Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 2,2 ml / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Temsirolimus 30 mg
Karcinom ledvičnih celic
Zdravilo Temsirolimus Accord je indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic (RCC - Renal Cell Carcinoma), ki imajo vsaj tri od šestih prognostičnih dejavnikov tveganja.
Limfom plaščnih celic
Zdravilo Temsirolimus Accord je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnim in/ali proti zdravljenju odpornim limfomom plaščnih celic (MCL - Mantle Cell Lymphoma) (glejte poglavje 5.1).
To zdravilo se mora uporabljati pod nadzorom zdravnika, izkušenega v uporabi antineoplastičnih
zdravil.
Odmerjanje
Približno 30 minut pred začetkom vsakega odmerka temsirolimusa morajo bolniki intravensko prejeti od 25 mg do 50 mg difenhidramina (ali podobnega antihistaminika) (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje z zdravilom Temsirolimus Accord je treba nadaljevati, dokler pri bolniku ne preneha klinična korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Karcinom ledvičnih celic
Priporočeni odmerek temsirolimusa za napredovali RCC je 25 mg v obliki intravenske infuzije v času 30-60 minut enkrat na teden.
Zdravljenje domnevnih neželenih učinkov lahko zahteva začasno prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka temsirolimusa. Če neželenih učinkov ne moremo obvladati z zakasnitvijo odmerkov, lahko odmerek temsirolimusa zmanjšamo v korakih po 5 mg/teden.
Limfom plaščnih celic
Priporočeni odmerek temsirolimusa za MCL je 175 mg, infundiran v času 30-60 minut enkrat na teden 3 tedne, sledijo tedenski odmerki po 75 mg, infundirani v času 30-60 minut. Začetni odmerek 175 mg je bil povezan s pomembno pogostnostjo pojavljanja neželenih učinkov in je zahteval zmanjšanje/zakasnitev odmerka pri večini bolnikov. Prispevek začetnih 175 mg odmerkov k učinkovitosti zdravljenja je trenutno neznan.
Zdravljenje domnevnih neželenih učinkov lahko zahteva začasno prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka temsirolimusa v skladu s smernicami v naslednjih preglednicah. Če neželenih učinkov ne moremo obvladati z zakasnitvijo odmerkov in/ali optimalnim zdravljenjem, je treba odmerek temsirolimusa zmanjšati v skladu s spodnjo preglednico.
Ravni zmanjšanja odmerka
| Raven zmanjšanja odmerka | Začetni odmerek 175 mg | Nadaljevalni odmereka 75 mg |
| -1 | 75 mg | 50 mg |
| -2 | 50 mg | 25 mg |
a V kliničnem preskušanju MCL sta bili dovoljeni do dve ravni zmanjšanja odmerka na bolnika.
Spremembe odmerka temsirolimusa glede na tedensko ANC in trombocite
| ANC | Trombociti | Odmerek temsirolimusa |
| ≥ 1,0 x 109/l | ≥ 50 x 109/l | 100 % načrtovanega odmerka |
| < 1,0 x 109/l | < 50 x 109/l | zakasnitev odmerkaa |
a Po izboljšanju ANC na ≥ 1,0 x 109/l (1.000 celic/mm3) in trombocitov na ≥ 50 x 109/l (50.000 celic/mm3) je treba odmerke spremeniti na naslednjo nižjo raven zmanjšanih odmerkov v skladu z zgornjo preglednico. Če bolniku ne moremo vzdrževati ANC > 1,0 x 109/l in trombocitov > 50 x 109/l na novi ravni zmanjšanja odmerka, je treba dati naslednji zmanjšani odmerek, potem ko se ANC in koncentracija trombocitov popravita.
Okrajšava: ANC (ANC - Absolute Neutrophil Count) - absolutno število nevtrofilcev
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Pri starejših bolnikih posebno prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni priporočljivo. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba temsirolimus uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba temsirolimus uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z napredovalim RCC in blago do zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni priporočljivo. Pri bolnikih z RCC in hudo okvaro jeter je priporočeni odmerek za bolnike, ki imajo izhodiščno koncentracijo trombocitov ≥ 100 x 109/l, 10 mg intravensko enkrat na teden, infundiran v času 30-60 minut (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih z MCL in blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni priporočljivo.
Pri bolnikih z MCL in zmerno ali hudo okvaro jeter se temsirolimusa ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Temsirolimus ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za indikaciji RCC in MCL.
Zaradi pomislekov glede učinkovitosti, ki temeljijo na razpoložljivih podatkih, se temsirolimusa ne sme uporabljati pri pediatrični populaciji za zdravljenje nevroblastoma, rabdomiosarkoma ali glioma visoke stopnje (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Zdravilo Temsirolimus Accord je samo za intravensko uporabo. Razredčeno raztopino je treba dajati v obliki intravenske infuzije.
Vialo koncentrata je treba najprej razredčiti z 1,8 ml priloženega vehikla, da dobimo koncentracijo temsirolimusa 10 mg/ml. Odvzeti je treba potrebno količino mešanice temsirolimusa in vehikla
(10 mg/ml) ter jo nato hitro injicirati v raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje. Za navodila glede redčenja in priprave zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na temsirolimus, njegove presnovke (med drugim sirolimus), polisorbat 80 ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Uporaba temsirolimusa pri bolnikih z MCL z zmerno ali hudo okvaro jeter.
Pogostnost in resnost neželenih učinkov sta odvisni od odmerka. Bolnike, ki prejmejo začetni odmerek 175 mg na teden za zdravljenje MCL, je treba skrbno spremljati, da se lahko odločimo glede zmanjšanja/zakasnitve odmerka.
Pediatrična populacija
Uporaba temsirolimusa pri pediatričnih bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1). Starostniki
Rezultati študije 3. faze RCC so pokazali, da so pri starejših bolnikih (≥ 65 let starosti) verjetnejši
nekateri neželeni učinki, med drugim edemi, diareja in pljučnica. Glede na rezultate študije 3. faze
MCL so pri starejših bolnikih (≥ 65 let starosti) verjetnejši nekateri neželeni učinki, med drugim plevralni izliv, anksioznost, depresija, nespečnost, dispneja, levkopenija, limfopenija, mialgija, artralgija, izguba okušanja, omotica, okužba zgornjih dihal, vnetje sluznic in rinitis.
Okvara ledvic/odpoved ledvic
Izločanje temsirolimusa preko ledvic je zanemarljivo; študij pri bolnikih z različnimi ledvičnimi okvarami niso izvedli (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih na hemodializi temsirolimusa niso proučevali.
O odpovedi ledvic (vključno s smrtnimi izidi) so poročali pri bolnikih, ki so prejemali temsirolimus zaradi napredovalega RCC in/ali pri predhodni insuficienci ledvic (glejte poglavje 4.8).
Okvara jeter
Pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter je potrebna previdnost.
Temsirolimus se iz telesa izloča pretežno preko jeter. V odprti študiji večanja odmerka 1. faze pri 110 bolnikih z napredovalimi malignimi tumorji in bodisi normalnim bodisi okvarjenim delovanjem jeter so bile koncentracije temsirolimusa in njegovega presnovka sirolimusa povečane pri bolnikih s povečanimi ravnmi aspartat-aminotransferaze (AST) ali bilirubina. Pred začetkom zdravljenja s temsirolimusom ter v rednih intervalih med zdravljenjem je priporočljivo spremljanje ravni AST in bilirubina. Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter so opazili povečano število primerov s smrtnim izidom. Ti primeri so vključevali tiste, do katerih je prišlo zaradi napredovanja bolezni; vendar pa vzročne povezave ni mogoče izključiti.
Na podlagi študije 1. faze ni priporočljivo prilagajanje odmerka temsirolimusa za bolnike z RCC, ki imajo izhodiščno koncentracijo trombocitov ≥ 100 x 109/l ter blago do zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin do trikrat višji od zgornje meje normalnih vrednosti [ZMN] in s kakršnokoli nenormalnostjo AST, ali razred A ali B po Child-Pughovi lestvici). Za bolnike z RCC in hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin več kot trikrat višji od zgornje meje normalnih vrednosti in s kakršnokoli nenormalnostjo AST, ali razred C po Child-Pughovi lestvici) je priporočeni odmerek za bolnike, ki imajo izhodiščno koncentracijo trombocitov ≥ 100 x 109/l, 10 mg intravensko enkrat na teden, infundiran v času 30–60 minut (glejte poglavje 4.2).
Znotrajmožganska krvavitev
Med zdravljenjem s temsirolimusom se pri bolnikih s tumorji centralnega živčevja (CŽ) (primarni tumorji CŽ ali metastaze) in/ali pri tistih, ki prejemajo antikoagulantno zdravljenje, lahko zveča nevarnost nastanka znotrajmožganske krvavitve (tudi take s smrtnim izidom).
Trombocitopenija, nevtropenija in anemija
Trombocitopenijo in/ali nevtropenijo 3. in 4. stopnje so opazili v kliničnem preskušanju MCL (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki prejemajo temsirolimus in pri katerih se razvije trombocitopenija, obstaja večje tveganje za pojav krvavitev, vključno z epistakso (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki prejemajo temsirolimus in imajo izhodiščno nevtropenijo, obstaja tveganje za razvoj febrilne nevtropenije. Pri RCC in MCL so poročali o primerih anemije (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja s temsirolimusom ter v rednih intervalih med njim je priporočljivo spremljanje celotne krvne slike.
