanju bolnikovega mutacijskega statusa EGFR je pomembno izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da bi se izognili lažno negativnim ali lažno pozitivnim ocenam.
Driska
V povezavi z zdravljenjem z zdravilom GIOTRIF so poročali o driski, tudi o hudi obliki (glejte poglavje 4.8). Driska lahko povzroči dehidracijo z ledvično okvaro ali brez nje in je v redkih primerih pripeljala do smrtnega izida. Driska se je običajno pojavila v prvih dveh tednih zdravljenja. Driska
3. stopnje se je najpogosteje pojavila v prvih 6 tednih.
Proaktivno zdravljenje driske, ki zajema ustrezno hidracijo v kombinaciji z antidiaroiki, je zlasti prvih 6 tednov zdravljenja pomembno in ga je treba uvesti ob njenih prvih znakih. Dajanje antidiaroikov (npr. loperamida) je nujno, njihov odmerek pa je treba po potrebi povečevati do največjega priporočenega odobrenega odmerka. Bolnikom morajo biti hitro in enostavno dostopni, tako da jih lahko začnejo jemati ob prvih znakih driske in nadaljujejo, dokler se izločanje mehkega blata ne zaustavi za 12 ur. Pri bolnikih s hudo drisko je včasih treba zdravljenje prekiniti in zmanjšati odmerek zdravila GIOTRIF ali ga ukiniti (glejte poglavje 4.2). Dehidrirani bolniki včasih potrebujejo intravensko vnašanje elektrolitov in tekočin.
S kožo povezani neželeni učinki
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tem zdravilom, so poročali o pojavu izpuščaja ali aken (glejte poglavje 4.8). Izpuščaj ima večinoma obliko blagega ali zmerno hudega eritematoznega in akneiformnega izpuščaja, ki se lahko pojavi ali poslabša na predelih, ki so izpostavljeni soncu. Za
bolnike, ki so izpostavljeni soncu, so priporočljiva zaščitna oblačila in uporaba zaščitnih sredstev pred soncem. Zgodnja obravnava (uporaba emolientov, antibiotikov) dermatoloških reakcij lahko olajša neprekinjeno zdravljenje z zdravilom GIOTRIF. Pri bolnikih s hudimi kožnimi reakcijami je treba včasih zdravljenje začasno prekiniti, zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2), uvesti dodatne terapevtske ukrepe in bolnike napotiti k specialistu, ki je strokovnjak za obravnavo tovrstnih dermatoloških reakcij.
Poročali so o buloznih, mehurjastih in eksfoliativnih kožnih obolenjih, tudi o redkih primerih, ki so kazali na Stevens-Johnsonov sindrom in toksično epidermalno nekrolizo. Zdravljenje s tem zdravilom je treba prekiniti ali ukiniti, če se pri bolniku razvijejo huda bulozna, mehurjasta ali eksfoliativna stanja (glejte poglavje 4.8).
Ženski spol, manjša telesna masa in obstoječa ledvična okvara
Pri ženskah, bolnikih z manjšo telesno maso in bolnikih z obstoječo ledvično okvaro so ugotovili večjo izpostavljenost afatinibu (glejte poglavje 5.2). Njene posledice so lahko večja nevarnost pojava neželenih dogodkov, na primer driske, izpuščaja ali aken in stomatitisa. Pri bolnikih s temi dejavniki tveganja so priporočeni pogostejši kontrolni pregledi.
Intersticijska pljučna bolezen (IPB)
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo GIOTRIF za zdravljenje NSCLC so poročali o IPB ali njej podobnih neželenih učinkih (kot so pljučna infiltracija, pnevmonitis, akutni sindrom dihalne stiske, alergijski alveolitis), tudi takšnih s smrtnimi izidi. O pojavu neželenih dogodkov, podobnih IPB, so poročali pri 0,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom GIOTRIF v vseh kliničnih raziskavah (vključno z 0,5 % bolnikov stopnje ≥ 3 po CTCAE). Raziskave niso zajele bolnikov z IPB v anamnezi.
Da bi izključili IPB, je treba stanje vseh bolnikov z akutnim nastankom ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov (dispneje, kašlja, vročine) natančno oceniti. Zdravljenje s tem zdravilom je treba začasno prekiniti in počakati na izide preiskav nastalih simptomov. Pri diagnozi IPB je treba zdravljenje z zdravilom GIOTRIF trajno ukiniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje IPB (glejte poglavje 4.2).
Huda jetrna okvara
Pri zdravljenju s tem zdravilom so poročali o jetrni odpovedi, tudi usodni, pri manj kot 1 % bolnikov. Dejavniki, ki povečajo nevarnost njenega pojava, so bili pri teh bolnikih obstoječa jetrna bolezen ali sočasne bolezni, ki so povezane z napredovanjem malignosti. Za bolnike z obstoječo jetrno boleznijo priporočajo redne preiskave jetrnega delovanja. V ključnih raziskavah so med bolniki z normalnimi
izhodiščnimi izvidi jetrnih preiskav, ki so se zdravili z odmerki po 40 mg na dan, opazili povečanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST) stopnje 3 pri 2,4 % (LUX-Lung 3) in 1,6 % bolnikov (LUX-Lung 8). Med bolniki z nenormalnimi izhodiščnimi izvidi jetrnih preiskav v raziskavi LUX-Lung 3 so bile te vrednosti ALT/AST stopnje 3 približno 3,5-krat večje. Pri bolnikih z nenormalnimi izhodiščnimi izvidi jetrnih preiskav v raziskavi LUX-Lung 8 ni bilo povišanj vrednosti ALT/AST stopnje 3 (glejte poglavje 4.2). Če se med zdravljenjem z zdravilom GIOTRIF razvije huda jetrna okvara, ga je treba ukiniti.
Perforacije prebavil
O perforaciji prebavil, tudi o smrtnih primerih, so med zdravljenjem z zdravilom GIOTRIF poročali pri 0,2 % bolnikov v vseh randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanjih. V večini primerov je bila perforacija prebavil povezana z drugimi znanimi dejavniki tveganja, vključno s sočasno uporabljenimi zdravili, kot so kortikosteroidi, nesteroidna protivnetna zdravila ali antiangiogene učinkovine, in z obstoječo anamnezo ulceracije prebavil, obstoječo divertikulozo, starostjo ali metastazami črevesja na mestih perforacije. Pri bolnikih, pri katerih se med jemanjem zdravila GIOTRIF razvije perforacija prebavil, je treba zdravljenje trajno ukiniti.
Keratitis
Pri simptomih, kot so akutno vnetje očesa ali njegovo poslabšanje, solzenje, občutljivost za svetlobo, meglen vid, očesna bolečina in/ali rdeče oko, je potrebna takojšnja napotitev k specialistu oftalmologu. Če je potrjena diagnoza ulceroznega keratitisa, je treba zdravljenje prekiniti ali zdravilo ukiniti. Pri diagnozi keratitisa je treba skrbno pretehtati koristi in tveganje zdravljenja. To zdravilo je treba pri bolnikih, ki imajo v anamnezi keratitis, ulcerozni keratitis ali hudo obliko suhega očesa, uporabljati previdno. Dejavnik tveganja za pojav keratitisa in razjed je tudi uporaba kontaktnih leč (glejte poglavje 4.8).
