EVENITY 105 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za bolezni kosti, zdravila z učinkom na strukturo in mineralizacijo kosti, oznaka ATC: M05BX06.

Mehanizem delovanja

Romosozumab je humanizirano monoklonsko protitelo (IgG2), ki veže in zavira sklerostin, s čimer poveča izgradnjo kosti zaradi aktivacije neaktivnih osteoblastov, pospešeno osteoblastno izgradnjo kostnega matriksa in vključevanje osteoprogenitornih celic. Romosozumab povzroči tudi spremembe v izraženosti osteoklastnih mediatorjev, s čimer zmanjša kostno resorpcijo. Ta dvojni učinek povečane izgradnje kosti in zmanjšane kostne resorpcije povzroči hitro povečanje trabekularne in kortikalne kostne mase ter izboljšanja kostne strukture in trdnosti.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah v pomenopavzi z osteoporozo je romosozumab v zgodnji fazi zdravljenja povečal marker izgradnje kosti N-terminalni propeptid prokolagena tipa I (P1NP) z največjim povečanjem približno 145 % glede na placebo 2 tedna po uvedbi zdravljenja, čemur je sledila vrnitev na ravni placeba v

9. mesecu in upad na približno 15 % pod placebo v 12. mesecu. Romosozumab je zmanjšal kostno resorpcijo markerja C-telopeptid kolagena tipa 1 (CTX) z največjim zmanjšanjem za približno 55 % glede na placebo 2 tedna po uvedbi zdravljenja. Ravni CTX so ostale pod ravnijo placeba in so bile približno 25 % pod ravnjo placeba v 12. mesecu.

Po prekinitvi zdravljenja z romosozumabom pri ženskah v pomenopavzi z osteoporozo so se ravni P1NP vrnile na izhodišče v 12 mesecih; vrednost CTX se je povečala nad izhodiščne ravni v

3 mesecih in se vrnila na izhodiščne ravni do 12. meseca, kar je pokazalo reverzibilnost učinka. Po zdravljenju z romosozumabom (pri omejenem številu bolnic) so bile po 12 mesecih zdravljenja s placebom ravni povečanja P1NP in zmanjšanja CTX, ki jih je povzročil romosozumab, podobne tistim, ki so jih opazili v začetnem zdravljenju.

Klinična učinkovitost

Zdravljenje osteoporoze pri ženskah v pomenopavzi

Učinkovitost in varnost romosozumaba so ocenili v dveh osrednjih študijah, z alendronatom nadzorovano (ARCH) in s placebom nadzorovano študijo (FRAME).

Študija 20110142 (ARCH)

Učinkovitost in varnost romosozumaba pri zdravljenju osteoporoze pri ženskah v pomenopavzi je bila ocenjena v multicentrični, multinacionalni, randomizirani, dvojno slepi, z alendronatom nadzorovani študiji superiornosti pri 4093 ženskah v pomenopavzi, starih od 55 do 90 let (povprečna starost

74,3 let) s predhodnimi zlomi krhkih kosti.

Vključene ženske so imele T-vrednost mineralne kostne gostote (MKG) celotnega kolka ali vratu stegnenice ≤ −2,50 in vsaj 1 zmeren ali hud vretenčni zlom ali vsaj 2 zmerna vretenčna zloma ali T-vrednost MKG za celotni kolk ali vrat stegnenice ≤ −2,00 in vsaj 2 zmerna ali huda vretenčna zloma ali zlom proksimalne stegnenice, ki se je pojavil v 3 do 24 mesecih pred randomizacijo.

Povprečne T-vrednosti MKG ob izhodišču so bile −2,96 za ledveno hrbtenico, −2,80 za celotni kolk in −2,90 za vrat stegnenice; 96,1 % žensk je imelo ob izhodišču vretenčni zlom in 99,0 % žensk je imelo predhodni osteoporotični zlom. Ženske so bile randomizirane (1 : 1) za prejemanje mesečnih subkutanih injekcij romosozumaba ali tedenskega peroralnega alendronata na zakrit način za obdobje 12 mesecev. Po 12-mesečnem dvojno slepem obdobju študije so ženske v obeh krakih prešle na alendronat, pri čemer je začetno zdravljenje ostalo zakrito. Primarno analizo so izvedli, ko so vse ženske opravile študijski obisk v 24. mesecu in so bili dogodki kliničnega zloma potrjeni pri vsaj

330 ženskah in so se pojavili po mediani obdobja spremljanja, ki je bila približno 33 mesecev študije. Ženske so vsak dan dobivale dodatke kalcija in vitamina D.

Primarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili pojavnost novega vretenčnega zloma do konca 24. meseca in pojavnost kliničnega zloma (nevretenčni zlom in klinični vretenčni zlom) v primarni analizi.

Učinek na nove vretenčne, klinične, nevretenčne, kolčne zlome in velike osteoporotične zlome Kot prikazuje preglednica 1, je romosozumab v primarni analizi zmanjšal pojavnost novega vretenčnega zloma do konca 24. meseca (prilagojena p-vrednost < 0,001) in pojavnost kliničnega

zloma v primarni analizi (prilagojena p-vrednost < 0,001) ) ter tudi pojavnost nevretenčnih zlomov v primarni analizi (prilagojena p-vrednost = 0,040) v primerjavi z zdravljenjem z alendronatom samim. Preglednica 1 prikazuje tudi zmanjšanje tveganja nevretenčnih, kolčnih in velikih osteoporotičnih zlomov v primarni analizi za 12. in 24. mesec.

a Absolutno zmanjšanje tveganja in relativno zmanjšanje tveganja na podlagi Mantel-Haenszelove metode, prilagojeno za stratum starosti, izhodiščno T-vrednost MKG za celotni kolk (≤ –2,5, > –2,5) in prisotnost hudega vretenčnega zloma ob izhodišču. Primerjava zdravljenj je temeljila na prilagojenem modelu logistične regresije.

b Klinični zlomi vključujejo vse simptomatske zlome, vključno z nevretenčnimi in bolečimi vretenčnimi zlomi.

Primerjave zdravljenja temeljijo na Coxovem modelu proporcionalnega tveganja.

c NA: Ni na voljo, saj imajo preizkušanci različno izpostavljenost ob primarni analizi.

d Večji zlomi zaradi osteoporoze vključujejo zlome kolka, podlakti, nadlahtnice in klinične vretenčne zlome.

Učinek na mineralno gostoto kosti (MKG)

Pri ženskah v pomenopavzi z osteoporozo je jemanje romosozumaba 12 mesecev, čemur je sledilo jemanje alendronata 12 mesecev, v 12. mesecu in 24. mesecu povečalo MKG v primerjavi z alendronatom samim (p-vrednost < 0,001) (glejte preglednico 2).

Po 12 mesecih zdravljenja je romosozumab povečal MKG ledvene hrbtenice od izhodišča pri 98 % žensk v pomenopavzi.

Povprečja in intervali zaupanja temeljijo na bolnicah, za katere so bili podatki na voljo. Na podlagi modela ANCOVA: manjkajoče vrednosti izhodiščne MKG in odstotne spremembe MKG od izhodišča v 12. in 24. mesecu so bile vračunane na kontroliranem vzorcu imputiranja.

a Število randomiziranih žensk

b p-vrednost < 0,001

Značilna razlika v MKG, dosežena v prvih 12 mesecih, se je ohranila do konca 36. meseca po prehodu na/nadaljevanju alendronata. Razliko zaradi zdravljenja so opazili pri 6 mesecih za ledveno hrbtenico, celotni kolk in vrat stegnenice.

Študija 20070337 (FRAME)

Učinkovitost in varnost romosozumaba za zdravljenje osteoporoze v pomenopavzi je bila ocenjena v multicentrični, multinacionalni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami s 7180 ženskami v pomenopavzi, starimi od 55 do 90 let (povprečna starost 70,9 let). 40,8 % vključenih žensk je imelo hudo osteoporozo s predhodnim zlomom v izhodišču.