Okužbe
Pri bolnikih lahko pride do imunosupresije in jih je treba skrbno spremljati glede pojava okužb, vključno z oportunističnimi okužbami. Med bolniki, ki so prejemali 175 mg/teden za zdravljenje MCL, se je pogostnost okužb (vključno z okužbami 3. in 4. stopnje) v primerjavi z manjšimi odmerki
in v primerjavi z običajno kemoterapijo znatno zvečala. Pri bolnikih, ki so prejeli temsirolimus in med katerimi so številni prejeli tudi kortikosteroide ali druge imunosupresivne učinkovine, so poročali o primerih pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci (PCP), od katerih so se nekateri končali s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo kortikosteroide ali druge imunosupresivne učinkovine, je treba v skladu z veljavnimi smernicami razmisliti o profilaksi proti PCP.
Katarakte
Pri nekaterih bolnikih, ki so prejeli kombinacijo temsirolimusa in interferona-α (IFN-α), so opazili katarakte.
Preobčutljivostne reakcije/reakcije na infuzijo
Uporaba temsirolimusa je povezana s preobčutljivostnimi reakcijami/reakcijami na infuzijo (vključno z nekaterimi življenjsko ogrožajočimi in redkimi smrtnimi reakcijami), ki med drugim vključujejo rdečico, bolečino v prsih, dispnejo, hipotenzijo, apnejo, izgubo zavesti, preobčutljivost in anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). Te reakcije se lahko pojavijo že zelo zgodaj med prvo infuzijo, lahko pa tudi šele pri poznejših infuzijah. Bolnike je treba spremljati ob začetku infuzije, na voljo pa mora biti ustrezno podporno zdravljenje. Pri vseh bolnikih s hudimi reakcijami na infuzijo je treba infuzijo temsirolimusa prekiniti in poskrbeti za ustrezno medicinsko zdravljenje. Pri bolnikih s hudimi ali življenjsko ogrožajočimi reakcijami je treba pred nadaljevanjem zdravljenja s temsirolimusom oceniti koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja.
Če pri bolniku med infuzijo temsirolimusa kljub premedikaciji pride do preobčutljivostne reakcije, je treba infuzijo prekiniti in bolnika opazovati vsaj 30 do 60 minut (odvisno od resnosti reakcije). Po zdravnikovi presoji se lahko zdravljenje nadaljuje potem, ko bolnik prejme antagonist receptorjev H1 (difenhidramin ali podoben antihistaminik) in antagonist receptorjev H2 (famotidin 20 mg intravensko ali ranitidin 50 mg intravensko) približno 30 minut pred ponovnim začetkom infuzije temsirolimusa. V poštev pride aplikacija kortikosteroidov, vendar učinkovitost zdravljenja s kortikosteroidi v teh okoliščinah ni bila dokazana. Infuzijo nato lahko nadaljujemo z manjšo hitrostjo (do 60 minut) in se mora zaključiti najkasneje šest ur po dodatku temsirolimusa raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9
%) za injiciranje.
Ker je priporočljivo bolnikom pred začetkom intravenske infuzije temsirolimusa dati antihistaminik H1, je treba pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na antihistaminike ali pri bolnikih, ki iz drugih medicinskih razlogov ne smejo prejeti antihistaminika, temsirolimus uporabljati previdno.
S peroralno uporabo sirolimusa so bile povezane preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi/anafilaktoidnimi reakcijami, angioedemom, eksfoliativnim dermatitisom in preobčutljivostnim vaskulitisom.
Hiperglikemija/intoleranca za glukozo/sladkorna bolezen
Bolnike je treba opozoriti, da je zdravljenje s temsirolimusom lahko povezano z zvečano koncentracijo glukoze v krvi tako pri diabetikih kot nediabetikih. V kliničnem preskušanju RCC, kliničnem preskušanju 3. faze pri RCC, je 26 % bolnikov poročalo o hiperglikemiji kot neželenem učinku. V kliničnem preskušanju MCL, kliničnem preskušanju 3. faze pri MCL, je 11 % bolnikov poročalo o hiperglikemiji kot neželenem učinku. Zato se lahko pojavi potreba po zvečanju odmerka insulina ali po uvedbi zdravljenja z insulinom in/ali drugim hipoglikemičnim zdravilom. Bolnike je treba opozoriti, naj poročajo o prekomerni žeji ali zvečanju količine ali pogostnosti uriniranja.
Intersticijska bolezen pljuč
Opisani so bili primeri nespecifične intersticijske pljučnice, tudi smrti, pri bolnikih, ki so vsak teden intravensko dobivali temsirolimus. Nekateri bolniki so bili asimptomatski ali pa so imeli neznatne
simptome in so jim pljučnico odkrili pri računalniški tomografiji ali rentgenskem slikanju prsnega koša. Pri drugih so se pojavili simptomi, na primer dispneja, kašelj in vročina. Pri nekaterih bolnikih je bilo treba temsirolimus ukiniti ali pa jih je bilo treba zdraviti s kortikosteroidi in/ali antibiotiki, medtem ko so drugi bolniki nadaljevali z zdravljenjem brez dodatne intervencije. Predzačetkom zdravljenja s temsirolimusom je priporočljivo opraviti osnovno rentgensko slikanje prsnega koša ali računalniško tomografijo. Razmisliti je treba o rednih kontrolnih pregledih bolnika. Bolnike je priporočljivo skrbno spremljati glede kliničnih respiratornih simptomov in jim svetovati, naj čim prej poročajo o poslabšanju ali novih respiratornih simptomih. Če se pojavijo klinično pomembni respiratorni simptomi, lahko zdravljenje s temsirolimusom odložimo, dokler se simptomi ne izboljšajo in na rentgenski sliki ni več videti znakov pljučnice. Pri diferencialni diagnozi je treba upoštevati tudi oportunistične okužbe, kot je PCP. Razmisliti je treba o empiričnem zdravljenju s kortikosteroidi in/ali antibiotiki. Pri bolnikih, pri katerih je potrebna uporaba kortikosteroidov, je treba v skladu z veljavnimi smernicami razmisliti o profilaksi proti PCP.
Hiperlipemija
Uporaba temsirolimusa je bila povezana z zvišanjem ravni serumskih trigliceridov in holesterola. V kliničnem preskušanju RCC 1 so poročali o hiperlipemiji kot neželenem učinku pri 27 % bolnikov. V kliničnem preskušanju MCL so poročali o hiperlipemiji kot neželenem učinku pri 9,3 % bolnikov.
Zaradi hiperlipemije je včasih treba uvesti zdravila za zniževanje ravni lipidov ali zvečati njihove odmerke. Serumski holesterol in trigliceride je treba izmeriti pred zdravljenjem s temsirolimusom in med njim. Znana povezava med temsirolimusom in hiperlipemijo je lahko predispozicija za miokardni infarkt.
Zapleti pri celjenju ran
Uporaba temsirolimusa je bila povezana z nenormalnim celjenjem ran; zato je v perioperativnem obdobju pri uporabi temsirolimusa potrebna previdnost.
Maligni tumorji
Zaradi imunosupresije lahko pride do morebitnega razvoja limfoma ali drugih malignih tumorjev, predvsem kožnih. Kot je običajno pri bolnikih s povečanim tveganjem za kožnega raka, je treba omejiti izpostavljenost sončni in ultravijolični (UV) svetlobi z nošenjem zaščitnih oblačil in uporabo sredstva za zaščito kože pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem.
Sočasna uporaba temsirolimusa s sunitinibom
Kombinacija temsirolimusa in sunitiniba je povzročila toksičnost, ki je omejila odmerek. Toksičnosti, ki so omejevale odmerek (eritematozni makulopapulozni izpuščaj stopnje 3/4, protin/celulitis, ki je zahteval hospitalicazijo), so opazili pri 2 od 3 bolnikov, zdravljenih v prvi kohorti študije 1. faze pri odmerkih temsirolimusa 15 mg intravensko na teden in sunitiniba 25 mg peroralno na dan (1.–28. dan, nato 2 tedna premora) (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE) in/ali zaviralcev kalcijevih kanalčkov
Pri sočasni uporabi temsirolimusa z zaviralci ACE (npr. ramipril) in/ali zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. amlodipin) je potrebna previdnost. Pri bolnikih, ki dobivajo temsirolimus sočasno z zaviralcem ACE in/ali zaviralcem kalcijevih kanalčkov, je možno povečano tveganje za angionevrotični edem (vključno z zapoznelimi reakcijami, ki se pojavijo dva meseca po uvedbi zdravljenja) (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Zdravila, ki inducirajo presnovo preko CYP3A
Zdravila, kot so karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin in šentjanževka, so močni induktorji
CYP3A4/5 in lahko zmanjšajo skupno izpostavljenost učinkovinama, temsirolimusu in njegovemu presnovku sirolimusu. Zato se je treba pri bolnikih z RCC izogibati neprekinjeni uporabi zdravil, ki inducirajo CYP3A4/5, daljši od 5-7 dni. Pri bolnikih z MCL je priporočljivo izogibanje sočasni uporabi induktorjev CYP3A4/5, zaradi večjega odmerka temsirolimusa (glejte poglavje 4.5).
Zdravila, ki zavirajo presnovo preko CYP3A
Zdravila, kot so zaviralci proteaz (nelfinavir, ritonavir), antimikotiki (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) in nefazodon so močni zaviralci CYP3A4 in lahko zvečajo koncentracijo učinkovin, temsirolimusa in njegovega metabolita sirolimusa, v krvi. Zato se je treba izogibati sočasnemu zdravljenju z zdravili, ki močno zavirajo CYP3A4. Sočasno zdravljenje z zmernimi zaviralci CYP3A4 (npr. aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil, sok grenivke) smemo uporabljati le zelo previdno pri bolnikih, ki prejemajo po 25 mg, in se mu izogibati pri bolnikih, ki prejemajo temsirolimus v odmerkih, večjih od 25 mg (glejte poglavje 4.5). Pretehtati je treba možnost alternativnega zdravljenja z zdravili, ki ne zavirajo CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Cepljenja
Imunosupresivi lahko vplivajo na odziv na cepljenje. Med zdravljenjem s temsirolimusom je lahko cepljenje manj učinkovito. Med zdravljenjem s temsirolimusom se je treba izogibati uporabi živih cepiv. Primeri živih cepiv so: cepiva za ošpice, mumps, rdečke, peroralni polio, Calmette-Guérinov bacil (BCG), rumeno mrzlico, norice in cepivo za tifus TY21a.