Delovanje levega prekata
Z zaviralci HER2 povezujejo motnje delovanja levega prekata. Dosegljivi podatki iz kliničnih raziskav ne kažejo na neželene učinke zdravila na kontraktilnost srca. Toda tega zdravila niso preskušali pri bolnikih z nenormalno iztisno frakcijo levega prekata (LVEF) ali pomembnejšo anamnezo srčnih bolezni. Pri bolnikih s tveganjem za srčna obolenja in bolnikih z boleznimi, ki lahko vplivajo na LVEF, je treba presoditi o spremljanju delovanja srca, ki naj zajema oceno izhodiščne LVEF in njeno oceno med zdravljenjem. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem razvijejo znaki ali simptomi motnje srčnega delovanja, je treba presoditi o spremljanju srčnega delovanja, ki naj zajema oceno LVEF.
Če je bolnikova iztisna frakcija pod najnižjo mejo normalne vrednosti, ki je določena v zdravstveni ustanovi, je treba presoditi o posvetu s specialistom kardiologom in prekinitvi ali ukinitvi terapije.
Medsebojno delovanje s P-glikoproteinom (P-gp)
Pri sočasnem zdravljenju z močnimi induktorji P-gp se lahko zmanjša izpostavljenost afatinibu (glejte poglavje 4.5).
Laktoza
Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Medsebojno delovanje s transportnimi sistemi za zdravila
Učinki zaviralcev P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein) na afatinib
Raziskave in vitro so pokazale, da je afatinib substrat za P-gp in BCRP. Ko so močni zaviralec P-gp in BCRP ritonavir (200 mg dvakrat na dan 3 dni) vnesli 1 uro pred enkratnim 20-mg odmerkom zdravila
GIOTRIF, se je izpostavljenost afatinibu povečala za 48 % (površina pod krivuljo (AUC0-∞)) oz. 39 % (najvišja plazemska koncentracija (Cmax)). Za razliko pa je bila relativna biološka uporabnost afatiniba 119 % (AUC0-∞) oz. 104 % (Cmax) ali 111 % (AUC0-∞) oz. 105 % (Cmax), če so ritonavir dajali sočasno ali 6 ur po dajanju 40 mg zdravila GIOTRIF. Zatorej je priporočljivo močne zaviralce P-gp (tudi, toda ne samo, ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir in amiodaron) dajati z zamikom, najbolje z razmikom 6 ali 12 ur od jemanja zdravila GIOTRIF (glejte poglavje 4.2).
Učinki P-gp induktorjev na afatinib
Predzdravljenje z rifampicinom (600 mg enkrat na dan 7 dni), močnim induktorjem P-gp, je za 34 % (AUC0-∞) oz. 22 % (Cmax) zmanjšalo plazemsko izpostavljenost afatinibu po dajanju enkratnega 40-mg odmerka zdravila GIOTRIF. Močni induktorji P-gp (tudi, a ne samo, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ali šentjanževka (Hypericum perforatum)) lahko zmanjšajo izpostavljenost afatinibu (glejte poglavje 4.4).
Učinki afatiniba na substrate P-gp
Podatki iz raziskav in vitro kažejo, da je afatinib zmeren zaviralec P-gp. Na podlagi kliničnih podatkov pa menijo, da ni verjetno, da bi zdravljenje z zdravilom GIOTRIF vplivalo na koncentracijo drugih substratov P-gp v plazmi.
Medsebojno delovanje z BCRP
Raziskave in vitro kažejo, da je afatinib substrat in zaviralec prenašalca BCRP. Afatinib lahko poveča biološko uporabnost peroralnih substratov BCRP (tudi, a ne samo, rosuvastatina in sulfasalazina).
Učinek hrane na afatinib
Pri sočasnem vnosu obroka z visoko vsebnostjo maščobe in zdravila GIOTRIF se je pomembno zmanjšala izpostavljenost afatinibu, in sicer za približno 50 %, če upoštevamo Cmax, in 39 %, če upoštevamo AUC0-∞. Tega zdravila bolnik ne sme jemati s hrano (glejte poglavji 5.2).
Ženske v rodni dobi
Iz previdnosti je treba ženskam v rodni dobi svetovati, naj se med zdravljenjem z zdravilom GIOTRIF izogibajo zanositvi. Med zdravljenjem in še najmanj 1 mesec po zadnjem odmerku morajo uporabljati ustrezno kontracepcijo.
Nosečnost
Po mehanistični plati imajo lahko vsa zdravila, ki delujejo na EGFR, škodljive učinke na plod.
Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov zdravljenja z afatinibom na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Študije na živalih niso pokazale znakov teratogenosti do ravni odmerkov (in vključno z njimi), ki so bili smrtni za mater. Neželene spremembe so ugotovili le pri toksični ravni odmerkov. Toda sistemska izpostavljenost je bila pri živalih podobna ali manjša kot pri bolnikih (glejte poglavje 5.3).
Podatkov o uporabi tega zdravila pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Tveganje za ljudi zato ni znano. Če ga jemlje nosečnica ali če bolnica med ali po zdravljenju s tem zdravilom zanosi, jo je potrebno seznaniti z možnim tveganjem za plod.
Dojenje
Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih kažejo na izločanje afatiniba v mleko (glejte poglavje 5.3). Zato je možno, da se afatinib izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Materam, ki jemljejo to zdravilo, je treba dojenje odsvetovati.
Plodnost
Študij o plodnosti pri človeku z afatinibom niso izvajali. Razpoložljivi neklinični toksikološki podatki so pokazali učinke na reproduktivne organe pri večjih odmerkih. Škodljivega učinka zdravljenja s tem zdravilom na plodnost pri človeku zato ne moremo izključiti.
Zdravilo GIOTRIF ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so med zdravljenjem poročali o neželenih učinkih na oči (konjunktivitis, suho oko, keratitis) (glejte poglavje 4.8), ki lahko zmanjšajo bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki so bili na splošno povezani z zaviralnim delovanjem afatiniba na EGFR. Povzetek vseh neželenih učinkov je prikazan v preglednici 2. Najpogostejši neželeni učinki so bili driska in s kožo povezani neželeni učinki (glejte poglavje 4.2) pogostost pogostih neželenih učinkov zmanjšala.
Pri bolnikih, ki so enkrat na dan jemali po 40 mg zdravila GIOTRIF, so odmerek zaradi neželenih učinkov zdravila zmanjšali pri 57 % bolnikov v raziskavi LUX-Lung 3 in 25 % v raziskavi
LUX-Lung 8. Zaradi neželenih učinkov zdravila v obliki driske in izpuščaja oziroma aken je zdravljenje prekinilo 1,3 % oziroma 0 % bolnikov v raziskavi LUX-Lung 3 oziroma 3,8 % in 2,0 % v raziskavi LUX-Lung 8.
Neželene učinke, podobne kot pri bolezni IPB, so opazili pri 0,7 % bolnikov, ki so bili zdravljeni
z afatinibom. Poročali so o buloznih, mehurjastih in eksfoliativnih kožnih spremembah, tudi o redkih primerih z znaki Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize, pri katerih pa so bile možne tudi drugačne etiologije (glejte poglavje 4.4).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
V preglednici 2 so podatki o pogostnosti neželenih učinkov na zdravilo iz vseh raziskav o NSCLC in iz izkušenj v obdobju trženja, v katerih so bolniki jemali odmerke zdravila GIOTRIF po 40 mg ali
50 mg v monoterapiji. Neželeni učinki zdravila so po pogostnosti razdeljeni v naslednje skupine: zelo pogoste (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000); zelo redki (< 1/10 000). Pri vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki prikazani v padajočem vrstnem redu glede na njihovo resnost.
