Repaglinid je indiciran pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (od insulina neodvisno sladkorno boleznijo), pri katerih hiperglikemije ni več mogoče zadovoljivo obvladovati z dieto,

zmanjšanjem telesne mase in telesno dejavnostjo. Repaglinid je indiciran tudi v kombinaciji z metforminom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki nimajo zadovoljivo urejene glikemije samo z metforminom.

Zdravljenje je treba začeti kot dodatek k dieti in telesni dejavnosti za znižanje glukoze v krvi ob obrokih.

Repaglinid se uporablja predprandialno in ga je treba za optimiranje nadzora glukoze v krvi individualno prilagoditi. Poleg običajne samokontrole glukoze v krvi in/ali urinu, ki jo izvaja bolnik, mora bolnikovo glukozo v krvi redno nadzirati tudi zdravnik, da določi za bolnika

najmanjši učinkoviti odmerek. Za spremljanje bolnikovega odziva na zdravljenje je pomembna tudi koncentracija glikiranega hemoglobina. Redno spremljanje je potrebno, da bi odkrili

nezadostno znižanje glukoze v krvi ob priporočenem največjem odmerku (tj. primarno neučinkovitost), ali nezadostno znižanje glukoze po uvodnem obdobju učinkovitosti (tj. sekundarno neučinkovitost).

Kratkotrajna uporaba repaglinida lahko zadošča v obdobjih prehodne izgube nadzora nad sladkorno boleznijo tipa 2 pri bolnikih, pri katerih je bolezen ponavadi dobro urejena z dieto.

Repaglinid je treba jemati pred glavnimi obroki (tj. predprandialno).

Odmerek se običajno vzame 15 minut pred obrokom, vendar lahko čas zaužitja sega od 30 minut pred obrokom do tik pred njim (tj. predprandialno, 2, 3 ali 4 obroki na dan). Bolniku morate naročiti naj v primeru, da izpusti (ali zaužije dodaten) obrok, izpusti (ali doda) odmerek za tisti obrok.

V primeru sočasne uporabe z drugimi zdravilnimi učinkovinami glejte poglavji 4.4 in 4.5 za oceno odmerjanja.

Začetni odmerek

Odmerek mora določiti zdravnik glede na bolnikove potrebe.

Priporočeni začetni odmerek je 0,5 mg. Med posameznimi prilagoditvami odmerka mora miniti teden ali dva (glede na odziv glukoze v krvi).

Če bolnik preide na repaglinid z drugega peroralnega antidiabetika, je priporočeni začetni odmerek repaglinida 1 mg.

Vzdrževanje

Priporočeni največji posamični odmerek repaglinida je 4 mg ob glavnih obrokih. Skupni največji dnevni odmerek ne sme preseči 16 mg.

Specifične skupine bolnikov

Repaglinid se primarno izloča z žolčem, zato bolezni ledvic ne vplivajo na izločanje.

Osem odstotkov posameznega odmerka repaglinida se izloči skozi ledvice in celotni plazemski očistek zdravila je pri bolnikih z okvaro ledvic zmanjšan. Ker je občutljivost za insulin pri

diabetikih z okvaro ledvic večja, je prilagajanje pri teh bolnikih treba opraviti previdno.

Pri bolnikih, starejših od 75 let, in bolnikih z jetrno insuficienco ni bilo kliničnih študij (glejte poglavje 4.4).

Uporaba repaglinida ni priporočljiva pri otrocih, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in/ali učinkovitosti.

Pri oslabelih in podhranjenih bolnikih mora biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativno; odmerek je treba skrbno titrirati, da bi preprečili hipoglikemične reakcije.

Bolniki, ki dobivajo druge peroralne antidiabetike

Bolnike je mogoče na repaglinid prevesti neposredno z drugih peroralnih antidiabetikov. Vendar pa med odmerjanjem repaglinida in drugih peroralnih antidiabetikov ni natančnega razmerja.