Informacije o pomožnih snoveh
Etanol
Po prvem redčenju koncentrata z 1,8 ml priloženega vehikla mešanica koncentrata in vehikla vsebuje 35 vol % etanola (alkohola), to je do 0,693 g na 25 mg odmerek temsirolimusa, kar ustreza 18 ml piva oziroma 7 ml vina na odmerek. Bolniki, ki za začetek zdravljenja MCL prejmejo večji odmerek temsirolimusa, to je 175 mg, lahko prejmejo do 4,85 g etanola (kar ustreza 122 ml piva oziroma 49 ml vina na odmerek).
Primer izpostavljenosti etanolu na podlagi največjega enkratnega dnevnega odmerka (glejte poglavje 4.2) je naslednji:
-
dajanje večjega odmerka 175 mg temsirolimusa za začetno zdravljenje MCL odrasli osebi s telesno maso 70 kg bo privedlo do izpostavljenosti etanolu 69,32 mg/kg, kar lahko povzroči dvig koncentracije alkohola v krvi na približno 11,5 mg/100 ml.
Za primerjavo: pri odraslem, ki popije en kozarec vina ali 500 ml piva, bo koncentracija alkohola v krvi približno 50 mg/100 ml.
Količina etanola v tem zdravilu verjetno ne bo vplivala na odrasle.
Vsebnost etanola v tem zdravilu je treba skrbno upoštevati pri naslednjih skupinah bolnikov, pri katerih lahko obstaja večje tveganje za neželene učinke, povezane z etanolom:
-
pri nosečnicah ali doječih materah (glejte poglavje 4.6),
-
pri bolnikih z alkoholizmom.
Na vsebnost etanola (alkohola) morajo biti pozorne nosečnice in doječe matere in skupine z velikim tveganjem, kot so bolniki z jetrnimi obolenji ali epilepsijo. Količina alkohola v tem zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.
Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo npr. propilenglikol ali etanol, lahko privede do kopičenja etanola in povzroči neželene učinke, zlasti pri majhnih otrocih, pri katerih je sposobnost presnove
majhna oz. še nerazvita.
Ker se zdravilo daje počasi v 30 do 60 minutah, so lahko učinki alkohola manjši.
Količina alkohola v tem zdravilu lahko zmanjša sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.7).
Propilenglikol
Zdravilo Temsirolimus Accord vsebuje propilenglikol (glejte poglavje 2). Primer izpostavljenosti propilenglikolu na podlagi največjega enkratnega dnevnega odmerka (glejte poglavje 4.2) je naslednji: dajanje večjega odmerka 175 mg temsirolimusa za začetno zdravljenje MCL odrasli osebi s telesno maso 70 kg bo privedlo do izpostavljenosti propilenglikolu 50,30 mg/kg/dan.
Pri bolnikih z oslabljeno ledvično in/ali jetrno funkcijo, ki prejemajo odmerke propilenglikola
≥ 50 mg/kg/dan, je potreben medicinski nadzor, vključno z merjenjem osmolarne in/ali anionske vrzeli. Poročali so o različnih neželenih učinkih, povezanih s propilenglikolom, kot so ledvična disfunkcija (akutna tubularna nekroza), akutna ledvična odpoved in jetrna disfunkcija.
Dolgotrajno dajanje zdravil, ki vsebujejo propilenglikol, in sočasno dajanje drugih substratov alkohol-dehidrogenaze (npr. etanola) povečata tveganje za kopičenje in toksičnost propilenglikola, posebno pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic.
Odmerki propilenglikola ≥ 1 mg/kg/dan lahko povzročijo resne neželene učinke pri novorojenčkih, odmerki ≥ 50 mg/kg/dan pa lahko povzročijo neželene učinke pri otrocih, mlajših od 5 let, zato se je treba o njihovem dajanju odločati individualno.
O dajanju odmerkov propilenglikola ≥ 50 mg/kg/dan nosečnicam ali doječim materam se je treba odločati individualno (glejte poglavje 4.6).
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Sočasna uporaba temsirolimusa s sunitinibom
Kombinacija temsirolimusa in sunitiniba je povzročila toksičnost, ki je omejila odmerek. Toksičnosti, ki so omejevale odmerek (eritematozni makulopapulozni izpuščaj stopnje 3/4, protin/celulitis, ki je zahteval hospitalicazijo), so opazili pri 2 od 3 bolnikov, zdravljenih v prvi kohorti študije 1. faze pri odmerkih temsirolimusa 15 mg intravensko na teden in sunitiniba 25 mg peroralno na dan (1.-28. dan, nato 2 tedna premora) (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE) in/ali zaviralcev kalcijevih kanalčkov
Pri bolnikih, ki so dobivali temsirolimus ali druge zaviralce mTOR v kombinaciji z zaviralcem ACE (npr. ramipril) in/ali zaviralcem kalcijevih kanalčkov (npr. amlodipin), so opazili zvečano incidenco angionevrotičnega edema (vključno z zapoznelimi reakcijami, ki se pojavijo dva meseca po uvedbi zdravljenja) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Zdravila, ki inducirajo presnovo preko CYP3A
Sočasna intravenska uporaba temsirolimusa z rifampicinom, ki je močan induktor CYP3A4/5, ni pomembno vplivala na maksimalno koncentracijo (Cmax) in površino pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) temsirolimusa, vendar pa je v primerjavi z zdravljenjem samo s temsirolimusom zmanjšala Cmax sirolimusa za 65 % in AUC za 56 %. Zato se je treba izogibati sočasnemu zdravljenju z zdravili, ki inducirajo CYP3A4/5 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,
rifampicin in šentjanževka) (glejte poglavje 4.4). Zdravila, ki zavirajo presnovo preko CYP3A
Sočasna uporaba temsirolimusa v odmerku 5 mg s ketokonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A4, ni pomembno vplivala na Cmax ali AUC temsirolimusa; vendar pa se je AUC sirolimusa zvečala za
3,1-krat, AUCvsota (temsirolimus + sirolimus) pa se je zvečala za 2,3-krat v primerjavi s temsirolimusom samim. Učinka na nevezano koncentracijo sirolimusa niso ugotavljali, zaradi nasičene vezave na rdeče krvničke pa je pričakovati, da bo večji kot učinek na koncentracijo v polni krvi.
Učinek je lahko izrazitejši tudi pri odmerku 25 mg. Zato učinkovine, ki so močni zaviralci aktivnosti CYP3A4 (npr. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon), zvečajo koncentracijo sirolimusa v krvi. Sočasnemu zdravljenju s temsirolimusom in temi zdravili se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).
Pri sočasnem zdravljenju z zmernimi zaviralci CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, klaritromicin, eritromicin, aprepitant, amiodaron) je pri bolnikih, ki prejemajo po 25 mg, nujno potrebna previdnost, bolniki, ki prejemajo odmerke temsirolimusa, večje od 25 mg, pa naj teh zdravil ne jemljejo.
Medsebojno delovanje z zdravili, ki se presnavljajo preko CYP2D6 ali CYP3A4/5
Pri 23 zdravih osebah je koncentracija desipramina, ki je substrat CYP2D6, ostala nespremenjena pri sočasni uporabi 25 mg temsirolimusa. Pri 36 bolnikih z MCL, vključno s 4 bolniki s slabo presnovo, so raziskali učinek zaviranja CYP2D6 po enkratnem odmerku 175 mg in 75 mg temsirolimusa.
Populacijska farmakokinetična analiza na podlagi razpršenega vzorčenja ni pokazala klinično pomembnega vpliva na AUC in Cmax desipramina, ki je substrat CYP2D6. Pri sočasni uporabi temsirolimusa z učinkovinami, ki se presnavljajo preko CYP2D6, ni pričakovati klinično pomembnega vpliva.
Učinka 175 mg ali 75 mg odmerka temsirolimusa na substrate CYP3A4/5 niso raziskovali.
Vendar študije in vitro na humanih jetrnih mikrosomih, ki jim je sledilo farmakokinetično modeliranje na osnovi fizioloških lastnosti, kažejo, da so koncentracije v krvi, dosežene po 175 mg odmerku temsirolimusa, najverjetneje povzročile pomembno zaviranje CYP3A4/5 (glejte poglavje 5.2). Zato je med sočasnim dajanjem temsirolimusa v odmerku 175 mg in zdravil, ki se večinoma presnavljajo preko CYP3A4/5 in ki imajo ozko terapevtsko okno, priporočljiva previdnost.
Medsebojno delovanje z zdravili, ki so substrati P-glikoproteina
V študiji in vitro je temsirolimus zaviral transport substratov P-glikoproteina (P-gp) z vrednostjo IC50 2 µM. In vivo učinka zaviranja P-gp v kliničnih študijah medsebojnega delovanja niso raziskali,
vendar pa nedavni preliminarni podatki iz študije 1. faze kažejo, da uporaba kombinacije lenalidomida (odmerek 25 mg) in temsirolimusa (odmerek 20 mg) podpira ugotovitve in vitro in kaže na povečano tveganje za pojav neželenih učinkov. Kadar dajemo temsirolimus sočasno z zdravili, ki so substrati
P-gp (npr. digoksin, vinkristin, kolhicin, dabigatran, lenalidomid in paklitaksel), je treba bolnike skrbno spremljati glede neželenih učinkov, povezanih s sočasno dajanimi zdravili.