Preglednica 2: Povzetek neželenih učinkov zdravila po pogostnostnih skupinah
| Organski sistem | Zelo pogoste | Pogoste | Občasne | Redke |
| Infekcijske inparazitske bolezni | paronihija1 | cistitis | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan tek | dehidracija hipokaliemija | ||
| Bolezni živčevja | disgevzija | |||
| Očesne bolezni | konjunktivitis suho oko | keratitis nenormalnarast trepalnic | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | epistaksa | rinoreja | intersticijska pljučna bolezen | |
| Bolezni prebavil | driska stomatitis2navzea bruhanje | dispepsija heilitis | pankreatitis perforacija prebavil | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | povečanjealanin-aminotransferaze povečanjeaspartat-aminotransferaze | |||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj3 akneiformni dermatitis4 pruritus5suha koža6 | sindrom roke in noge bolezni nohtov8 | Stevens-Johnsonov sindrom7toksična epidermalna nekroliza7 | |
| Boleznimišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | mišični krči | |||
| Bolezni sečil | ledvična okvara/ ledvična odpoved | |||
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | pireksija | |||
| Preiskave | zmanjšanje telesne mase |
1 zajema paronihijo, okužbo nohtov, okužbo nohtnega ležišča
2 zajema stomatitis, aftozni stomatitis, vnetje sluznice, ulceracijo v ustni votlini, erozijo ustne sluznice, erozijo sluznice, ulceracije sluznice
3 zajema skupino priporočenih izrazov za izpuščaj
4 zajema akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis
5 zajema pruritus, generalizirani pruritus
6 zajema suho kožo, razpokano kožo
7 na osnovi izkušenj v obdobju trženja
8 zajema bolezni nohtov, oniholizo, nohtno toksičnost, onihoklazo, vraščanje nohtov, jamice na nohtih, onihomadezo, obarvanost nohtov, distrofijo nohtov, brazde na nohtih in onihogripozo
Opis izbranih neželenih dogodkov
Zelo pogosti neželeni učinki zdravila pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom GIOTRIF, in so se v raziskavah LUX-Lung 3 in LUX-Lung 7 pojavili pri najmanj 10 % bolnikov, so navedeni po stopnjah v skladu z merili NCI-CTC (National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria) v preglednicah 3 in 4.
Preglednica 3: Zelo pogosti neželeni učinki v raziskavi LUX-Lung 3
| GIOTRIF(40 mg/dan)N = 229 | Pemetreksed/ cisplatinN = 111 | |||||
| Stopnja po NCI-CTC | vse stopnje | 3 | 4 | vse stopnje | 3 | 4 |
| Priporočeni izraz v MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||||||
| paronihija1 | 57,6 | 11,4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Presnovne in prehranske motnje | ||||||
| zmanjšan tek | 20,5 | 3,1 | 0 | 53,2 | 2,7 | 0 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||||
| epistaksa | 13,1 | 0 | 0 | 0,9 | 0,9 | 0 |
| Bolezni prebavil | ||||||
| diareja | 95,2 | 14,4 | 0 | 15,3 | 0 | 0 |
| stomatitis2 | 69,9 | 8,3 | 0,4 | 13,5 | 0,9 | 0 |
| heilitis | 12,2 | 0 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Bolezni kože in podkožja | ||||||
| izpuščaj3 | 70,3 | 14 | 0 | 6,3 | 0 | 0 |
| akneiformni dermatitis4 | 34,9 | 2,6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| suha koža5 | 29,7 | 0,4 | 0 | 1,8 | 0 | 0 |
| pruritus6 | 19,2 | 0,4 | 0 | 0,9 | 0 | 0 |
| Preiskave | ||||||
| zmanjšanje telesne mase | 10,5 | 0 | 0 | 9,0 | 0 | 0 |
1 zajema paronihijo, okužbo nohtov, okužbo nohtnega ležišča
2 zajema stomatitis, aftozni stomatitis, vnetje sluznice, ulceracijo v ustni votlini, erozijo ustne sluznice, erozijo sluznice, ulceracije sluznice
3 zajema skupino priporočenih izrazov za izpuščaj
4 zajema akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis
5 zajema suho kožo, razpokano kožo
6 zajema pruritus, generalizirani pruritus
Preglednica 4: Zelo pogosti neželeni učinki zdravila v raziskavi LUX-Lung 7
| GIOTRIF(40 mg/dan)N = 160 | GefitinibN = 159 | |||||
| Stopnja po NCI-CTC | vse stopnje | 3 | 4 | vse stopnje | 3 | 4 |
| Priporočeni izraz v MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||||||
| paronihija1 | 57,5 | 1,9 | 0 | 17,0 | 0,6 | 0 |
| cistitis2 | 11,3 | 1,3 | 0 | 7,5 | 1,3 | 0,6 |
| Presnovne in prehranske motnje | ||||||
| zmanjšan tek | 27,5 | 1,3 | 0 | 24,5 | 1,9 | 0 |
| hipokaliemija3 | 10,6 | 2,5 | 1,3 | 5,7 | 1,3 | 0 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||||
| rinoreja4 | 19,4 | 0 | 0 | 7,5 | 0 | 0 |
| epistaksa | 18,1 | 0 | 0 | 8,8 | 0 | 0 |
| Bolezni prebavil | ||||||
| diareja | 90,6 | 13,8 | 0,6 | 64,2 | 3,1 | 0 |
| stomatitis5 | 64,4 | 4,4 | 0 | 27,0 | 0 | 0 |
| navzea | 25,6 | 1,3 | 0 | 27,7 | 1,3 | 0 |
| bruhanje | 19,4 | 0,6 | 0 | 13,8 | 2,5 | 0 |
| dispepsija | 10,0 | 0 | 0 | 8,2 | 0 | 0 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||||
| povečanje alanin-aminotransferaze | 11,3 | 0 | 0 | 27,7 | 8,8 | 0,6 |
| Bolezni kože in podkožja | ||||||
| izpuščaj6 | 80,0 | 7,5 | 0 | 67,9 | 3,1 | 0 |
| suha koža | 32,5 | 0 | 0 | 39,6 | 0 | 0 |
| pruritus7 | 25,6 | 0 | 0 | 25,2 | 0 | 0 |
| akneiformni dermatitis8 | 23,8 | 1,9 | 0 | 32,1 | 0,6 | 0 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||||
| pireksija | 13,8 | 0 | 0 | 6,3 | 0 | 0 |
| Preiskave | ||||||
| zmanjšanje telesne mase | 10,0 | 0,6 | 0 | 5,7 | 0,6 | 0 |
1 zajema paronihijo, okužbo nohtov, okužbo nohtnega ležišča
2 zajema cistitis, okužbo sečil
3 zajema hipokaliemijo, zmanjšano raven kalija v krvi
4 zajema rinorejo, vnetje nosne sluznice
5 zajema stomatitis, aftozni stomatitis, vnetje sluznice, ulceracijo v ustni votlini, erozijo sluznice
6 zajema skupino priporočenih izrazov za izpuščaj
7 zajema pruritus, generalizirani pruritus
8 zajema akneiformni dermatitis, akne
Nenormalni izvidi jetrnih preiskav
Pri bolnikih, ki so jemali odmerke zdravila GIOTRIF po 40 mg, so opažali nenormalne izvide jetrnih preiskav (tudi povečanje ALT in AST). Povečanje je bilo večinoma prehodno in zaradi njega zdravljenja ni bilo treba prekiniti. Povečanje ALT 2. stopnje (> 2,5- do 5,0-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ULN)) se je pojavilo pri < 8 % bolnikov, zdravljenih s tem zdravilom. Povečanje
3. stopnje (> 5,0- do 20,0-kratna ULN) se je pojavilo pri < 4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom GIOTRIF (glejte poglavje 4.4).
