Nadomestno zdravljenje odraslih, otrok in mladostnikov (0–18 let) pri:

• katerem od sindromov primarne imunske pomanjkljivosti (PID – Primary immunodeficiency syndromes) z okvarjeno tvorbo protiteles (glejte poglavje 4.4),

• sekundarni imunski pomanjkljivosti (SID – Secondary Immunodeficiencies) pri bolnikih s hudimi ali ponavljajočimi se okužbami, pri neuspešnem protimikrobnem zdravljenju ter pri bolnikih z dokazano nezmožnostjo tvorbe specifičnih protiteles (PSAF – Proven Specific Antibody Failure)* ali ravnjo protiteles IgG v serumu < 4 g/l.

  *PSAF = nezmožnost vsaj 2-kratnega povečanja titra protiteles IgG proti pnevmokoknemu polisagaridnemu cepivu in cepivu s polipeptidnimi antigeni.

  Imunomodulacijska terapija pri odraslih, otrocih in mladostnikih (0−18 let):

• Kronična vnetna demielinizacijska poliradikulonevropatija (CIDP) kot vzdrževalno zdravljenje po stabilizaciji z IVIg.

Zdravljenje mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolezni imunskega sistema.

Zdravilo se mora dajati subkutano (s.c.). Odmerek in shema odmerjanja sta odvisna od indikacije. Odmerek boste morda morali prilagoditi vsakemu bolniku na podlagi farmakokinetičnega (PK)

in kliničnega odziva. Pri bolnikih s prenizko ali prekomerno telesno maso je morda treba prilagoditi

odmerek, ki temelji na telesni masi. V nadaljevanju so navedene priporočene sheme odmerjanja.

Odmerjanje

Nadomestno zdravljenje pri sindromih PID

Bolniki, ki še niso prejemali imunoglobulinskega zdravljenja

Odmerek, s katerim dosežete najnižjo koncentracijo IgG 6 g/l, je razreda velikosti od 0,4 do 0,8 g/kg telesne mase na mesec. Presledek med odmerki za ohranjanje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja je od 2 do 4 tedne.

Meriti morate najnižje ravni IgG v krvi in jih vrednotiti skupaj s pojavnostjo okužb. Za zmanjšanje stopnje okužb boste morda morali povečati odmerek in doseči višje najnižje ravni IgG v krvi (> 6 g/l).

Priporočljivo je, da ob začetku zdravljenja presledke med prvimi infundiranji postopno podaljšujete od enotedenskega odmerka do tri-ali štiritedenskega odmerka. Kumulativni mesečni odmerek IG 10 % razdelite v enotedenske, dvotedenske itn. odmerke po načrtovanih presledkih med odmerki

zdravila HyQvia.

Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z intravenskimi imunoglobulini (IVIg)

Pri bolnikih, ki prehajajo neposredno z IVIg ali so predhodno prejeli znan odmerek IVIg, je treba zdravilo uporabiti v enakem odmerku in z enako pogostnostjo kakor prejšnje zdravljenje z IVIg. Če so bili bolniki predhodno na tritedenski shemi odmerjanja, lahko podaljšanje presledka na štiri tedne opravite z dajanjem enakih tedenskih ekvivalentov.

Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni s subkutanimi imunoglobulini (SCIg)

Začetni odmerek tega zdravila je enak kot za zdravljenje s SCIg, vendar se lahko prilagodi na tri-ali štiritedenski presledek. Prvo infundiranje opravite en teden po dajanju prejšnjega imunoglobulina.

Nadomestno zdravljenje pri SID

Priporočeni odmerek je od 0,2 do 0,4 g/kg vsake 3−4 tedne.

Najnižje ravni IgG je treba meriti in ocenjevati v povezavi s pogostnostjo okužb. Za doseganje optimalne zaščite pred okužbami je odmerek treba ustrezno prilagoditi; povečanje odmerka bo morda potrebno pri bolnikih z vztrajajočo okužbo, o nižanju odmerka pa bo treba razmisliti pri bolnikih, ki ostajajo prosti okužb.

Imunomodulacijska terapija pri CIDP

Pred začetkom zdravljenja je treba izračunati tedenski ekvivalentni odmerek, tako da načrtovani odmerek delite z načrtovanim odmernim intervalom v tednih. Običajni odmerni interval zdravila HyQvia je 3−4 tedne. Priporočeni subkutani odmerek je od 0,3 do 2,4 g/kg telesne mase na mesec, dan v 1 ali 2 odmerkih v 1 ali 2 dneh.