Sočasni opazovani dogodki učinkovitosti so bili pojavnost novih vretenčnih zlomov do konca

12. meseca in do konca 24. meseca.

Romosozumab je do konca 12. meseca zmanjšal pojavnost novih vretenčnih zlomov (absolutno zmanjšanje tveganja: 1,3 % [95 % IZ: 0,79; 1,80], relativno zmanjšanje tveganja: 73 % [95 % IZ: 53; 84], prilagojena p-vrednost < 0,001) in po prehodu na denosumab do konca 24. meseca (absolutno zmanjšanje tveganja: 1,89 % [95 % IZ: 1,30; 2,49], relativno zmanjšanje tveganja: 75 % [95 % IZ: 60;

84], prilagojena p-vrednost < 0,001).

Ženske, ki so prešle z zdravljenja z difosfonati

Študija 20080289 (STRUCTURE)

Varnost in učinkovitost romosozumaba pri ženskah s hudo osteoporozo v pomenopavzi, ki so prešle z zdravljenja z difosfonati (92,7 % v skupini s teriparatidom in 88,1 % v skupini z romosozumabom je pred tem vsaj 3 leta uporabljalo alendronat) so v primerjavi s teriparatidom ocenili v multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 436 ženskami v pomenopavzi, starimi od 56 do 90 let (povprečna starost 71,5 let).

Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila odstotna sprememba MKG za celotni kolk v 12. mesecu od izhodišča. Romosozumab je pomembno povečal MKG celotnega kolka glede na teriparatid

v 12. mesecu (povprečna razlika v zdravljenju glede na teriparatid: 3,4 % [95 % IZ: 2,8; 4,0], p-

vrednost < 0,0001). Namen preskušanja ni bil oceniti učinka na zlome, vendar je bilo sedem zlomov v

skupini študije z romosozumabom in devet zlomov v skupini študije z teriparatidom.

Histologija in histomorfometrija kosti

V študiji histologije kosti je bilo skupaj pridobljenih 154 vzorcev kostne biopsije črevničnega grebena od 139 žensk v pomenopavzi z osteoporozo v 2. in 12. mesecu (v študiji FRAME). Kvalitativna histološka ocena je v vseh časovnih točkah pokazala normalno kostno arhitekturo in kakovost, normalno lamelarno kostnino brez dokazov o mineralizacijskih okvarah, prepletene kostnine, fibroze kostnega mozga ali klinično pomembnih nenormalnosti kostnega mozga pri bolnicah, zdravljenih z romosozumabom.

Pri ženskah so histomorfometrijske ocene pri biopsijah po 2 in 12 mesecih v skupini, ki je prejemala romosozumab, pokazale povečanje parametrov izgradnje kostnine in zmanjšanje parametrov resorpcije kosti, medtem ko so sta bila volumen kosti in debelina trabekule povečana v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z romosozumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje osteoporoze. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

Absorpcija

Mediana časa do največje koncentracije romosozumab (t^max) je bila 5 dni (razpon: 2 do 7 dni). Po 210 mg subkutanem odmerku je bila biološka razpoložljivost 81 %.

Biotransformacija

Romosozumab je humanizirano monoklonsko protitelo (IgG2) z visoko afiniteto in specifičnostjo za sklerostin, zato se izloča s hitrim saturabilnim mehanizmom izločanja (tj. ciljno nelinearno izločanje, ki ga sproži razgradnja kompleksa romosozumab-sklerostin) in počasnim, nespecifičnim mehanizmom izločanja, ki ga sproži retikuloendotelijski sistem.

Izločanje

Po C^max so se ravni v serumu zmanjšale s povprečno učinkovito razpolovno dobo 12,8 dni. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo na splošno doseženo do 3. meseca z manj kot 2-kratnim kopičenjem po mesečnem odmerjanju.

Linearnost/nelinearnost

Po subkutanem dajanju kaže romosozumab nelinearno farmakokinetiko kot posledica vezave na sklerostin. Aplicirani večkratni odmerki so bili v razponu od 70 do 210 mg.