Opis izbranih neželenih učinkov
Zelo pogosti neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom GIOTRIF, in so se v raziskavi LUX-Lung 8 pojavili pri najmanj 10 % bolnikov, so navedeni po stopnjah v skladu z merili NCI-CTC (National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria) v preglednici 5.
Preglednica 5: Zelo pogosti neželeni učinki v raziskavi LUX-Lung 8*
| GIOTRIF(40 mg/dan)N = 392 | ErlotinibN = 395 | |||||
| Stopnja po NCI-CTC | Vse stopnje | 3 | 4 | Vse stopnje | 3 | 4 |
| Priporočeni izraz v MedDRA | % | % | % | % | % | % |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||||||
| paronihija1 | 11,0 | 0,5 | 0 | 5,1 | 0,3 | 0 |
| Presnovne in prehranske motnje | ||||||
| zmanjšan tek | 24,7 | 3,1 | 0 | 26,1 | 2,0 | 0 |
| Bolezni prebavil | ||||||
| diareja | 74,7 | 9,9 | 0,8 | 41,3 | 3,0 | 0,3 |
| stomatitis2 | 30,1 | 4,1 | 0 | 10,6 | 0,5 | 0 |
| navzea | 20,7 | 1,5 | 0 | 16,2 | 1,0 | 0,3 |
| Bolezni kože in podkožja | ||||||
| izpuščaj3 | 60,7 | 5,4 | 0 | 56,7 | 8,1 | 0 |
| akneiformni dermatitis4 | 14,0 | 1,3 | 0 | 18,0 | 2,5 | 0 |
* Poročanje pogostnosti bolnikov s celokupno vzročno povezanostjo neželenih učinkov
1 zajema paronihijo, okužbo nohtov, okužbo nohtnega ležišča
2 zajema stomatitis, aftozni stomatitis, vnetje sluznice, ulceracijo v ustni votlini, erozijo ustne sluznice, erozijo sluznice, ulceracije sluznice
3 zajema skupino priporočenih izrazov za izpuščaj
4 zajema akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis
Nenormalni izvidi jetrnih preiskav
Pri bolnikih, ki so jemali odmerke zdravila GIOTRIF po 40 mg, so opažali nenormalne izvide jetrnih preiskav (tudi povečanje ALT in AST). Povečanja so bila večinoma prehodna in zaradi njih zdravljenja ni bilo treba opustiti. Povečanje vrednosti ALT stopnje 2 se je pojavilo pri 1 % bolnikov, povečanje stopnje 3 pa pri 0,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom GIOTRIF (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Največja odmerka afatiniba, ki so ju preskušali pri manjšem številu bolnikov v kliničnih raziskavah
I. faze, sta bila 160 mg enkrat na dan 3 dni in 100 mg enkrat na dan 2 tedna. Neželeni učinki pri teh odmerkih so bili pretežno dermatološke (izpuščaj ali akne) in prebavne narave (zlasti driska). Prevelik odmerek afatiniba, ki sta ga vzela 2 zdrava mladostnika, in sicer vsak po 360 mg (pri zaužitju mešanice zdravil), je povzročil neželene učinke: navzeo, bruhanje, astenijo, omotico, glavobol, trebušno bolečino in povečanje amilaze (< 1,5-kratna ULN). Oba sta okrevala.
Zdravljenje
Za prevelik odmerek zdravila ni antidota. Pri sumu na prevelik odmerek je treba jemanje zdravila GIOTRIF prekiniti in uvesti podporno oskrbo.
Če je indicirano, lahko neabsorbirani afatinib odstranimo z emezo ali izpiranjem želodca.
Farmakološke lastnosti - Giotrif 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EB03
Mehanizem delovanja
Afatinib je močan in selektiven ireverzibilni zaviralec družine ErbB. Afatinib se kovalentno veže na vse homo- in heterodimere, ki jih tvorijo člani družine ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 in ErbB4 in ireverzibilno zavira njihove signale.
Farmakodinamični učinki
Aberantno signaliziranje ErbB, ki ga sprožijo mutacije receptorja, in/ali amplifikacija, in/ali prekomerna izraženost liganda, prispeva k malignemu fenotipu. Mutacija EGFR opredeljuje razločljiv molekularni podtip pljučnega raka.
V nekliničnih modelih bolezni z deregulacijo poti ErbB je afatinib kot edina učinkovina učinkovito zaviral signaliziranje receptorja ErbB, kar je zavrlo rast tumorja ali povzročilo njegovo regresijo.
Tumorji NSCLC s pogostimi aktivirajočimi mutacijami EGFR (Del 19, L858R) in številnimi manj pogostimi mutacijami EGFR v eksonu 18 (G719X) in eksonu 21 (L861Q) so v nekliničnem in kliničnem okolju posebej občutljivi za zdravljenje z afatinibom. Omejeno neklinično in/ali klinično aktivnost so ugotovili pri tumorjih NSCLC z mutacijami z vstavljanjem v ekson 20.
Pridobitev sekundarne mutacije T790M je eden izmed poglavitnih mehanizmov pridobljene odpornosti na afatinib in odmerek gena, ki vsebuje alel T790M, je v korelaciji s stopnjo odpornosti in vitro. Mutacija T790M je prisotna pri približno 50 % bolnikov s tumorjem, ki prejemajo afatinib
v času napredovanja bolezni, pri katerih bi zaviralci receptorja EGFR TK, usmerjeni na T790M, lahko predstavljali naslednji alternativni način zdravljenja. Predklinično so posumili na druge potencialne mehanizme odpornosti na afatinib, amplifikacijo gena MET pa so klinično ugotovili.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravilo GIOTRIF pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijami EGFR
LUX-Lung 3
V zdravljenju prve linije so učinkovitost in varnost zdravila GIOTRIF pri bolnikih s pozitivno mutacijo EGFR in napredovalim ali metastatskim NSCLC (stopnja IIIB ali IV) ocenjevali v globalni, randomizirani, multicentrični, odprti raziskavi. Bolnike so presejali glede na prisotnost 29 različnih mutacij EGFR z metodo, ki je temeljila na verižni reakciji s polimerazo (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Bolnike so naključno razvrstili (2 : 1) v skupino z zdravilom GIOTRIF po 40 mg enkrat na dan ali skupino z do 6. cikli zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom. Med naključno razvrščenimi bolniki je bilo 65 % žensk, mediana starost je bila 61 let, izhodiščno stanje zmogljivosti ECOG je bilo 0 (39 %) ali 1 (61 %), 26 % bolnikov je bilo belcev, 72 % pa azijskega porekla. 89 % bolnikov je imelo pogoste mutacije EGFR (Del 19 ali L858R).
Primarni opazovani dogodek je bilo neodvisno ocenjeno preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Sekundarna opazovana dogodka sta bila skupno preživetje in stopnja objektivnega odziva. V času analize, tj. 14. novembra 2013, se je pri 176 bolnikih (76,5 %) v skupini, ki je prejemala afatinib, in 70 bolnikih (60,9 %) v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, pojavil dogodek, ki je prispeval k analizi PFS, tj. napredovanja bolezni, kot je bilo določeno s centralno neodvisno oceno ali smrt. Podatki o učinkovitosti so prikazani na sliki 1 ter navedeni v preglednicah 6 in 7.