Pri prilagajanju odmerka je treba upoštevati predvsem klinični odziv bolnika. Morda bo treba odmerek prilagoditi, da se doseže želeni klinični odziv. Pri poslabšanju kliničnega stanja se lahko odmerek poveča na največji priporočeni odmerek 2,4 g/kg mesečno. Če je bolnikovo klinično stanje stabilno, je morda potrebno občasno zmanjšanje odmerka, da se ugotovi, ali bolnik še vedno potrebuje zdravljenje z imunoglobulini.

Za zagotovitev, da lahko bolnik brez škode prenese povečevanja do polnega odmerka, je priporočljiva uporaba povečevanja odmerka, ki omogoča postopno povečevanje odmerka s časom (titracija odmerka). Ob uporabi povečevanja odmerka je treba pri prvi in drugi infuziji upoštevati izračunani odmerek zdravila HyQvia in priporočene odmerne intervale. Pri bolnikih, ki dobro prenašajo prvi

2 infuziji, se lahko po presoji lečečega zdravnika naslednje infuzije dajejo s postopnim povečevanjem odmerkov in intervalov med odmerki, pri čemer se upoštevata volumen in skupni čas infuzije. Mogoče je uporabiti pospešeno povečevanje odmerka, če bolnik dobro prenese volumne s.c. infuzij in prvi

2 infuziji. Odmerke, manjše ali enake 0,4 g/kg, lahko dajete brez povečevanja, če je bolnikovo prenašanje sprejemljivo.

Bolniki, morajo prejemati stabilne odmerke* IVIg. Pred začetkom zdravljenja s tem zdravilom je treba izračunati tedenski ekvivalentni odmerek tako, da zadnji odmerek IVIg delite z intervalom med odmerki IVIg v tednih. Začetni odmerek in pogostost odmerjanja sta enaka bolnikovemu prejšnjemu zdravljenju z IVIg. Običajni odmernega intervala zdravila HyQvia je 4 tedne. Pri bolnikih z redkejšim odmerjanjem IVIg (več kot 4 tedne) se lahko odmerni interval spremeni na 4 tedne, pri čemer se ohrani enak mesečni ekvivalentni odmerek IgG.

Kot je navedeno v spodnji preglednici, je treba izračunani enotedenski odmerek (1. infuzijo) dati 2 tedna po zadnji infuziji IVIg. En teden po prvem odmerku je treba dati naslednji ekvivalentni

tedenski odmerek (2. infuzijo). Obdobje povečevanja odmerka lahko traja do 9 tednov (preglednica 1), odvisno od odmernega intervala in prenašanja.

*(Za stabilen odmerek se štejejo spremembe v odmernem intervalu do ± 7 dni ali mesečna količina ekvivalentnega odmerka do ± 20 % med posameznimi infuzijami IgG.)

Preglednica 1: Priporočena shema povečevanja odmerka z IVIg na zdravila HyQvia

* 1. infuzija se začne 2 tedna po zadnjem odmerku IVIg.

Na predvideni dan infundiranja največji volumen infuzije ne sme presegati 1200 ml pri bolnikih, ki tehtajo ≥ 40 kg, oziroma 600 ml pri bolnikih, ki tehtajo < 40 kg. Predpostavimo, da je največja dnevna mejna vrednost odmerka presežena ali da bolnik ne prenaša volumna infuzije. V tem primeru se lahko odmerek daje več dni v razdeljenih odmerkih z 48−72 urami med odmerki, da se omogoči absorpcija infuzijske tekočine na mestu oziroma mestih infundiranja. Odmerek se lahko da na največ 3 mesta infundiranja z največjim volumnom infuzije 600 ml na mesto (ali glede na prenašanje). Če uporabljate tri mesta, je največji volumen 400 ml na mesto.

Pediatrična populacija

Nadomestno zdravljenje

Shema odmerjanja pri otrocih in mladostnikih (0−18 let) je enaka kot pri odraslih. Odmerek je odvisen od telesne mase in se prilagaja glede na klinične rezultate. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani

v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.

Imunomodulacijska terapija

Shema odmerjanja pri otrocih in mladostnikih (0−18 let) je enaka kot pri odraslih. Odmerek je odvisen od izračunanega tedenskega enakovrednega odmerka in se prilagaja glede na klinične rezultate.

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2. Način uporabe

Zdravilo je namenjeno samo za subkutano uporabo, ne dajajte ga intravensko.

Vsaka viala IG 10 % je na voljo z ustrezno količino rHuPH20 (glejte poglavje 6.5). Aplicirati morate celotno vsebino viale z rHuPH20, ne glede na to, ali aplicirate tudi celotno vsebino viale z IG 10 %.

Obe komponenti zdravila je treba dati zaporedno skozi isto subkutano iglo: najprej rHuPH20, nato pa še IG 10 %.