Amfifilna sredstva
Temsirolimus povezujejo s fosfolipidozo pri podganah. Fosfolipidoze niso opazili pri miših in opicah, ki so jim dajali temsirolimus, prav tako je niso dokumentirali pri bolnikih, zdravljenih s temsirolimusom. Čeprav niso dokazali, da bi bila fosfolipidoza možna nevarnost za bolnike, zdravljene s temsirolimusom, je možno, da bi kombinirana uporaba temsirolimusa z drugimi amfifilnimi sredstvi, na primer amiodaronom ali statini, lahko povzročila zvečano tveganje amfifilne toksičnosti za pljuča.
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah
Zaradi neznanega tveganja, povezanega z možno izpostavljenostjo ploda v zgodnji nosečnosti, je treba ženskam v rodni dobi svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom temsirolimusom ne zanosijo.
Moški s partnerkami, ki so v rodni dobi, morajo med zdravljenjem z zdravilom temsirolimus uporabljati medicinsko sprejemljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi temsirolimusa pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. V študijah razmnoževanja na živalih je temsirolimus povzročal toksičnost za zarodek in plod, ki se je odražala v umrljivosti in zmanjšani masi ploda (s pridruženo zakasnitvijo zakostenevanja skeleta) pri podganah in kuncih. Pri kuncih so opazili teratogene učinke (omfalokela) (glejte poglavje 5.3).
Možno tveganje za ljudi ni znano. Temsirolimus se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če tveganja za zarodek ne upravičujejo pričakovane koristi za mater. Vsebnost etanola v tem zdravilu je treba upoštevati tudi pri nosečnicah (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Temsirolimus Accord vsebuje propilenglikol (glejte poglavje 4.4). Propilenglikol ni kazal škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja ali na razvoj pri živalih ali ljudeh, vendar lahko pride do ploda.
O dajanju odmerkov propilenglikola ≥ 50 mg/kg/dan nosečnicam se je treba odločatiindividualno. Dojenje
Ni znano, ali se temsirolimus izloča v materino mleko pri ljudeh. Izločanja temsirolimusa v mleko pri živalih niso proučevali. Se pa sirolimus, ki je glavni presnovek temsirolimusa, izloča v mleko doječih podgan. Zaradi možnosti neželenih učinkov, ki bi jih pri dojenih otrocih lahko povzročil temsirolimus, mora mati med zdravljenjem prenehati dojiti.
Vsebnost etanola v tem zdravilu je treba upoštevati tudi pri doječih materah (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Temsirolimus Accord vsebuje propilenglikol (glejte poglavje 4.4). Propilenglikol ni kazal škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja ali na razvoj pri živalih ali ljudeh, vendar so ga našli v materinem mleku in ga dojeni otrok lahko peroralno absorbira. O dajanju odmerkov propilenglikola ≥ 50 mg/kg/dan doječim materam se je treba odločati individualno.
Plodnost
Pri podganjih samcih so poročali o zmanjšani plodnosti in delno reverzibilnem zmanjšanju števila semenčic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Temsirolimus Accord nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Pri bolnikih, ki za zdravljenje MCL prejmejo večji odmerek temsirolimusa 175 mg intravensko, lahko količina alkohola v tem zdravilu vpliva na njihovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
Najresnejši neželeni učinki, ki so jih opazili pri temsirolimusu med kliničnimi preskušanji, so preobčutljivostne reakcije/reakcije na infuzijo (vključno z nekaterimi življenjsko ogrožajočimi in redkimi smrtnimi reakcijami), hiperglikemija/intoleranca za glukozo, okužbe, intersticijska bolezen pljuč (pljučnica), hiperlipemija, intrakranialna krvavitev, odpoved ledvic, perforacija črevesa, zapleti pri celjenju ran, trombocitopenija, nevtropenija (vključno s febrilno nevtropenijo), pljučna embolija.
Neželeni učinki (vseh stopenj), ki so se pojavili pri vsaj 20 % bolnikov, ki so sodelovali v registracijskih preskušanjih pri RCC in MCL, vključujejo anemijo, navzeo, izpuščaje (vključno z izpuščajem, srbečim izpuščajem, makulopapuloznim izpuščajem, pustuloznim izpuščajem), zmanjšanje apetita, edeme, astenijo, utrujenost, trombocitopenijo, diarejo, pireksijo, epistakso, vnetje sluznic, stomatitis, bruhanje, hiperglikemijo, hiperholesterolemijo, disgevzijo, pruritus, kašelj, okužbe, pljučnico, dispnejo.
Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali kombinacijo temsirolimusa in IFN-α, so opazili katarakte.
Na osnovi rezultatov študij 3. faze je pri starejših bolnikih večja verjetnost pojava nekaterih neželenih učinkov, vključno z edemom obraza, pljučnico, plevralnim izlivom, anksioznostjo, depresijo, nespečnostjo, dispnejo, levkopenijo, limfopenijo, mialgijo, artralgijo, agevzijo, omotico, okužbo zgornjih dihal, vnetjem sluznic in rinitisom.
Resni neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih temsirolimusa pri napredovalem RCC, ne pa v kliničnih preskušanjih temsirolimusa pri MCL, so: anafilaksija, slabše celjenje ran, odpoved ledvic s smrtnim izidom in pljučna embolija.
Resna neželena učinka, ki so ju opazili v kliničnih preskušanjih temsirolimusa pri MCL, ne pa v kliničnih preskušanjih temsirolimusa pri napredovalem RCC, sta: trombocitopenija in nevtropenija (vključno s febrilno nevtropenijo).
Za dodatne informacije o resnih neželenih učinkih in ustrezne ukrepe v primeru pojava določenih neželenih učinkov glejte poglavje 4.4.
Pojav neželenih učinkov po 175 mg odmerku temsirolimusa na teden pri zdravljenju MCL, npr. okužb ali trombocitopenije stopnje 3 ali 4, je povezan z večjo incidenco kot pri odmerku 75 mg temsirolimusa na teden ali pri običajni kemoterapiji.
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z RCC in MCL, ki so sodelovali v študijah 3. faze, so našteti spodaj (preglednica 1), po organskih sistemih, pogostnosti pojavljanja in stopnji izraženosti (NCI-CTCAE - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),
občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj pri RCC (študija 3066K1-304) in pri MCL (študija 3066K1-305)
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki | Vseh stopenjn (%) | 3. in 4. stopnja n (%) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | bakterijske in virusne okužbe (vključno z okužbo, virusno okužbo, celulitisom, herpesom zoster, oralnim herpesom, gripo, herpesom simplex, očesnim herpesom zoster, okužbo z virusom herpesa, bakterijsko okužbo,bronhitisom*, abscesom, okužbo rane, okužbami pooperativnih ran) | 91 (28,3) | 18 (5,6) |
| pljučnicaa (vključno z intersticijsko pljučnico) | 35 (10,9) | 16 (5,0) | ||
| pogosti | sepsa* (vključno s septičnim šokom) | 5 (1,6) | 5 (1,6) | |
| kandidoza (vključno z oralno in analno kandidozo) in glivične okužbe/glivičneokužbe kože | 16 (5,0) | 0 (0,0) | ||
| okužba sečil (vključno s cistitisom) | 29 (9,0) | 6 (1,9) | ||
| okužba zgornjih dihal | 26 (8,1) | 0 (0,0) | ||
| faringitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| sinuzitis | 10 (3,1) | 0 (0,0) | ||
| rinitis | 7 (2,2) | 0 (0,0) | ||
| folikulitis | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| občasni | laringitis | 1 (0,3) | 0 (0,0) | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | nevtropenija | 46 (14,3) | 30 (9,3) |
| trombocitopenija** | 97 (30,2) | 56 (17,4) | ||
| anemija | 132(41,1) | 48 (15) | ||
| pogosti | levkopenija** | 29 (9,0) | 10 (3,1) | |
| limfopenija | 25 (7,8) | 16 (5,0) | ||
| Bolezni imunskega sistema | pogosti | preobčutljivostne reakcije/preobčutljivost na zdravilo | 24 (7,5) | 1 (0,3) |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | hiperglikemija | 63 (19,6) | 31 (9,7) |
| hiperholesterolemija | 60 (18,7) | 1 (0,3) | ||
| hipertrigliceridemija | 56 (17,4) | 8 (2,5) | ||
| zmanjšan apetit | 107 (33,3) | 9 (2,8) | ||
| hipokaliemija | 44 (13,7) | 13 (4,0) | ||
| pogosti | diabetes mellitus | 10 (3,1) | 2 (0,6) | |
| dehidracija | 17 (5,3) | 8 (2,5) | ||
| hipokalciemija | 21 (6,5) | 5 (1,6) | ||
| hipofosfatemija | 26 (8,1) | 14 (4,4) | ||
| hiperlipidemija | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Psihiatrične motnje | zelo pogosti | nespečnost | 45 (14,0) | 1 (0,3) |
| pogosti | depresija | 16 (5,0) | 0 (0,0) | |
| anksioznost | 28 (8,7) | 0 (0,0) | ||
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | disgevzija | 55 (17,1) | 0 (0,0) |