LUX-Lung 6
Učinkovitost in varnost zdravila GIOTRIF pri bolnikih azijskega porekla z lokalno napredovalim ali metastatskim pljučnim adenokarcinomom stopnje IIIB ali IV in pozitivno mutacijo EGFR so ocenjevali v randomiziranem, multicentričnem, odprtem preskušanju. Podobno kot v preskušanju LUX-Lung 3 so predhodno nezdravljene bolnike z NSCLC presejali glede na prisotnost mutacij EGFR z metodo TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Med naključno razvrščenimi bolniki je bilo 65 % žensk, njihova mediana starost je bila 58 let, vsi bolniki pa so bili azijskega porekla. Bolniki s pogostimi mutacijami EGFR so predstavljali 89 % raziskovane populacije.
Primarni opazovani dogodek je bilo centralno neodvisno ocenjeno preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Sekundarna opazovana dogodka pa sta vključevala skupno preživetje (OS) in stopnjo objektivnega odziva na zdravljenje (ORR).
V obeh preskušanjih je bilo opaženo bistveno izboljšanje PFS pri bolnikih s pozitivno mutacijo EGFR, ki so prejemali zdravilo GIOTRIF, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kemoterapijo. Podatki o učinkovitosti so povzeti na sliki 1 (LUX-Lung 3) ter navedeni v preglednicah 6 in 7
(LUX-Lung 3 in 6). V preglednici 7 so predstavljeni izidi pri podskupinah bolnikov z dvema pogostima mutacijama EGFR – Del 19 in L858R.
Ocenjena verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v neodvisnem pregledu podatkov po zdravljenih skupinah v preskušanju LUX-Lung 3 (vsa populacija)
Preglednica 6: Podatki o učinkovitosti zdravila GIOTRIF v primerjavi s podatki o učinkovitosti pemetrekseda/cisplatina (LUX-Lung 3) in gemcitabina/cisplatina (LUX-Lung 6) (neodvisen pregled)
| LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | |||
| GIOTRIF(N = 230) | Pemetreksed/ cisplatin(N = 115) | GIOTRIF(N = 242) | Gemcitabin/ cisplatin(N = 122) | |
| Preživetje brez napredovanja boleznimeseci (mediana) | 11,2 | 6,9 | 11,0 | 5,6 |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,58(0,43-0,78) | 0,28(0,20-0,39) | ||
| Vrednost p1 | 0,0002 | < 0,0001 | ||
| Stopnja PFS po 1 letu | 48,1 % | 22,0 % | 46,7 % | 2,1 % |
| Stopnja objektivnega odziva (CR+PR)2 | 56,5 % | 22,6 % | 67,8 % | 23,0 % |
| Razmerje obetov(95-% IZ) | 4,80(2,89-8,08) | 7,57(4,52-12,68) | ||
| Vrednost p1 | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Skupno preživetje (OS) meseci (mediana) | 28,2 | 28,2 | 23,1 | 23,5 |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,88(0,66-1,17) | 0,93(0,72-1,22) | ||
| Vrednost p1 | 0,3850 | 0,6137 | ||
1 vrednost p za PFS/OS na osnovi stratificiranega testa log-rank; vrednost p za stopnjo objektivnega odziva na osnovi logistične regresije
2 CR = popoln odziv; PR = delni odziv
Preglednica 7: Podatki o učinkovitosti zdravila GIOTRIF v primerjavi s podatki o učinkovitosti pemetrekseda/cisplatina (LUX-Lung 3) in gemcitabina/cisplatina (LUX-Lung 6) za preživetje brez napredovanja bolezni in skupno preživetje v vnaprej opredeljenih podskupinah mutacij
EGFR – Del 19 in L858R (neodvisen pregled)
| LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | |||
| Del 19 | GIOTRIF(N = 112) | Pemetreksed/ cisplatin(N = 57) | GIOTRIF(N = 124) | Gemcitabin/ cisplatin(N = 62) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni Meseci (mediana) | 13,8 | 5,6 | 13,1 | 5,6 |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,26(0,17-0,42) | 0,20(0,13-0,33) | ||
| Vrednost p1 | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Skupno preživetje (OS) meseci (mediana) | 33,3 | 21,1 | 31,4 | 18,4 |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,54(0,36-0,79) | 0,64(0,44-0,94) | ||
| Vrednost p1 | 0,0015 | 0,0229 | ||
| L858R | GIOTRIF(N = 91) | Pemetreksed/ cisplatin(N = 47) | GIOTRIF(N = 92) | Gemcitabin/ cisplatin(N = 46) |
| Preživetje breznapredovanja bolezni Meseci (mediana) | 10,8 | 8,1 | 9,6 | 5,6 |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,75(0,48-1,19) | 0,31(0,19-0,52) | ||
| Vrednost p1 | 0,2191 | < 0,0001 | ||
| Skupno preživetje (OS) meseci (mediana) | 27,6 | 40,3 | 19,6 | 24,3 |
| Razmerje tveganja(95-% IZ) | 1,30(0,80-2,11) | 1,22(0,81-1,83) | ||
| Vrednost p1 | 0,2919 | 0,3432 | ||
1 vrednost p za PFS/OS na osnovi stratificiranega testa log-rank
Pri vnaprej opredeljeni podskupini pogostih mutacij (združeni Del 19 in L858R) za GIOTRIF in kemoterapijo, je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 13,6 meseca pri zdravilu GIOTRIF in 6,9 meseca pri kemoterapiji (razmerje tveganja 0,48; 95-odstotni IZ 0,35-0,66; p < 0,0001; N = 307) v raziskavi LUX-Lung 3 in 11,0 meseca v primerjavi s 5,6 meseca (razmerje tveganja 0,24;
95-odstotni IZ 0,17-0,35; p < 0,0001; N = 324) v raziskavi LUX-Lung 6.
Daljše preživetje brez napredovanja bolezni je spremljalo izboljšanje simptomov bolezni in podaljšalo čas do poslabšanja (glejte preglednico 8). Povprečne ocene skupne kakovosti življenja, globalnega zdravstvenega stanja in telesne funkcije, socialne vloge, kognitivne in čustvene funkcije so bile skozi čas pomembno boljše pri zdravljenju z zdravilom GIOTRIF.