Primer: bolniku je bilo predpisano 110 gramov (g) zdravila HyQvia. To pomeni, da so potrebne 3 viale po 30 g in 1 viala po 20 g za skupni odmerek 110 g/1100 ml 10-odstotne komponente IG zdravila

HyQvia. Volumen rHuPH20 bo (3 × 15 ml + 1 × 10 ml)=55 ml. Če je odmerek večji od 120 g, se lahko zdravilo HyQvia daje več dni v razdeljenih odmerkih z 48−72 urami med odmerki, da se omogoči absorpcija infuzijske tekočine na mestu oziroma mestih infundiranja.

Med ali po subkutanem dajanju imunoglobulina, vključno z zdravilom HyQvia, lahko pride do iztekanja na mestu infundiranja. Razmislite o uporabi daljših igel (12 mm ali 14 mm) in/ali več kot enem mestu infundiranja. Vsako spremembo velikosti igle mora nadzorovati lečeči zdravnik.

Zdravljenje doma

Subkutano infundiranje zdravila HyQvia pri zdravljenju doma naj uvede in spremlja zdravnik

z izkušnjami v vodenju bolnikov pri zdravljenju na domu. Bolnika ali njegovega negovalca je treba poučiti o tehnikah infundiranja, uporabi infuzijske črpalke ali pripomočka, vodenju dnevnika zdravljenja, prepoznavanju morebitnih hudih neželenih učinkov in ukrepih ob pojavu teh učinkov.

Zdravilo HyQvia se lahko da v celotnem terapevtskem odmerku na največ 3 mesta infundiranja enkrat na do 4 tedne. Pogostnost in število infuzijskih mest prilagodite glede na volumen, skupni čas infundiranja in prenašanje, tako da bolnik prejme enak tedenski enakovredni odmerek. Če bolnik izpusti odmerek, mu izpuščeni odmerek aplicirajte čim prej, nato pa nadaljujte z načrtovanim razporedom zdravljenja.

Infundiranje s pomočjo pripomočka

Komponento IG 10 % je treba infundirati s črpalko. Komponento rHuPH20 lahko potisnete ročno ali infundirate s črpalko. Bolniki bodo za infundiranje s hitrostjo 300 ml/uro/mesto infundiranja morda potrebovali iglo velikosti 24. Če je sprejemljiva manjša hitrost infundiranja, se lahko uporabijo igle z manjšimi premeri. Pri velikosti viale z rHuPH20 1,25 ml za odvzem vsebine iz viale uporabite iglo velikosti 18−22, da preprečite prebitje in luščenje zamaška; pri vseh ostalih velikostih vial lahko za odvzem vsebine iz viale uporabite pripomoček z iglo ali brez igle.

Mesto infundiranja

Priporočena mesta infundiranja zdravila so srednji do zgornji del trebuha in stegna. Če uporabljate 2 mesti, naj bosta mesti infundiranja na nasprotnih straneh telesa. Če uporabljate tri mesta infundiranja, naj bodo medsebojno oddaljena vsaj 10 cm. Izognite se koščenim izboklinam in

brazgotinam. Zdravila se ne sme infundirati v okuženo oz. akutno vneto področje ali v njegovo bližino zaradi nevarnosti širjenja lokalizirane okužbe. Mesto infundiranja naj bo najmanj 5 cm oddaljeno od popka.

Hitrost infuzije

Priporočljivo je, da komponento rHuPH20 uporabite s stalno hitrostjo in da hitrosti dajanja IG 10 % ne povečujete preko priporočenih hitrosti, zlasti če je bolnik šele začel zdravljenje z zdravilom HyQvia.

Najprej infundirajte celotni odmerek raztopine rHuPH20 s hitrostjo od 1 do 2 ml/minuto (ali od

60 ml/uro do 120 ml/uro) na mesto infundiranja ali kolikor bolnik prenese. V 10 minutah po rHuPH20 začnite z infuzijo celotnega odmerka IG 10 % na mesto skozi isti komplet igel.

Priporočene hitrosti infundiranja IG 10 % na mesto infundiranja so naslednje.

Preglednica 2: Priporočene hitrosti infuzije zdravila IG 10 % na mesto infundiranja

Če bolnik prenaša začetne infuzije celotnega odmerka na mesto in pri največji hitrosti, se hitrost naslednjih infuzij po presoji zdravnika in bolnika lahko poveča.

Za navodila glede rokovanja z zdravilom in njegove priprave pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Zdravila HyQvia ne smete dajati intravensko ali intramuskularno.