| glavobol | 55 (17,1) | 2 (0,6) | ||
| pogosti | omotica | 30 (9,3) | 1 (0,3) | |
| parestezije | 21 (6,5) | 1 (0,3) | ||
| somnolenca | 8 (2,5) | 1 (0,3) | ||
| agevzija | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| občasni | intrakranialna krvavitev | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki | Vsehstopenj n (%) | 3. in 4. stopnja n (%) |
| Očesne bolezni | pogosti | konjunktivitis (vključno skonjunktivitisom, motnjami solzenja) | 16 (5,0) | 1 (0,3) |
| občasni | očesna krvavitev*** | 3 (0,9) | 0 (0,0) | |
| Srčne bolezni | občasni | perikardialni izliv | 3 (0,9) | 1 (0,3) |
| Žilne bolezni | pogosti | venska trombembolija (vključno zgloboko vensko trombozo, vensko trombozo) | 7 (2,2) | 4 (1,2) |
| tromboflebitis | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| hipertenzija | 20 (6,2) | 3 (0,9) | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | zelo pogosti | dispnejaa | 79 (24,6) | 27 (8,4) |
| epistaksa** | 69 (21,5) | 1 (0,3) | ||
| kašelj | 93 (29,0) | 3 (0,9) | ||
| pogosti | intersticijska bolezen pljuča, **** | 16 (5,0) | 6 (1,9) | |
| plevralni izliva,b | 19 (5,9) | 9 (2,8) | ||
| občasni | pljučna embolijaa | 2 (0,6) | 1 (0,3) | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea | 109 (34,0) | 5 (1,6) |
| diareja | 109(34,0) | 16 (5,0) | ||
| stomatitis | 67 (20,9) | 3 (0,9) | ||
| bruhanje | 57 (17,8) | 4 (1,2) | ||
| zaprtje | 56 (17,4) | 0 (0,0) | ||
| bolečina v trebuhu | 56 (17,4) | 10 (3,1) | ||
| pogosti | gastrointestinalna krvavitev (vključno z analno, rektalno, hemoroidalno krvavitvijo, krvavitvijo iz ustnic in ust, krvavitvijo dlesni) | 16 (5,0) | 4 (1,2) | |
| gastritis** | 7 (2,1) | 2 (0,6) | ||
| disfagija | 13 (4,0) | 0 (0,0) | ||
| napihnjenost trebuha | 14 (4,4) | 1 (0,3) | ||
| aftozni stomatitis | 15 (4,7) | 1 (0,3) | ||
| bolečina v ustih | 9 (2,8) | 1 (0,3) | ||
| gingivitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| občasni | perforacija črevesaa/dvanajstnika | 2 (0,6) | 1 (0,3) | |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | izpuščaj (vključno z izpuščajem, srbečim izpuščajem, makulopapuloznim izpuščajem, izpuščajem, generaliziranimizpuščajem, makularnim izpuščajem, papuloznim izpuščajem) | 138 (43,0) | 16 (5,0) |
| pruritus (vključno z generaliziranim pruritusom) | 69 (21,5) | 4 (1,2) | ||
| suha koža | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| pogosti | dermatitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) | |
| eksfoliativni izpuščaj | 5 (1,6) | 0 (0,0) | ||
| akne | 15 (4,7) | 0 (0,0) | ||
| poškodbe nohtov | 26 (8,1) | 0 (0,0) | ||
| ekhimoze*** | 5 (1,6) | 0 (0,0) | ||
| petehije*** | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema | zelo pogosti | artralgija | 50 (15,6) | 2 (0,6) |
| bolečina v hrbtu | 53 (16,5) | 8 (2,5) |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki | Vsehstopenj n (%) | 3. in 4. stopnja n (%) |
| in vezivnega tkiva | pogosti | mialgija | 19 (5,9) | 0 (0,0) |
| Bolezni sečil | pogosti | odpoved ledvica | 5 (1,6) | 0 (0,0) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | 133 (41,4) | 31 (9,7) |
| edem (vključno z generaliziranim edemom, edemom obraza, perifernim edemom, edemom skrotuma, edemom spolovil) | 122 (38,0) | 11 (3,4) | ||
| astenijaa | 67 (20,9) | 16 (5,0) | ||
| vnetje sluznic | 66 (20,6) | 7 (2,2) | ||
| pireksija | 91 (28,3) | 5 (1,6) | ||
| bolečina | 36 (11,2) | 7 (2,2) | ||
| mrzlica | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| bolečina v prsih | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| občasni | slabše celjenje ran | 2 (0,6) | 0 (0,0) | |
| Preiskave | zelo pogosti | zvišana raven kreatinina v krvi | 35 (10,9) | 4 (1,2) |
| pogosti | zvišana raven aspartat-aminotransferaze | 27 (8,4) | 5 (1,6) | |
| pogosti | zvišana raven alanin-aminotransferaze | 17 (5,3) | 2 (0,6) |
a: en smrtni primer
b: en smrtni dogodek zaradi plevralnega izliva se je zgodil v skupini študije MCL z majhnim odmerkom (175/25 mg)
* večina reakcij stopnje 3 ali višje po NCI-CTC je bila opažena v kliničnih preskušanjih temsirolimusa pri MCL
** večina reakcij vseh stopenj po NCI-CTC je bila opažena v kliničnih preskušanjih temsirolimusa pri MCL
*** vse reakcije stopnje 1 in 2 po NCI-CTC so bile opažene v kliničnih preskušanjih temsirolimusa pri MCL
**** intersticijska bolezen pljuč je opredeljena z več povezanimi priporočenimi izrazi po MedDRA: intersticijska bolezen pljuč (n = 6), pljučnicaa (n = 7), alveolitis (n = 1), alergijski alveolitis (n
= 1), pljučna fibroza (n = 1) in eozinofilna pljučnica (n = 0)
Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja, so našteti spodaj (preglednica 2).
Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | redki | pljučnica zaradi Pneumocystis jiroveci |
| Bolezni imunskega sistema | neznana | reakcije tipa angionevrotičnega edema |
| Bolezni kože in podkožja | neznana | Stevens-Johnsonov sindrom |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | neznana | rabdomioliza |
Opis izbranih neželenih učinkov
Izkušnje v obdobju trženja
Pri nekaterih bolnikih, ki so sočasno dobivali temsirolimus in zaviralce ACE, so poročali o reakcijah tipa angionevrotičnega edema.
Poročali so o primerih PCP, nekaterih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
V študiji 1./2. faze so 71 bolnikom (59 bolnikov, starih od 1 do 17 let, in 12 bolnikov, starih od 18 do 21 let) dajali temsirolimus v odmerkih, ki so se gibali v območju od 10 mg/m2 do 150 mg/m2 (glejte poglavje 5.1).
Neželeni učinki, o katerih je poročal največji odstotek bolnikov, so bili hematološki (anemija, levkopenija, nevtropenija in trombocitopenija), presnovni (hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hiperglikemija, povečanje ravni serumske aspartat-aminotransferaze (AST) in serumske alanin-aminotransferaze (ALT) v plazmi) in povezani s prebavo (vnetje sluznic, stomatitis, navzea in bruhanje).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Za preveliko odmerjanje temsirolimusa ni specifičnega zdravljenja. Medtem ko so temsirolimus varno dajali bolnikom z ledvičnim rakom v ponavljajočih se intravenskih odmerkih po
220 mg/m2, sta pri MCL dva odmerka po 330 mg temsirolimusa na teden pri enem bolniku povzročila rektalno krvavitev 3. stopnje in diarejo 2. stopnje.
Farmakološke lastnosti - Temsirolimus 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz; oznaka ATC: L01EG01
Mehanizem delovanja
Temsirolimus je selektivni zaviralec mTOR (tarče rapamicina pri sesalcih). Temsirolimus se veže na znotrajcelično beljakovino (FKBP-12), kompleks beljakovina-temsirolimus pa se veže na mTOR, ki nadzoruje celično delitev, in zavre njegovo aktivnost. In vitro lahko temsirolimus v velikih koncentracijah (10-20 IM) veže in zavre mTOR v odsotnosti FKBP-12. Opazili so bifazen odziv zaviranja celične rasti v odvisnosti od odmerka. Velike koncentracije so povzročile popolno zavrtje celične rasti in vitro, medtem ko je zavrtje, ki ga posreduje kompleks FKBP-12/temsirolimus, povzročilo približno 50-odstotno zmanjšanje proliferacije celic. Zaviranje aktivnosti mTOR povzroči zakasnitev rasti G1 v nanomolarnih koncentracijah in zaustavitev rasti v mikromolarnih koncentracijah v zdravljenih tumorskih celicah, ki je posledica selektivne prekinitve translacije beljakovin, ki uravnavajo celični ciklus, kot so ciklini tipa D, c-myc in ornitinska dekarboksilaza. Ko je aktivnost mTOR zavrta, je blokirana njegova sposobnost fosforilacije in s tem nadzorovanja aktivnosti faktorjev translacije beljakovin (4E-BP1 in S6K, obe v fazah, ki sledita mTOR v presnovni poti P13 kinaza/AKT), ki nadzirajo celično delitev.
Poleg tega, da uravnava beljakovine celičnega cikla, lahko mTOR uravnava translacijo faktorjev, ki se inducirajo s hipoksijo, to sta HIF-1 in HIF-2 alfa. Ta transkripcijska faktorja regulirata sposobnost tumorjev, da se prilagodijo na hipoksično mikrookolje in da izdelujejo angiogeni faktor z imenom rastni faktor vaskularnega endotelija (VEGF). Zato lahko protitumorsko delovanje temsirolimusa deloma izvira tudi iz njegove sposobnosti za zniževanje ravni HIF in VEGF v tumorju ali mikrookolju tumorja, s čimer zavira razvoj žilja.