Preglednica 8: Izidi glede na simptome za zdravilo GIOTRIF v primerjavi s kemoterapijo v raziskavah LUX-Lung 3 in LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 in QLQ-LC13)
| LUX-Lung 3 | |||
| Kašelj | Dispneja | Bolečina | |
| % bolnikov z izboljšanjema | 67 % v primerjavi s 60 %;p = 0,2133 | 65 % v primerjavi s 50 %;p = 0,0078 | 60 % v primerjavi z 48 %;p = 0,0427 |
| Podaljšanje mediane časa do poslabšanja (meseci)a,b | 27,0 v primerjaviz 8,0razmerje tveganja 0,60;p = 0,0062 | 10,4 v primerjaviz 2,9razmerje tveganja 0,68;p = 0,0129 | 4,2 v primerjavis 3,1razmerje tveganja 0,83;p = 0,1882 |
| LUX-Lung 6 | |||
| Kašelj | Dispneja | Bolečina | |
| % bolnikov z izboljšanjema | 76 % v primerjavi s 55 %;p = 0,0003 | 71 % v primerjavi z 48 %;p < 0,0001 | 65 % v primerjavi s 47 %;p = 0,0017 |
| Podaljšanje mediane časa do poslabšanja (meseci)a,b | 31,1 v primerjaviz 10,3razmerje tveganja 0,46;p = 0,0001 | 7,7 v primerjaviz 1,7razmerje tveganja 0,53;p < 0,0001 | 6,9 v primerjavis 3,4razmerje tveganja 0,70;p = 0,0220 |
a vrednosti za zdravilo GIOTRIF v primerjavi s kemoterapijo; vrednost p na osnovi logistične regresije
b vrednost p za čas do poslabšanja na osnovi stratificiranega testa log-rank
LUX-Lung 2
Preskušanje LUX-Lung 2 je bila raziskava II. faze, v kateri je sodelovalo 129 bolnikov s pljučnim adenokarcinomom stopnje IIIB ali IV in mutacijami EGFR, ki se še niso zdravili z zaviralcem EGFR TK. Bolniki so zdravilo GIOTRIF prejemali kot zdravilo prve (N = 61) ali druge linije (N = 68) (to je po enem neuspešnem režimu kemoterapije). Pri 61 bolnikih, ki so zdravilo prejemali kot prvo linijo zdravljenja, je bila potrjena stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (ORR) 65,6 %, stopnja nadzora bolezni (DCR) pa 86,9 %, kar je pokazal neodvisni pregled podatkov. Mediana časa preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) je bila po podatkih iz neodvisnega pregleda raziskave 12,0 meseca.
V skupini bolnikov, ki so prej prejemali kemoterapijo, je bila učinkovitost podobna (N = 68; objektivni odziv na zdravljenje 57,4 %; mediani čas preživetja brez napredovanja bolezni po podatkih neodvisnega pregleda 8 mesecev). Posodobljena mediana vrednost skupnega preživetja za prvo in drugo linijo je bila 31,7 meseca oziroma 23,6 meseca.
LUX-Lung 7
Preskušanje LUX-Lung 7 je randomizirana, globalna, odprta raziskava faze IIb, v kateri so učinkovitost in varnost zdravila GIOTRIF pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim pljučnim adenokarcinomom (stopnja IIIB ali IV) in pozitivno mutacijo EGFR ocenjevali v zdravljenju prve linije. Bolnike so presejali glede na prisotnost aktivirajočih mutacij EGFR (Del 19 in/ali L858R) z metodo TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Bolnike (N = 319) so naključno razvrstili (1 : 1) v skupino ki je prejemala zdravilo GIOTRIF po 40 mg peroralno enkrat na dan (N = 160) ali gefitinib 250 mg peroralno enkrat na dan (N = 159). Bolnike so razvrstili glede na prisotnost mutacij EGFR (Del 19, L858R) in prisotnost metastaz v možganih (da/ne).
Med naključno razvrščenimi bolniki je bilo 62 % žensk, mediana njihove starosti je bila 63 let, 16 % bolnikov je imelo metastaze v možganih, izhodiščno stanje zmogljivosti ECOG je bilo 0 (31 %) ali 1 (69 %), 57 % bolnikov je bilo azijskega porekla in 43 % jih je bilo neazijcev. Vzorce tumorjev
z mutacijami EGFR so opredelili kot delecije v eksonu 19 (58 %) ali kot substitucije v eksonu 21 L858R (42 %).
Del sestavljenega primarnega opazovana dogodka sta bila neodvisno ocenjeno preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in skupno preživetje (OS). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali stopnjo objektivnega odziva na zdravljenje (ORR) in stopnjo nadzora bolezni (DCR). Zdravilo GIOTRIF je pri bolnikih z mutacijo EGFR pomembno izboljšalo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in stopnjo objektivnega odziva na zdravljenje (ORR) v primerjavi z bolniki z gefitinibom.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 9.
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti zdravila GIOTRIF v primerjavi z gefitinibom (LUX-Lung 7) na osnovi primarnih analiz iz avgusta 2015
| GIOTRIF(N = 160) | Gefitinib(N = 159) | Razmerje tveganja/ razmerje obetov (95 % IZ)vrednost p2 | |
| Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) (meseci), skupna populacija iz preskušanja | 11,0 | 10,9 | Razmerje tveganja 0,73(0,57-0,95)0,0165 |
| stopnja PFS po 18 mesecih stopnja PFS po 24 mesecih | 27 %18 % | 15 %8 % | |
| Mediana skupnega preživetja | 27,9 | 24,5 | Razmerje tveganja 0,86 |
| (OS) (meseci)1, skupna | (0,66; 1,12) | ||
| populacija iz preskušanja | 0,2580 | ||
| Živi 18. mesec | 71 % | 67 % | |
| Živi 24. mesec | 61 % | 51 % | |
| Stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (CR+PR)3 | 70 % | 56 % | Razmerje obetov 1,87(1,12; 2,99)0,0083 |
1 vrednosti skupnega preživetja (OS) na osnovi primarne analize skupnega preživetja iz aprila 2016 za
109 dogodkov (68,1 %) v skupini z zdravilom GIOTRIF in 117 dogodkov (73,6 %) v skupini z gefitinibom
2 vrednost p za PFS/OS na osnovi stratificiranega testa log-rank; vrednost p za stopnjo objektivnega odziva na zdravljenje na osnovi logistične regresije
3 CR (complete response) = popoln odziv; PR (partial response) = delni odziv
Razmerje tveganja za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) za bolnike z mutacijo DEL 19 in mutacijo L858R je bila 0,76 (95-% IZ [0,55; 1,06]; p = 0,1071) za afatinib in 0,71 (95-% IZ
[0,47; 1,06]; p = 0,0856) za gefitinib.
Analiza učinkovitosti zdravila GIOTRIF pri bolnikih s tumorji, ki so nosilci redkih mutacij EGFR (LUX-Lung 2, -3 in -6), ki se še niso zdravili z zaviralcem EGFR TK
V treh kliničnih preskušanjih zdravila GIOTRIF s prospektivno tumorsko genotipizacijo (preskušanji III. faze LUX-Lung 3 in -6 in preskušanje 2. faze z enim krakom LUX-Lung 2) je bila opravljena analiza podatkov za skupno 75 bolnikov z napredovalimi pljučnimi adenokarcinomi (stopnje IIIb-IV), ki so nosilci redkih mutacij EGFR, ki so bile definirane kot vse mutacije, razen mutacij Del 19 in L858R, ki se še niso zdravili s TK. Bolnike so zdravili z zdravilom GIOTRIF 40 mg (vsa tri preskušanja) ali 50 mg (LUX-Lung 2) peroralno enkrat na dan.
Pri bolnikih s tumorji, ki so nosilci mutacij bodisi v G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ali substitucijske mutacije S768I (N = 8), je bila potrjena stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (ORR) 72,2 %, 56,3 % oziroma 75,0 %, mediana trajanja odziva pa 13,2, 12,9 oziroma 26,3 meseca.
Pri bolnikih s tumorji, ki so nosilci mutacij z vstavljanjem v ekson 20 (N = 23) je bila potrjena stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (ORR) 8,7 %, mediana trajanja odziva pa 7,1 meseca. Pri bolnikih
s tumorji, ki so bili nosilci de novo mutacij T790M (N = 14), je bila potrjena stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (ORR) 14,3 %, mediana trajanja odziva pa 8,3 meseca.