Okvara ledvic

Po 210 mg odmerku romosozumaba v kliničnem preskušanju s 16 bolnic s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo, ki so bili na hemodializi, sta bili povprečna vrednost C^max za 29 % in AUC za 44 % večji pri bolnicah s hudo okvaro ledvic v primerjavi z zdravimi preizkušanci. Povprečje izpostavljenosti romosozumabu je bilo podobno pri bolnicah s končno ledvično odpovedjo, ki so bili na hemodializi, v primerjavi z zdravimi preizkušanci.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da se z večjo resnostjo okvare ledvic povečuje izpostavljenost romosozumabu. Vendar pa na podlagi modela izpostavljenosti in odziva za spremembe v MKG in primerjavo izpostavljenosti, ki so jih pridobili v kliničnih odmerkih, ki so jih bolnice prenašale, pri teh bolnicah prilagoditev odmerka ni priporočena. Pri bolnicah s hudo ledvično okvaro ali bolnicah na dializi je priporočljivo spremljanje hipokalciemije (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Kliničnih preskušanj za oceno vpliva okvare jeter niso izvedli. Ne pričakuje se, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko romosozumaba, saj jetra niso glavni organ za presnovo ali izločanje romosozumaba.

Starejši

Starost od 20 let do 89 let ni vplivala na farmakokinetiko romosozumaba. Telesna masa

Izpostavljenost romosozumabu se je zmanjšala z večanjem telesne mase, vendar je imelo to zmanjšanje minimalen vpliv na pridobivanje MKG ledvene hrbtenice na podlagi analize izpostavljenosti in odziva, zato ni klinično pomembno. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz je po mesečnem subkutanem odmerku 210 mg romosozumaba pričakovana mediana vrednosti AUC v stanju dinamičnega ravnovesja za bolnico s telesno maso 61 kg 558 µg.dan/ml, za bolnico s telesno maso 114 kg pa 276 µg.dan/ml.

Etnična pripadnost in spol

Odmerka ni treba prilagajati zaradi nobenih značilnosti bolnice. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize spol in rasa (japonska v primerjavi z ne-japonsko) ni imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko romosozumaba (< 20 % sprememba v izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja).

kalcijev acetat koncentrirana ocetna kislina

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) saharoza

polisorbat 20 voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Ko zdravilo EVENITY vzamete iz hladilnika da bi ga uporabili, ga ne smete dati nazaj v hladilnik, ampak ga lahko hranite pri sobni temperaturi (do 25 °C) do 30 dni v originalni ovojnini. Zdravilo zavrzite, če ga v tem obdobju ne uporabite.

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

EVENITY 105 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Ročna, sestavljena mehanska naprava za injiciranje z napolnjeno injekcijsko brizgo za enkratno uporabo, ki vsebuje 1,17 ml raztopine. Brizga v peresniku je izdelana iz cikloolefinskega polimera z zamaškom (iz klorobutila) in vstavljeno oblikovano iglo iz nerjavnega jekla s ščitnikom igle iz elastomera (sintetična guma).

Pakiranje po 2 napolnjena injekcijska peresnika.

Večkratno pakiranje, ki vsebuje 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenih injekcijskih peresnikov. EVENITY 105 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Napolnjena injekcijska brizga za enkratno uporabo, ki vsebuje 1,17 ml raztopine.Brizga je izdelana iz cikloolefinskega polimera z zamaškom (iz klorobutila) in vstavljeno oblikovano iglo iz nerjavnega jekla s ščitnikom igle iz elastomera (sintetična guma).

Pakiranja po 2 napolnjeni injekcijski brizgi.

Večkratno pakiranje, ki vsebuje 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenih injekcijskih brizg Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Pred uporabo je treba vizualno pregledati, ali vsebuje raztopina delce oz. je obarvana. Zdravila EVENITY ni dovoljeno uporabiti, če je raztopina obarvana, motna ali vsebuje delce.

Pred subkutano uporabo je treba romosozumab vsaj 30 minut pred injiciranjem ogrevati na sobno temperaturo. To pripomore k prijetnejšemu injiciranju. Zdravila ni dovoljeno ogrevati na noben drug način.

Ne stresajte.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.