Klinična učinkovitost in varnost
Karcinom ledvičnih celic
Varnost in učinkovitost temsirolimusa pri zdravljenju napredovalega RCC so proučevali v naslednjih dveh randomiziranih kliničnih preskušanjih:
Klinično preskušanje RCC 1
Klinično preskušanje RCC 1 je bila multicentrična, randomizirana, odprta študija 3. faze s 3 kraki na predhodno nezdravljenih bolnikih z napredovalim RCC in s 3 ali več od 6 vnaprej izbranih prognostičnih dejavnikov tveganja (manj kot 1 leto od časa začetne diagnoze RCC do randomizacije, stanje zmogljivosti po Karnofskem od 60 do 70, hemoglobin pod spodnjo mejo normalnih vrednosti, korigirani kalcij večji od 10 mg/dl, laktatna dehidrogenaza > 1,5-kratna vrednost zgornje meje normalnih vrednosti, zasevki v več kot 1 organu). Primarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje (OS). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression-Free Surival), objektivni odziv na zdravljenje (ORR - Objective Response Rate), stopnjo klinične koristnosti, čas do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (TTF - Time to Treatment Failure) in preživetja, popravljenega za kvaliteto življenja. Bolnike so stratificirali v 3 geografskih regijah glede na to, ali so predhodno imeli nefrektomijo ali ne, in jih randomizirali (1:1:1) v skupine, ki so prejemale samo interferon alfa (IFN-α) (n = 207), samo temsirolimus (25 mg na teden; n = 209) ali kombinacijo IFN-α in temsirolimusa (n = 210).
V kliničnem preskušanju RCC 1 je bil temsirolimus v odmerku 25 mg ob 2. vnaprej specificirani vmesni analizi (n = 446 dogodkov, p = 0,0078) glede primarnega opazovanega dogodka OS statistično pomembno boljši od IFN-α. Krak s temsirolimusom je pokazal 49-odstotno zvečanje medianega OS v primerjavi s krakom IFN-α. Temsirolimus je bil statistično pomembno boljši od IFN-α tudi glede sekundarnih opazovanih dogodkov PFS, TTF in stopnje klinične koristnosti.
Kombinacija temsirolimusa v odmerku 15 mg in IFN-α v primerjavi z IFN-α samim ni pomembno zvečala celokupnega preživetja niti ob vmesni analizi (mediana 8,4 v primerjavi s 7,3 meseca, razmerje ogroženosti = 0,96, p = 0,6965) niti ob končni analizi (mediana 8,4 v primerjavi s 7,3 meseca, razmerje ogroženosti = 0,93, p = 0,4902). Zdravljenje s kombinacijo temsirolimusa in IFN-α je povzročilo statistično pomembno zvečanje incidence nekaterih neželenih učinkov 3.-4. stopnje (zmanjšanje telesne mase, anemija, nevtropenija, trombocitopenija in vnetje sluznic) v primerjavi z neželenimi učinki, ugotovljenimi v krakih z IFN-α samim ali temsirolimusom samim.
Povzetek rezultatov učinkovitosti temsirolimusa v kliničnem preskušanju RCC 1
| Parameter | temsirolimus n = 209 | IFN-α n = 207 | Vrednost pa | Razmerjeogroženosti (95 % IZ)b |
| Vnaprej specificirana vmesna analiza | ||||
| Mediano celokupno preživetjemeseci (95 % IZ) | 10,9 (8,6; 12,7) | 7,3 (6,1; 8,8) | 0,0078 | 0,73 (0,58; 0,92) |
| Končna analiza | ||||
| Mediano celokupno preživetjemeseci (95 % IZ) | 10,9 (8,6; 12,7) | 7,3 (6,1; 8,8) | 0,0252 | 0,78 (0,63; 0,97) |
| Mediano preživetje brez napredovanja bolezni po neodvisni ocenimeseci (95 % IZ) | 5,6 (3,9; 7,2) | 3,2 (2,2; 4,0) | 0,0042 | 0,74 (0,60; 0,91) |
| Mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalcameseci (95 % IZ) | 3,8 (3,6; 5,2) | 1,9 (1,9; 2,2) | 0,0028 | 0,74 (0,60; 0,90) |
| Celokupni odziv po neodvisni oceni% (95 % IZ) | 9,1 (5,2; 13,0) | 5,3 (2,3; 8,4) | 0,1361c | NA |
IZ = interval zaupanja; NA = ne velja za ta primer.
a Na podlagi testa log-rank, stratificiranega po predhodni nefrektomiji in regiji.
b Na podlagi Coxovega modela proporcionalnega tveganja, stratificiranega po predhodni nefrektomiji in regiji (95% IZ je samo opisnega).
c Na podlagi Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, stratificiranega po predhodni nefrektomiji in regiji.
V kliničnem preskušanju RCC 1 je bilo 31 % bolnikov, zdravljenih s temsirolimusom, starih 65 let ali več. Pri bolnikih, mlajših od 65 let, je bilo mediano celokupno preživetje v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni z IFN-α≥ 12 mesecev (95 % IZ 9,9; 14,2) z razmerjem tveganja 0,67 (95 % IZ 0,52; 0,87) Pri bolnikih, starih 65 ali več let, je bilo mediano celokupno preživetje 8,6 meseca (95
% IZ 6,4; 11,5) z razmerjem tveganja 1,15 (95 % IZ 0,78; 1,68) v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni z IFN-α
Klinično preskušanje RCC 2
Klinično preskušanje RCC 2 je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija pri ambulantnih bolnikih za ovrednotenje učinkovitosti, varnosti in farmakokinetike treh ravni odmerkov temsirolimusa, ki so ga dajali predhodno že zdravljenim bolnikom z napredovalim RCC. Primarni opazovani dogodek glede učinkovitosti je bil ORR, vrednotili pa so tudi OS. Sto enajst (111) bolnikov so v razmerju 1:1:1 randomizirali v tri skupine, ki so prejemale po 25 mg, 75 mg ali 250 mg temsirolimusa intravensko na teden. V kraku s 25 mg (n = 36) so imeli vsi bolniki metastatsko bolezen; 4 (11 %) kemoterapije ali imunoterapije prej niso imeli; 17 (47 %) jih je imelo po eno predhodno zdravljenje, 15 (42 %) pa po 2 ali več predhodnih zdravljenj zaradi RCC. Sedemindvajset (27, 75 %) jih je imelo nefrektomijo. Štiriindvajset (24, 67 %) jih je imelo stanje zmogljivosti (PS) po Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1, 12 (33 %) pa je imelo PS po ECOG = 0.
Pri bolnikih, ki so se zdravili s 25 mg temsirolimusa na teden, je bilo OS 13,8 meseca (95 % IZ: 9,0, 18,7 meseca); ORR je bil 5,6 % (95 % IZ: 0,7, 18,7 %).
Limfom plaščnih celic
Varnost in učinkovitost intravenskega temsirolimusa za zdravljenje recidivnega in/ali proti zdravljenju odpornega MCL so proučevali v naslednji klinični študiji 3. faze.
Klinično preskušanje MCL
Klinično preskušanje MCL je kontrolirana, randomizirana, odprta, multicentrična študija pri ambulantnih bolnikih, v kateri so primerjali 2 različni shemi odmerjanja temsirolimusa z zdravljenjem, ki ga izbere raziskovalec, in sicer pri bolnikih z recidivnim in/ali proti zdravljenju odpornim MCL. Za študijo so bili primerni preskušanci z MCL (ki je bil potrjen s histologijo, imunofenotipom in analizo ciklina D1), ki so prejeli od 2 do 7 predhodnih terapij, ki so vključevale antracikline in alkilirajoče
snovi, in rituksimab (in so lahko vključevale presadek hematopoetskih matičnih celic) in katerih bolezen se je ponovila in/ali je bila odporna proti zdravljenju. Preskušanci so bili v razmerju 1:1:1 randomizirani v skupino, ki je prejemala intravenski temsirolimus v odmerku 175 mg (3 zaporedni tedenski odmerki), ki mu je sledilo 75 mg na teden (n = 54); v skupino, ki je prejemala intravenski temsirolimus 175 mg (3 zaporedni tedenski odmerki), ki mu je sledilo 25 mg na teden (n = 54), ali v skupino, ki je prejemala monoterapijo, ki jo je izbral raziskovalec (kot je bilo specificirano v protokolu; n = 54). Zdravljenje, ki ga je izbral raziskovalec, je vključevalo: gemcitabin (intravensko: 22 [41,5 %]), fludarabin (intravensko: 12 [22,6 %] ali peroralno: 2 [3,8 %]), klorambucil (peroralno: 3
[5,7 %]), kladribin (intravensko: 3 [5,7 %]), etopozid (intravensko: 3 [5,7 %]), ciklofosfamid
(peroralno: 2 [3,8 %]), talidomid (peroralno: 2 [3,8 %]), vinblastin (intravensko: 2 [3,8 %]),
alemtuzumab (intravensko: 1 [1,9 %]) in lenalidomid (peroralno: 1 [1,9 %]). Primarni opazovani dogodek je bil PFS, ugotovljen s pregledom neodvisnega radiologa in onkologa. Sekundarni opazovani dogodek je bila ocena učinkovitosti, ki je vključevala OS in ORR.
Rezultati kliničnega preskušanja MCL so povzeti v naslednji preglednici. Temsirolimus 175/75 (temsirolimus 175 mg na teden 3 tedne, ki mu je sledilo 75 mg na teden) je povzročil izboljšanje PFS v primerjavi z zdravljenjem, ki ga je izbral raziskovalec, in sicer pri bolnikih z recidivnim in/ali proti zdravljenju odpornim MCL, ki je bilo statistično pomembno (razmerje ogroženosti = 0,44; vrednost p = 0,0009). Mediano PFS skupine, ki je prejemala temsirolimus 175/75 mg (4,8 meseca) je bilo v
primerjavi s skupino, ki je prejemala zdravljenje, ki ga je izbral raziskovalec (1,9 meseca), podaljšano za 2,9 meseca. OS je bil podoben.