Zdravilo GIOTRIF pri bolnikih z NSCLC s ploščatocelično histologijo
V drugi liniji zdravljenja so učinkovitost in varnost zdravila GIOTRIF pri bolnikih z napredovalim NSCLC s ploščatocelično histologijo ocenjevali v globalni, randomizirani, odprti raziskavi faze III LUX-Lung 8. Bolnike, ki so prejeli vsaj 4 cikle terapije na osnovi platine v prvi liniji zdravljenja, so nato naključno razvrstili (1 : 1) v skupino z zdravilom GIOTRIF 40 mg enkrat na dan ali v skupino z zdravilom erlotinib 150 mg do napredovanja. Bolnike so razvrstili glede na rasno poreklo (Vzhodnoazijci v primerjavi z nevzhodnoazijci). Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS); skupno preživetje (OS) je bil ključni sekundarni opazovani dogodek.
Med druge sekundarne opazovane dogodke so bili zajeti stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (ORR), stopnja nadzora bolezni (DCR) ter spremembe velikosti tumorja in kakovosti življenja povezane z zdravjem (HRQOL).
Med 795 naključno razvrščenimi bolniki je bila večina moških (84 %), belcev (73 %), trenutnih ali nekdanjih kadilcev (95 %) z izhodiščnim stanjem zmogljivosti ECOG 1 (67 %) in ECOG 0 (33 %). V drugi liniji zdravljenja z zdravilom GIOTRIF se je bistveno izboljšalo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in skupno preživetje (OS) pri bolnikih s ploščatoceličnim NSCLC v primerjavi
z zdravilom erlotinib. Podatki o učinkovitosti v času primarne analize skupnega preživetja vključno z vsemi naključno izbranimi bolniki so povzeti na sliki 2 ter navedeni v preglednici 10.
Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti zdravila GIOTRIF v primerjavi z zdravilom erlotinib
v raziskavi LUX-Lung 8 na osnovi primarne analize skupnega preživetja vključno z vsemi naključno izbranimi bolniki
| GIOTRIF(N = 398) | Erlotinib(N = 397) | Razmerje tveganja/ razmerje obetov(95-% IZ) | Vrednost p2 | |
| Preživetje brez | 2,63 | 1,94 | Razmerje | 0,0103 |
| napredovanja | tveganja 0,81 | |||
| bolezni | (0,69, 0,96) | |||
| meseci (mediana) | ||||
| Skupno preživetje | 7,92 | 6,77 | Razmerje | 0,0077 |
| meseci (mediana) | tveganja 0,81 | |||
| (0,69, 0,95) | ||||
| Živi po 12 mesecih | 36,4 % | 28,2 % | ||
| Živi po 18 mesecih | 22,0 % | 14,4 % | ||
| Stopnja | 5,5 % | 2,8 % | Razmerje obetov | 0,0551 |
| objektivnega odziva | 2,06 | |||
| (CR+PR)1 | (0,98, 4,32) | |||
| Trajanje odziva meseci (mediana) | 7,29 | 3,71 |
1 CR = popoln odziv; PR = delni odziv
2 vrednost p za PFS/OS na osnovi stratificiranega testa log-rank; vrednost p za stopnjo objektivnega odziva na osnovi logistične regresije
Razmerje tveganja skupnega preživetja pri bolnikih < 65 let je bilo 0,68 (95-% IZ 0,55, 0,85) in pri bolnikih, starih 65 let ali več, 0,95 (95-% IZ 0,76, 1,19).
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja skupnega preživetja v zdravljenih skupinah pri raziskavi LUX-Lung 8
Učinkovitost PFS je bila opažena skupaj z izboljšanjem simptomov, povezanih z boleznijo, in zapoznelim časom do poslabšanja (glejte preglednico 11).
Preglednica 11: Izidi glede na simptome za zdravilo GIOTRIF v primerjavi z erlotinibom v raziskavi LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 in QLQ-LC13)
| Kašelj | Dispneja | Bolečina | |
| % bolnikov z izboljšanjema,c | 43 % v primerjavi s 35 %p = 0,0294 | 51 % v primerjavi s 44 %p = 0,0605 | 40 % v primerjavi z 39 %p = 0,7752 |
| Zapozneli čas do poslabšanja (meseci)b,c | 4,5 v primerjavi s 3,7razmerje tveganja 0,89;p = 0,2562 | 2,6 v primerjavi z 1,9razmerje tveganja 0,79;p = 0,0078 | 2,5 v primerjavi z 2,4razmerje tveganja 0,99;p = 0,8690 |
a vrednosti za zdravilo GIOTRIF v primerjavi z erlotinibom; vrednost p na osnovi logistične regresije
b vrednost p za čas do poslabšanja na osnovi stratificiranega testa log-rank
c vrednosti p niso bile prilagojene na številčnost
Učinkovitost v EGFR-negativnih tumorjih ni bila ugotovljena. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov preskušanj s tem zdravilom za vse podskupine pediatrične populacije pri indikacijah NSCLC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2). Preskušanje pri pediatrični populaciji pa so v okviru razvoja zdravila izvedli pri pediatričnih bolnikih z drugimi boleznimi.
V odprtem multicentričnem preskušanju I./II. faze s povečevanjem odmerka so ocenjevali varnost in učinkovitost zdravila GIOTRIF pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let,
s ponavljajočimi se/neodzivnimi nevroektodermalnimi tumorji, rabdomiosarkomi in/ali drugimi čvrstimi tumorji z znano deregulacijo poti ErbB, ne glede na histologijo tumorja. V delu preskušanja za ugotavljanje odmerka so zdravili skupno 17 bolnikov. V razširjenem delu preskušanja z največjim
odmerkom, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – maximum tolerated dose), je 39 bolnikov, ki so jih izbrali na podlagi bioloških označevalcev za deregulacijo poti ErbB, prejemalo zdravilo GIOTRIF v odmerku 18 mg/m²/dan. V tem razširjenem delu pri 38 bolnikih, med katerimi je bilo 6 bolnikov z neodzivnim gliomom visoke stopnje malignosti (HGG – high grade glioma), 4 bolniki z difuznim
intrinzičnim pontinim gliomom (DIPG – diffuse intrinsic pontine glioma), 8 bolnikov z ependimomom in 20 bolnikov z drugimi histologijami, niso opazili objektivnih odzivov. Pri enem bolniku
z nevroglijskim tumorjem možganov s fuzijo genov CLIP2 in EGFR so potrdili delni odziv (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2). Profil neželenih učinkov zdravila GIOTRIF pri pediatričnih bolnikih je bil skladen z varnostnim profilom, ki so ga opazili pri odraslih.
Absorpcija
Po peroralnem jemanju zdravila GIOTRIF je Cmax afatiniba največja po približno 2 do 5 urah. Vrednosti Cmax in AUC0-∞ sta se pri razponu odmerkov od 20 mg do 50 mg zdravila GIOTRIF povečali nekoliko bolj kot proporcionalno. Sistemska izpostavljenost afatinibu je bila pri jemanju zdravila s hrano z visoko vsebnostjo maščob manjša za 50 % (Cmax) oziroma za 39 % (AUC0-∞)
v primerjavi z jemanjem na tešče. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih podatkov, pridobljenih v kliničnih preskušanjih različnih oblik tumorjev, so ugotovili, da je AUCτ,ss za 26 % manjša, če bolnik uživa hrano v 3 urah, preden vzame zdravilo GIOTRIF ali v 1 uri po jemanju zdravila. Zato naj bolnik najmanj 3 ure pred jemanjem zdravila GIOTRIF in 1 uro po njem ne uživa hrane (glejte poglavji 4.2
in 4.5).