Priporočeni največji začetni odmerek za bolnike, ki prehajajo na repaglinid, je 1 mg pred glavnimi obroki.

Repaglinid je mogoče uporabiti v kombinaciji z metforminom, kadar glukoza v krvi ni zadostno urejena samo z metforminom. V tem primeru je treba odmerjanje metformina ohraniti in sočasno

uporabiti repaglinid. Začetni odmerek repaglinida je 0,5 mg pred glavnimi obroki; prilagajanje poteka glede na odziv glukoze v krvi, tako kot pri monoterapiji.

Preobčutljivost za repaglinid ali katero koli pomožno snov v zdravilu Repaglinid Arrow. Sladkorna bolezen tipa 1 (od insulina odvisni diabetes mellitus), C-peptid negativni.

Diabetična ketoacidoza s komo ali brez nje. Hudo moteno delovanje jeter.

Sočasna uporaba gemfibrozila (glejte poglavje 4.5).

Splošno

Repaglinid se sme predpisati le, če se slaba urejenost glukoze v krvi in simptomi sladkorne bolezni nadaljujejo kljub ustrezni dieti, telesni dejavnosti in zmanjšanju telesne mase.

Tako kot drugi sekretagogi insulina lahko tudi repaglinid povzroči hipoglikemijo.

Učinkovitost zniževanja glukoze v krvi s peroralnimi antidiabetiki se pri mnogih bolnikih

sčasoma zmanjša. To je morda posledica napredovanja diabetesa ali zmanjšane odzivnosti na zdravilo. Pojav je poznan kot sekundarna neučinkovitost, za razliko od primarne neučinkovitosti, pri kateri je zdravilo neučinkovito, že ko ga posameznik dobi prvič. Preden stanje opredelimo kot sekundarno neučinkovitost, je treba preveriti, ali je odmerek ustrezno prilagojen in ali se bolnik drži diete in telesne dejavnosti.

Repaglinid deluje prek posebnega vezavnega mesta s kratkim delovanjem na celice β. Uporaba repaglinida v primerih sekundarne neučinkovitosti sekretagogov insulina ni bila raziskana v kliničnihpreskušanjih.

Preskušanj, ki bi proučila kombinacijo z drugimi sekretagogi insulina in z akarbozo, ni bilo.

Preskušanja s kombiniranim zdravljenjem z NPH (Neutral Protamin Hagedorn) insulinom ali tiazolidindioni so bila izvedena, vendar je treba profil koristi in tveganja v primerjavi z drugimi kombiniranimi zdravljenji še ugotoviti.

Kombinirano zdravljenje z metforminom spremlja večja nevarnost hipoglikemije.

Dejavniki stresa, npr. povišana telesna temperatura, poškodba, okužba ali kirurški poseg, lahko pri bolnikih, katerih stanje je s katerim od peroralnih antidiabetikov stabilno, povzročijo izgubo glikemičnega nadzora. V takšnih primerih bo morda potrebna prekinitev repaglinida in prehodno zdravljenje z insulinom.

Uporabo repaglinida lahko spremlja večja pogostnost akutnega koronarnega sindroma (npr. miokardni infarkt) (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Sočasna uporaba drugih zdravil

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila z vplivom na presnovo repaglinida, morate repaglinid uporabiti previdno ali se mu izogniti (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je potrebno pazljivo spremljati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati.

Specifične skupine bolnikov

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni bilo kliničnih študij. Pri otrocih in mladostnikih do

18. leta ter bolnikih, starejših od 75 let, ni bilo kliničnih študij. Zato teh skupin bolnikov ni priporočljivo zdraviti z repaglinidom.

Pri oslabelih ali podhranjenih bolnikih je priporočljivo pazljivo prilagajanje odmerka. Začetni in vzdrževalni odmerek morata biti previdno odmerjena (glejte poglavje 4.2).