Temsirolimus je bil povezan tudi s statistično pomembnimi prednostmi pred zdravljenjem, ki ga je izbral raziskovalec, in sicer v sekundarnem opazovanem dogodku ORR. Ocene PFS in ORR so temeljile na neodvisni slepi radiološki oceni tumorskega odziva z uporabo meril International Workshop Criteria.
Povzetek rezultatov učinkovitosti temsirolimusa v kliničnem preskušanju MCL
| Parameter | temsirolimus175/75 mg n = 54 | Po izbiri raziskovalca (inv choice)n = 54 | Vrednost p | Razmerje ogroženosti (97,5 % IZ)a |
| Mediano preživetje brez napredovanja boleznibmeseci (97,5 % IZ) | 4,8 (3,1; 8,1) | 1,9 (1,6; 2,5) | 0,0009c | 0,44 (0,25; 0,78) |
| Objektivni odziv na zdravljenjeb% (95% IZ) | 22,2 (11,1; 33,3) | 1,9 (0,0; 5,4) | 0,0019d | NA |
| Celokupno preživetjemeseci (95 % IZ) | 12,8 (8,6; 22,3) | 10,3 (5,8; 15,8) | 0,2970c | 0,78 (0,49; 1,24) |
| Enoletno preživetje% (97,5 % IZ) | 0,47 (0,31; 0,61) | 0,46 (0,30; 0,60) |
a V primerjavi z inv choice (= zdravljenje po izbiri raziskovalca) na podlagi Coxovega modela proporcionalnega tveganja.
b Ocena bolezni temelji na radiografskem pregledu neodvisnih radiologov in pregledu kliničnih podatkov s strani neodvisnih onkologov.
c V primerjavi z inv choice na podlagi testa log-rank.
d V primerjavi z inv choice samo na podlagi Fisherjevega eksaktnega testa. Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NA = navedba smiselno ni potrebna.
V kraku s temsirolimusom 175 mg (3 zaporedni tedenski odmerki), ki mu je sledilo zdravljenje s 25 mg na teden, ni prišlo do pomembnega podaljšanja PFS v primerjavi z zdravljenjem po izbiri raziskovalca (mediana 3,4 v primerjavi z 1,9 meseca, razmerje ogroženosti = 0,65, IZ = 0,39; 1,10,
p = 0,0618).
V kliničnem preskušanju MCL ni bilo razlik v učinkovitosti pri bolnikih glede na starost, spol, raso, zemljepisno območje ali izhodiščne značilnosti bolezni.
Pediatrična populacija
V študiji 1./2. faze o varnosti in raziskovalni učinkovitosti, je 71 bolnikov (59 bolnikov, starih od 1 do 17 let, in 12 bolnikov, starih od 18 do 21 let) prejemalo temsirolimus v 60-minutni intravenski infuziji enkrat tedensko v tri tedne trajajočih ciklusih. V prvem delu je 14 bolnikov, starih od 1 do 17 let, z napredovalimi ponavljajočimi/neodzivnimi čvrstimi tumorji prejemalo temsirolimus v odmerkih od 10 mg/m2 do 150 mg/m2. V drugem delu so 45 bolnikom, starim od 1 do 17 let, s ponavljajočim/ponovljenim rabdomiosarkomom, nevroblastomom, ali gliomom visoke stopnje dajali temsirolimus v odmerku 75 mg/m2 na teden. Neželeni učinki so bili na splošno podobni tistim, ki so jih opažali pri odraslih (glejte poglavje 4.8).
Ugotovili so, da je bil temsirolimus neučinkovit pri pediatričnih bolnikih z nevroblastomom, rabdomiosarkomom in gliomom visoke stopnje (n = 52). Pri bolnikih z nevroblastomom je objektivni odziv na zdravljenje znašal 5,3 % (95 % IZ: 0,1 %; 26,0 %). Po 12 tednih zdravljenja niso opazili nobenega odziva pri bolnikih z rabdomiosarkomom ali gliomom visoke stopnje. Nobena izmed 3 skupin ni dosegla merila za napredovanje v drugo stopnjo Simonove 2-stopenjske sheme.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s temsirolimusom za vse podskupine pediatrične populacije pri MCL (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Potem ko so bolnikom z rakom dali en 25 mg intravenski odmerek temsirolimusa, je bila povprečna Cmax v polni krvi 585 ng/ml (koeficient variance [CV] = 14 %), povprečna AUC v krvi pa je bila 1627 ng∙h/ml (CV
= 26 %). Pri bolnikih, ki so 3 tedne prejemali 175 mg na teden, nato pa 75 mg na teden, je bila ocenjena Cmax v polni krvi na koncu infuzije 2.457 ng/ml v 1. tednu in 2.574 ng/ml v 3. tednu.
Porazdelitev
Temsirolimus kaže polieksponencialno zmanjševanje koncentracije v polni krvi, porazdelitev pa lahko pripišemo preferenčni vezavi na FKBP-12 v krvničkah. Povprečje ± standardna deviacija (SD) disociacijske konstante (Kd) vezave je bilo 5,1 ± 3,0 ng/ml, kar pomeni koncentracijo, pri kateri je bilo zasedenih 50 % vezavnih mest v krvničkah. Porazdelitev temsirolimusa je odvisna od odmerka s povprečno (10., 90. percentila) maksimalno specifično vezavo v krvničkah 1,4 mg (od 0,47 do
2,5 mg). Po enem samem 25 mg intravenskem odmerku temsirolimusa je bil povprečen porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja v polni krvi pri bolnikih z rakom 172 litrov.
Biotransformacija
Sirolimus, ki je enako močan presnovek kot temsirolimus, so pri ljudeh opazili kot glavni presnovek po intravenskem zdravljenju. Med raziskavami presnove temsirolimusa in vitro so našli sirolimus, seko-temsirolimus in seko-sirolimus; druge presnovne poti so bile hidroksilacija, redukcija in demetilacija. Potem ko so bolnikom z rakom dali en 25 mg intravenski odmerek, je bila AUC sirolimusa 2,7-krat večja od AUC temsirolimusa, kar je bilo predvsem posledica daljše razpolovne dobe sirolimusa.
Izločanje
Po enem 25 mg intravenskem odmerku temsirolimusa je bil njegov povprečni ± SD sistemski očistek
iz polne krvi 11,4 ± 2,4 l/h. Povprečna razpolovna doba temsirolimusa je bila 17,7 ure, sirolimusa pa 73,3 ure. Po aplikaciji [14C] temsirolimusa se je le-ta izločal iz telesa pretežno z blatom (78 %), 4,6 % danega odmerka učinkovine in presnovkov pa se je izločilo preko ledvic. V vzorcih človeškega blata niso odkrili sulfatnih ali glukuronidnih konjugatov, kar kaže na to, da sulfatacija in glukuronidacija nista pomembni poti, vpleteni v izločanje temsirolimusa. Zato ni pričakovati, da bi zaviralci teh presnovnih poti vplivali na odstranjevanje temsirolimusa iz telesa.
Z modelom napovedane vrednosti za očistek iz plazme po odmerku 175 mg na teden 3 tedne, nato pa 75 mg na teden 3 tedne, kažejo, da so bile najmanjše koncentracije presnovkov temsirolimusa in sirolimusa približno 1,2 ng/ml oziroma 10,7 ng/ml.
Dokazali so, da sta temsirolimus in sirolimus substrata za P-gp in vitro. Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Zaviranje izoform CYP
V študijah na mikrosomih človeških jeter in vitro je temsirolimus zavrl katalitično aktivnost CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 in CYP2C8 z vrednostmi Ki 3,1; 1,5; 14 oziroma 27 μM.
Vrednosti IC50 za zaviranje CYP2B6 in CYP2E1 s temsirolimusom sta bili 48 oziroma 100 μM. Na podlagi povprečne koncentracije Cmax v polni krvi, ki je bila 2,6 μM za temsirolimus pri bolnikih z MCL, ki so prejemali odmerek 175 mg, obstaja možnost interakcij s sočasno uporabljanimi zdravili, ki so substrati za CYP3A4/5 pri bolnikih, zdravljenih s 175 mg odmerkom temsirolimusa (glejte poglavje 4.5). Farmakokinetično modeliranje na osnovi fizioloških lastnosti je pokazalo, da se lahko po 4-tedenskem zdravljenju s temsirolimusom, AUC midazolama poveča od 3- do 4-krat, Cmax pa 1,5-krat v primeru aplikacije midazolama v roku nekaj ur po začetku infuzije temsirolimusa. Vendar ni verjetno, da bi koncentracije temsirolimusa v polni krvi po intravenskem dajanju temsirolimusa zavirale presnovni očistek sočasnih zdravil, ki so substrati za CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 ali CYP2E1.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter je potrebna previdnost.
Temsirolimus se iz telesa odstranjuje pretežno preko jeter.
Farmakokinetiko temsirolimusa in sirolimusa so raziskovali v odprti študiji večanja odmerka pri 110 bolnikih z napredovalimi malignimi tumorji in bodisi normalnim ali okvarjenim delovanjem jeter. Pri 7 bolnikih s hudimi okvarami jeter (ODWG, skupina D), ki so prejemali odmerek 10 mg temsirolimusa, je bila srednja AUC temsirolimusa ~1,7-krat večja kot pri 7 bolnikih z blago okvaro jeter (ODWG, skupina B). Pri bolnikih s hudimi okvarami jeter je priporočljivo zmanjšanje odmerka temsirolimusa na 10 mg. Ta odmerek zagotovi izpostavljenost temsirolimusu in sirolimusu v krvi (povprečna AUCvsota približno 6.510 ng∙h/ml; n = 7), ki je podobna izpostavljenosti po odmerku 25 mg (povprečna AUCvsota približno 6.580 ng∙h/ml; n = 6) pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
AUCvsota za temsirolimus in sirolimus na 8. dan pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter, ki so prejemali 25 mg temsirolimusa, je bila podobna kot pri bolnikih brez okvare jeter, ki so prejemali odmerek 75 mg (blaga okvara: povprečna AUCvsota približno 9.770 ng∙h/ml; n = 13; zmerna okvara: povprečna AUCvsota približno 12.380 ng∙h/ml; n = 6; normalno delovanje: povprečna AUCvsota približno 10.580 ng∙h/ml; n = 4).