Porazdelitev
In vitro se na beljakovine v človeški plazmi veže približno 95 % afatiniba. Afatinib se veže na beljakovine nekovalentno (standardna vezava na beljakovine) in kovalentno.
Biotransformacija
Presnovne reakcije, ki jih katalizirajo encimi, imajo in vivo zanemarljiv vpliv na afatinib. Glavni presnovki afatiniba v obtoku so bili kovalentni adukti z beljakovinami.
Izločanje
Afatinib se pri ljudeh izloči pretežno z blatom. Po peroralnem odmerku 15 mg afatiniba v obliki peroralne raztopine se je 85,4 % odmerka izločilo z blatom, 4,3 % pa z urinom. Matična spojina afatinib je sestavljala 88 % izločenega odmerka. Afatinib se izloča s končno razpolovno dobo približno 37 ur. Tako je stanje dinamičnega ravnovesja plazemskih koncentracij afatiniba doseženo v 8 dneh po njegovem večkratnem dajanju, kar privede do njegovega kopičenja, ki je 2,77-kratno
(AUC0-∞) in 2,11-kratno (Cmax). Pri bolnikih, ki se zdravijo z afatinibom več kot 6 mesecev, so ocenili, da je njegova končna razpolovna doba 344 ur.
Posebne populacije
Ledvična okvara
Skozi ledvice se izloči manj kot 5 % enkratnega odmerka afatiniba. Izpostavljenost afatinibu pri bolnikih z ledvično okvaro so primerjali z izpostavljenostjo pri zdravih prostovoljcih po enkratnem odmerku 40 mg zdravila GIOTRIF. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (n = 8; ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) 30-59 ml/min/1,73 m² po enačbi Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]), je znašala izpostavljenost afatinibu 101 % (Cmax) in 122 % (AUC0-tz) v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (n = 8; eGFR 15-29 ml/min/1,73 m² po enačbi MDRD), je znašala izpostavljenost afatinibu 122 % (Cmax) in 150 % (AUC0-tz) v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Na podlagi te študije in populacijske farmakokinetične analize podatkov, pridobljenih v kliničnih raziskavah različnih tumorjev, je ugotovljeno, da začetnega odmerka ni treba prilagoditi pri bolnikih z blago (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ali hudo (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) ledvično okvaro, vendar je bolnike s hudo ledvično okvaro potrebno spremljati (glejte "Populacijska farmakokinetična analiza pri posebnih populacijah" spodaj in
poglavje 4.2). Zdravila GIOTRIF niso preučevali pri bolnikih z eGFR < 15 ml/min/1,73 m² in pri tistih, ki so na dializi.
Jetrna okvara
Afatinib se pretežno izloča z žolčem in blatom. Pri preizkušancih z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro je bila izpostavljenost po enkratnem 50-mg odmerku zdravila GIOTRIF podobna kot pri zdravih prostovoljcih. To se ujema s podatki o farmakokinetiki v kliničnih preskušanjih pri različnih oblikah tumorjev (glejte spodaj ''Populacijska farmakokinetična analiza pri posebnih populacijah"). Kaže, da bolnikom z blago ali zmerno jetrno okvaro ni treba prilagajati začetnega odmerka (glejte poglavje 4.4).
Populacijska farmakokinetična analiza pri posebnih populacijah
Populacijska farmakokinetična analiza je zajela 927 bolnikov z rakom (764 z NSCLC), ki so se zdravili z monoterapijo z zdravilom GIOTRIF. Pri nobeni od v nadaljevanju opisanih sočasnih spremenljivk ni potrebno prilagajanje odmerka.
Starost
Niso opazili pomembnejšega vpliva starosti (razpon: 28-78 let) na farmakokinetiko afatiniba.
Telesna masa
Plazemska izpostavljenost (AUCτ,ss) se je v primerjavi z bolnikom s telesno maso 62 kg (mediana telesna masa celotne populacije bolnikov) pri bolniku s telesno maso 42 kg (percentil 2,5) povečala za 26 %, pri bolniku s telesno maso 95 kg (percentil 97,5) pa zmanjšala za 22 %.
Spol
Pri ženskah je bila plazemska izpostavljenost za 15 % večja (AUCτ,ss, popravljeno za telesno maso) kot pri moških.
Rasa
Rasa na farmakokinetiko afatiniba ni vplivala, kar je pokazala populacijska farmakokinetična analiza, ki je zajela Azijce, belce in črnce. Podatkov o rasni skupini temnopoltih je bilo malo.
Ledvična okvara
Izpostavljenost afatinibu se pri manjšem kreatininskem očistku (CrCl, izračunan po Cockcroft-Gaultu) zmerno povečala, in sicer se je bolniku s CrCl 60 ali 30 ml/min izpostavljenost (AUCτ,ss) afatinibu povečala za 13 % oziroma 42 %, pri bolniku s CrCl 90 ali 120 ml/min pa se je zmanjšala za 6 % oziroma 20 %, v primerjavi z bolnikom s CrCl 79 ml/min (mediani CrCl bolnikov v celotni analizirani populaciji).
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago in zmerno jetrno okvaro, ki so jo pokazali nenormalni izvidi jetrnih preiskav, ni bilo korelacije s pomembnejšo spremembo izpostavljenosti afatinibu. Za zmerno in hudo jetrno okvaro je bilo na voljo malo podatkov.
Druge značilnosti bolnikov/intrinzični dejavniki
Druge značilnosti bolnikov ali intrinzični dejavniki, ki so imeli pomemben vpliv na izpostavljenost afatinibu, so bili: ocena izhodiščnega stanja zmogljivosti (ECOG), raven laktat-dehidrogenaze, raven alkalne fosfataze in celokupne beljakovine. Velikosti posamičnih učinkov teh sočasnih spremenljivk so ocenili za klinično nepomembne. Anamneza kajenja in pitja alkohola (o njiju je malo podatkov) ali prisotnost jetrnih metastaz niso pomembneje vplivali na farmakokinetiko afatiniba.
Pediatrična populacija
Po uporabi afatiniba v odmerku 18 mg/m2 je bila izpostavljenost (AUC in Cmax) v stanju dinamičnega ravnovesja pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, primerljiva s tisto, ki so jo opazili
pri odraslih, ki so prejeli 40-50 mg afatiniba (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte tudi poglavje 4.2).
Drugi podatki o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili
Medsebojno delovanje s transportnimi sistemi za privzem zdravil
Podatki in vitro so pokazali, da medsebojni učinki afatiniba z drugimi zdravili zaradi zaviranja prenašalcev OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 in OCT3 niso verjetni.
Interakcije z encimi citokroma P450 (CYP)
Odkrili so, da imajo pri presnovi afatiniba pri ljudeh presnovne reakcije, ki jih katalizirajo encimi, le neznatno vlogo. Približno 2 % odmerka afatiniba je presnovil FMO3, od CYP4A4 odvisna
N-demetilacija pa je bila premajhna, da bi jo lahko količinsko določili. Afatinib ni zaviralec niti induktor encimov CYP. Zato ni verjetno, da bi to zdravilo součinkovalo z drugimi zdravili, ki modulirajo encime CYP ali jih ti encimi presnavljajo.
Učinek zaviranja UDP-glukuronoziltransferaze 1A1 (UGT1A1) na afatinib
Podatki in vitro so pokazali, da medsebojni učinki z afatinibom zaradi zaviranja UGT1A1 niso verjetni.