Na presnovo repaglinida lahko vplivajo številna zdravila, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije:

Podatki in vitro raziskav nakazujejo, da se repaglinid presnavlja pretežno s CYP2C8, vendar tudi s CYP3A4. Klinični podatki, pridobljeni na zdravih prostovoljcih, potrjujejo domnevo, da je CYP2C8 najpomembnejši encim pri presnovi repaglinida in da ima CYP3A4 manjšo vlogo,

vendar pa se relativen prispevek CYP3A4 lahko poveča, kadar je CYP2C8 inhibiran. Zato se presnova in s tem tudi očistek repaglinida lahko spremenita zaradi zdravil, ki vplivajo na te encime citokroma P-450, bodisi z inhibicijo ali indukcijo. Posebna previdnost je potrebna v primerih istočasne uporabe zaviralcev tako CYP2C8 kot 3A4 hkrati z repaglinidom.

Na podlagi podatkov in vitro kaže, da je repaglinid substrat aktivnega privzema v jetrih (transportna beljakovina organskih anionov OATP1B1). Zdravila, ki zavirajo OATP1B1, lahko morda koncentracijo repaglinida v plazmi zvišajo podobno, kot je ugotovljeno za ciklosporin (glejte spodaj).

Naslednje snovi lahko povečajo in/ali podaljšajo hipoglikemični učinek repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, drugi antidiabetiki, zaviralci monoaminooksidaze (MAOI), neselektivni zaviralci beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila, oktreotid, alkohol in anabolni steroidi.

Sočasna uporaba gemfibrozila (600 mg dvakrat dnevno), zaviralca CYP2C8, in repaglinida (enkratni odmerek 0,25 mg), je pri zdravih prostovoljcih povečala AUC repaglinida za 8,1-krat in Cmax za 2,4-krat. Z gemfibrozilom se je razpolovni čas podaljšal z 1,3 na 3,7 ure, kar bi lahko povečalo in podaljšalo učinek repaglinida na zniževanje glukoze v krvi, koncentracija repaglinida v plazmi po 7 urah pa je bila 28,6-krat večja. Sočasna uporaba gemfibrozila in repaglinida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba trimetoprima (160 mg dvakrat dnevno), srednje močnega zaviralca CYP2C8, in repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg) je povečala AUC, Cmax in t1/2 repaglinida (1,6-krat, 1,4- krat in 1,2-krat) brez statistično pomembnega učinka na vrednosti glukoze v krvi. Tako

odsotnost farmakodinamskega učinka so opazili pri odmerkih repaglinida, ki so nižji od

terapevtskih. Ker varnostni profil te kombinacije zdravil še ni bil ugotovljen za odmerke, višje od 0,25 mg za repaglinid in 320 mg za trimetoprim, se je potrebno sočasni uporabi trimetoprima in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je potrebno pazljivo spremljati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin, močan induktor CYP3A4, pa tudi CYP2C8, deluje hkrati kot induktor in inhibitor presnove repaglinida. Pri sedemdnevnem pred-zdravljenju z rifampicinom (600 mg), ki mu je

sedmi dan sledila sočasna uporaba repaglinida (v enkratnem odmerku 4 mg), se je AUC znižala za 50 % (učinek kombinacije indukcije in inhibicije). Če so dali repaglinid 24 ur po zadnjem

odmerku rifampicina, so opazili 80 % zmanjšanje AUC repaglinida (učinek samo indukcije).

Zaradi sočasne uporabe rifampicina in repaglinida bo morda potrebna prilagoditev odmerka repaglinida, ki mora temeljiti na pazljivem spremljanju vrednosti glukoze v krvi, tako ob uvedbi zdravljenja z rifampicinom (akutna inhibicija), ob nadaljnjem odmerjanju (mešana inhibicija in indukcija) kot tudi ob ukinitvi (samo indukcija) in še do približno dva tedna po ukinitvi

rifampicina, ko indukcijskega učinka rifampicina ni več. Ni mogoče izključiti, da imajo podoben učinek tudi drugi induktorji, kot so fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka.