Spol, telesna masa, rasa, starost
Spol ne vpliva pomembno na farmakokinetiko temsirolimusa in sirolimusa. Pri primerjavi podatkov, pridobljenih na populaciji belcev, s populacijo Japoncev ali črncev se niso pokazale pomembne razlike
pri izpostavljenosti.
Na podlagi analize podatkov s populacijsko farmakokinetiko je bila zvečana telesna masa (med 38,6 in 158,9 kg) povezana z dvakrat večjim razponom najmanjših koncentracij sirolimusa v polni krvi.
No voljo so podatki o farmakokinetiki temsirolimusa in sirolimusa pri bolnikih, starih do 79 let. Zdi se, da starost ne vpliva pomembno na farmakokinetiko temsirolimusa in sirolimusa.
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji je bil očistek temsirolimusa iz organizma manjši, izpostavljenost (AUC) pa večja kot pri odraslih. Nasprotno pa je bila izpostavljenost sirolimusu pri pediatričnih bolnikih sorazmerno manjša, tako da je bila neto izpostavljenost, merjena z vsoto vrednosti AUC temsirolimusa in sirolimusa (AUCvsota), primerljiva z izpostavljenostjo, ugotovljeno pri odraslih.
Farmacevtski podatki - Temsirolimus 30 mg
Koncentrat brezvodni etanol propilenglikol
citronska kislina butilirani hidroksianizol butilirani hidroksitoluen
Vehikel polisorbat 80
makrogol 400 brezvodni etanol
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Zdravila Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat ne smemo direktno dodati vodnim raztopinam za infundiranje. Direktno dodajanje zdravila Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat vodnim raztopinam povzroči obarjanje zdravila.
Zdravilo Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat pred dodajanjem raztopini za infundiranje vedno razredčimo z 1,8 ml vehikla, odvzetega iz priložene viale. Mešanico koncentrata in vehikla smemo uporabiti samo v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.
Zdravilo Temsirolimus Accord po redčenju vsebuje polisorbat 80, za katerega je znano, da zveča hitrost ekstrakcije di-(2-etilheksil)ftalata (DEHP) iz polivinilklorida (PVC). To nekompatibilnost je treba upoštevati pri pripravi in uporabi zdravila Temsirolimus Accord. Pomembno je, da natančno sledimo priporočilom v poglavjih 4.2 in 6.6.
Za dajanje pripravkov, ki vsebujejo polisorbat 80, ne smemo uporabljati vrečk in medicinskih pripomočkov iz polivinilklorida, ker polisorbat 80 ekstrahira DEHP iz PVC.
Neodprta viala 3 leta
Po prvem redčenju zdravila Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat z 1,8 ml priloženega vehikla Kemična in fizikalna stabilnost je bila dokazana za 24 ur, če je zdravilo shranjeno pri temperaturi do 25 °C in zaščiteno pred svetlobo
Po nadaljnjem redčenju mešanice koncentrata in vehikla z raztopino natrijevega klorida za injiciranje v koncentraciji 9 mg/ml (0,9 %)
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 6 ur, če je shranjeno pri temperaturi do 25 °C in zaščiteno pred svetlobo.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Koncentrat
Viala iz prozornega stekla (tipa 1) z zaporko FluroTec iz butilne gume in rdečo plastično zaporko, zavarjeno z aluminijem; viala vsebuje 1,2 ml koncentrata.
Vehikel
Viala iz prozornega stekla (tipa 1) z zamaškom iz bromobutilne gume s teflonsko oblogo in temnomodro plastično zaporko, zavarjeno z aluminijem; viala vsebuje 2,2 ml vehikla.
Velikost pakiranja: 1 viala s koncentratom in 1 viala z vehiklom.
Med ravnanjem z zdravilom in pripravo mešanic je treba zdravilo Temsirolimus Accord varovati pred močno sobno in sončno svetlobo.
Zdravilo Temsirolimus Accord po redčenju vsebuje polisorbat 80, zato je treba uporabljati materiale, primerne za dajanje zdravila (glejte poglavji 6.1 in 6.2).
Vrečke/vsebniki, ki pridejo v stik z zdravilom Temsirolimus Accord, morajo biti izdelani iz stekla ali poliolefina (npr. polietilena).
Koncentrat in vehikel zdravila Temsirolimus Accord je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in obarvanja.
Ne uporabljajte, če so prisotni delci ali če je prišlo do obarvanja. Uporabite novo vialo.
Redčenje
Preden se koncentrat za raztopino za infundiranje doda v raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, ga je treba razredčiti s priloženim vehiklom.
Opozorilo: Pri MCL bo za vsak odmerek, večji od 25 mg, potrebnih več vial. Vsako vialo zdravila Temsirolimus Accord je treba razredčiti v skladu z navodili v nadaljevanju. Potrebno količino mešanice koncentrata in vehikla iz vsake viale je treba zmešati v eni injekcijski brizgi za hitro injiciranje v 250 ml raztopine (9 mg/ml; 0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje (glejte poglavje 4.2).
Mešanico koncentrata in vehikla je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in obarvanja.
Ne uporabljajte, če so prisotni delci ali če je prišlo do obarvanja.
Pri pripravi raztopine je treba na aseptičen način in v skladu z lokalnimi standardi za ravnanje s citotoksičnimi/citostatičnimi zdravili izvesti naslednji dvostopenjski postopek:
-
KORAK: REDČENJE KONCENTRATA ZA RAZTOPINO ZA INFUNDIRANJE S PRILOŽENIM VEHIKLOM
-
Odvzemite 1,8 ml vehikla iz priložene viale.
-
Injicirajte teh 1,8 ml vehikla v vialo z zdravilom Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat.
-
Dobro zmešajte vehikel in koncentrat z obračanjem viale. Počakati je treba dovolj dolgo, da izginejo zračni mehurčki. Raztopina mora biti bistra do rahlo motna, brezbarvna do svetlo rumena do rumena raztopina, praktično brez vidnih delcev.
Ena viala zdravila Temsirolimus Accord koncentrat vsebuje 30 mg temsirolimusa; ko zmešate 1,2
ml koncentrata z 1,8 ml priloženega vehikla, dobite skupni volumen 3,0 ml, koncentracija temsirolimusa pa bo 10 mg/ml. Mešanica koncentrata in vehikla je pri temperaturi 25 °C stabilna do 24 ur.
-
-
KORAK: DODAJANJE MEŠANICE KONCENTRATA ZA RAZTOPINO ZA INFUNDIRANJE IN VEHIKLA V RAZTOPINO NATRIJEVEGA KLORIDA 9 MG/ML (0,9 %) ZA INJICIRANJE
-
Odvzemite potrebno količino mešanice koncentrata in vehikla (ki vsebuje 10 mg temsirolimusa na ml) iz viale; tj. 2,5 ml za 25 mg odmerek temsirolimusa.
-
Hitro injicirajte odvzeti volumen v 250 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, da zagotovite ustrezno mešanje.
Premešajte pripravljeno mešanico z obračanjem vrečke ali steklenice in ne stresajte preveč, da ne pride do penjenja.
Končno razredčeno raztopino v vrečki ali steklenici pred dajanjem vizualno preglejte glede prisotnosti delcev ali obarvanja. Mešanico zdravila Temsirolimus Accord ter raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje je treba zaščititi pred močno sobno in sončno svetlobo.
Uporaba
-
Končna razredčena raztopina mora biti do konca porabljena v šestih urah od takrat, ko zdravilo Temsirolimus Accord prvič dodate raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.
-
Zdravilo Temsirolimus Accord infundiramo enkrat na teden, infuzija naj traja 30-60 minut. Pri dajanju zdravila ima prednost uporaba infuzijske črpalke, ker z njo zagotovimo natančno dajanjezdravila.
Uporabljati je treba materiale, primerne za dajanje zdravila, s čimer se izognemo večjim izgubam zdravila in zmanjšamo hitrost ekstrakcije DEHP. Pri dajanju zdravila morateuporabljati infuzijske sisteme, ki ne vsebujejo niti DEHP niti PVC in so opremljeni s primernim filtrom. Za dajanje zdravila priporočajo polietersulfonski filter v infuzijskem sistemu s porami, ki niso večje od 5 mikronov, da se izognete možnosti, da bi infundirali delce, večje od 5 mikronov. Če infuzijski sistem, ki je na voljo, nima zaporedno vključenega filtra, morate dodati filter na koncu infuzijskega sistema (tj. končni filter), preden mešanica doseže bolnikovo veno. Uporabljate lahko različne končne filtre, pri katerih sega velikost filtrirnih por od 0,2 mikrona do 5 mikronov. Uporaba obeh filtrov, zaporedno vključenega in končnega, ni priporočljiva (glejte poglavji 6.1 in 6.2).
-
Zdravilo Temsirolimus Accord po redčenju vsebuje polisorbat 80, zato je treba uporabljati materiale, primerne za dajanje zdravila (glejte poglavji 6.1 in 6.2). Pomembno je, da natančno sledimo priporočilom v poglavju 4.2.
-
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.