Vpliv ketokonazola (prototip močnega in kompetitivnega zaviralca CYP3A4) na farmakokinetiko repaglinida so raziskali pri zdravih preiskovancih. Sočasna uporaba 200 mg ketokonazola je

povečala AUC in Cmax repaglinida 1,2-krat, koncentracije glukoze v krvi pa so se spremenile za manj kot 8 %, če sta bila dana hkrati (repaglinid v enkratnem odmerku 4 mg). Pri zdravih prostovoljcih so raziskali tudi sočasno uporabo 100 mg itrakonazola, inhibitorja CYP3A4; AUC se je povečala za 1,4-krat. Pri zdravih prostovoljcih niso opažali pomembnega vpliva na

koncentracijo glukoze. V študiji interakcij pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba 250 mg klaritromicina, ki močno zavira encimski mehanizem CYP3A4, rahlo povečala AUC repaglinida za 1,4-krat in Cmax za 1,7-krat, povprečno inkrementalno AUC insulina v serumu za 1,5-krat in

največjo koncentracijo za 1,6-krat. Natančen mehanizem te interakcije ni jasen.

V študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi repaglinida (enkratni odmerek po 0,25 mg) in ciklosporina (večkratni odmerki po 100 mg) AUC repaglinida povečala za približno

2,5-krat in njegova Cmax za približno 1,8-krat. Ker to medsebojno delovanje ni ovrednoteno pri odmerkih, večjih od 0,25 mg repaglinida, se je treba sočasni uporabi ciklosporina in repaglinida izogibati. Če pa je uporaba te kombinacije nujna, sta potrebna natančen klinični nadzor in kontrola glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci β lahko prikrijejo simptome hipoglikemije.

Sočasna uporaba drugih snovi, ki se presnavljajo s CYP3A4, npr. cimetidina, nifedipina, estrogena ali simvastatina z repaglinidom ni pomembno spremenila farmakokinetičnih lastnosti repaglinida.

Repaglinid pri zdravih prostovoljcih ni klinično pomembno vplival na farmakokinetične lastnosti digoksina, teofilina ali varfarina v stanju dinamičnega ravnovesja. Zato prilagoditev odmerjanja teh zdravil med sočasno uporabo z repaglinidom ni potrebna.

Naslednje snovi lahko zmanjšajo hipoglikemični učinek repaglinida:

peroralni kontraceptivi, rifampicin, barbiturati, karbamazepin, tiazidi, kortikosteroidi, danazol, ščitnični hormoni in simpatikomimetiki.

Ob uvedbi ali ukinitvi teh zdravil pri bolniku, ki jemlje repaglinid, je treba bolnika natančno spremljati, da bi odkrili spremembe v urejenosti glikemije.

Če se repaglinid uporablja z drugimi zdravili, ki se izločajo predvsem z žolčem, tako kot repaglinid, je treba upoštevati morebitne interakcije.

Študij o uporabi repaglinida pri nosečnicah ali doječih materah ni. Zato varnosti repaglinida pri nosečnicah ni mogoče oceniti. Doslej se repaglinid v študijah na živalih ni izkazal za teratogenega. Pri podganah, ki so bile v zadnjem obdobju brejosti in med dojenjem izpostavljene velikim odmerkom, so opažali embriotoksične učinke in nenormalen razvoj udov pri plodovih in novoskotenih mladičih. Pri poskusnih živalih so repaglinid našli v mleku. Zato se je treba

repaglinidu med nosečnostjo izogibati, doječe ženske pa ga ne smejo uporabljati.

Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo varnostne ukrepe, da bi preprečili hipoglikemijo med upravljanjem vozila. To je posebno pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih znakov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste epizode

hipoglikemije. V takšnih okoliščinah je treba pretehtati, ali je priporočljivo, da bolnik vozi.

Na podlagi izkušenj z repaglinidom in drugimi antidiabetiki so bili ugotovljeni naslednji neželeni učinki: opredelitev pogostnosti je: pogosto (≥ 1/100 do < 1/10); občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100); redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redko (< 1/10.000); ni znano (ni mogoče oceniti iz

razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema Zelo redko: alergija

Generalizirane preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija) ali imunološke reakcije, npr. vaskulitis.

Presnovne in prehranske motnje Pogosto: hipoglikemija

Ni znano: hipoglikemična koma in hipoglikemična nezavest

Tako kot pri drugih antidiabetikih so tudi po uporabi repaglinida opažali hipoglikemične reakcije. Te reakcije so večinoma blage in jih je mogoče obvladati z zaužitjem ogljikovih hidratov. Če so hude (potrebna je pomoč druge osebe), utegne biti potrebna infuzija glukoze. Pojav takšnih reakcij je, tako kot pri vsakem zdravilu za sladkorno bolezen, odvisen od individualnih dejavnikov, npr. prehranskih navad, odmerka, telesne dejavnosti in stresa (glejte poglavje 4.4).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili lahko poveča tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.5). Med postmarketinško uporabo so bili opisani primeri hipoglikemije pri bolnikih, ki so dobivali repaglinid v kombinaciji z metforminom ali tiazolidindionom.

Bolezni prebavil

Pogosto: bolečine v trebuhu in diareja Zelo redko: bruhanje in zaprtje

Ni znano: navzea

V kliničnih preskušanjih so poročali o prebavnih težavah, npr. bolečinah v trebuhu, driski, navzei, bruhanju in zaprtju. Pogostnost in izrazitost teh simptomov se nista razlikovali od njihove pogostnosti in izrazitosti pri drugih peroralnih sekretagogih insulina.

Bolezni kože in podkožja Ni znano: preobčutljivost

Preobčutljivostne kožne reakcije se lahko pojavijo kot eritem, srbenje, izpuščaj ali urtikarija. Navzkrižne alergenosti s sulfonilsečninami zaradi različne kemične zgradbe ni pričakovati.

Očesne bolezni

Zelo redko: motnje vida

Znano je, da spremembe v koncentraciji glukoze v krvi povzročijo prehodne motnje vida, zlasti na začetku zdravljenja. Po začetku zdravljenja z repaglinidom so o takšnih motnjah poročali le v zelo redkih primerih. V kliničnih preskušanjih ni bilo treba v nobenem od teh primerov prekiniti zdravljenja z repaglinidom.

Srčne bolezni

Redki: kardiovaskularne bolezni

Sladkorna bolezen tipa 2 je povezana z večjim tveganjem za srčnožilne bolezni. V eni epidemiološki študiji so v skupini z repaglinidom zabeležili večjo pogostnost akutnega

koronarnega sindroma,vendar vzročne povezanosti niso zanesljivo ugotovili (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Zelo redki: nenormalno delovanje jeter

V zelo redkih primerih je bilo opisano hudo moteno delovanje jeter, a vzročne povezanosti z repaglinidom niso ugotovili.

Zelo redko: zvišanje jetrnih encimov

Med zdravljenjem z repaglinidom so poročali o posameznih primerih zvišanja jetrnih encimov. Večinoma je bilo zvišanje blago in prehodno; zelo malo bolnikov je moralo zaradi njega prekiniti zdravljenje.

Repaglinid so dajali v tedensko naraščajočih odmerkih od 4 do 20 mg štirikrat na dan 6 tednov. Ugotovili niso nobenih težav z varnostjo. Ker so se hipoglikemiji v tej študiji izognili z večjim kaloričnim vnosom, lahko relativno preveliko odmerjanje povzroči čezmerno znižanje koncentracije glukoze in pojav simptomov hipoglikemije (omotica, znojenje, tremor, glavobol itn.). Če se ti simptomi pojavijo, je treba ustrezno ukrepati, da bi odpravili nizko koncentracijo glukoze v krvi (zaužitje ogljikovih hidratov).

Hujšo hipoglikemijo s konvulzijami, izgubo zavesti ali komo je treba zdraviti z intravensko glukozo.