Preobčutljivost na učinkovino (IgG) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivost na humane imunoglobuline, zlasti v zelo redkih primerih pomanjkljivosti IgA, ko ima bolnik razvita protitelesa proti IgA.

Znana sistemska preobčutljivost na hialuronidazo ali rHuPH20.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Previdnostni ukrepi

Če zdravilo HyQvia nenamerno aplicirate v žilo, se pri bolniku lahko pojavi šok.

Upoštevati morate priporočeno hitrost infundiranja, ki je navedena v poglavju 4.2. Bolnike, zlasti tiste, ki začenjajo zdravljenje, je treba natančno spremljati skozi ves čas trajanja infuzije.

Določeni neželeni učinki so lahko pogostejši pri bolnikih, ki prvič prejemajo humani polispecifični imunoglobulin, v redkih primerih, ko bolnik preide z drugega zdravila s humanim polispecifičnim imunoglobulinom in če je od zadnje infuzije minilo dolgo časa.

Možnim zapletom se lahko pogosto izognemo tako, da:

• zdravilo najprej infundiramo počasi (glejte poglavje 4.2).

• poskrbimo, da se bolniki skrbno spremljajo glede pojava morebitnih simptomov ves čas trajanja infuzij. Bolnike, ki še niso prejeli humanega polispecifičnega imunoglobulina, bolnike,

  pri katerih opravljamo prehod z drugega zdravila, in bolnike, pri katerih je od prejšnje infuzije minilo dolgo časa, pa je še zlasti treba spremljati med prvo infuzijo in v prvi uri po prvi infuziji, da bi ugotovili znake morebitnih neželenih učinkov.

  Vse druge bolnike je treba opazovati najmanj 20 minut po prejemu infuzije.

  Če se zdravljenje izvaja doma, mora biti na voljo druga odgovorna oseba za zdravljenje neželenih reakcij ali klicanje pomoči, če bi prišlo do hudega neželenega učinka. Bolnike, ki se zdravijo sami doma, in/ali njihove skrbnike morate poučiti o tem, kako spoznati zgodnje znake preobčutljivostnih reakcij.

  V primeru neželenega učinka je treba zmanjšati hitrost dajanja ali prekiniti infundiranje. Potrebno zdravljenje je odvisno od narave in resnosti neželenega učinka. V primeru šoka je treba takoj prekiniti infundiranje in začeti standardno zdravljenje za šok.

  V kliničnih študijah niso opazili kroničnih sprememb kože. Bolnike je treba opozoriti, da poročajo o morebitnem kroničnem vnetju, vozličih ali vnetju, ki se pojavi na mestu infundiranja in traja dlje kot nekaj dni.

  Preobčutljivost na IG 10 %

  Prave preobčutljivostne reakcije so redke. Zlasti se lahko pojavijo pri bolnikih s protitelesi proti IgA, ki jih morate zdraviti še posebej previdno. Bolniki s protitelesi proti IgA, pri katerih je zdravljenje s SCIg edina možnost, morate z zdravilom HyQvia zdraviti pod skrbnim zdravniškim nadzorom.

  V redkih primerih lahko humani polispecifični imunoglobulin povzroči zmanjšanje krvnega tlaka z anafilaktično reakcijo, celo pri bolnikih, ki so dobro prenašali predhodno zdravljenje s humanim polispecifičnim imunoglobulinom.

• Bolnikom z velikim tveganjem za kakršno koli alergijsko reakcijo je treba zdravilo dajati le, če je na voljo podporno zdravljenje v primeru smrtno nevarne reakcije.

• Bolnike morate poučiti o zgodnjih znakih anafilaksije/preobčutljivosti (koprivnica, srbenje, generalizirana urtikarija, tiščanje v prsih, sopenje in hipotenzija).

• Tovrstno reakcijo lahko prepreči premedikacija, kar je odvisno od resnosti povezane reakcije in zdravstvene prakse.

• Dokazano anafilaksijo ali hudo preobčutljivost na humane imunoglobuline je treba zabeležiti v bolnikovo kartoteko.

Preobčutljivost na rHuPH20

Pri sumu na alergijsko ali anafilaktično reakcijo po infundiranju rHuPH20 je potrebna takojšnja ustavitev infundiranja in po potrebi uvedba standardnega medicinskega zdravljenja.

Imunogenost rHuPH20

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo HyQvia v kliničnih študijah, so poročali o pojavu nenevtralizirajočih in nevtralizirajočih protiteles proti komponenti rHuPH20. Ta protitelesa imajo potencial, da navzkrižno reagirajo z endogenim encimom hialuronidaza, za katerega je znano, da je izražen v testisih, epididmisu in spermi odraslih. Ni znano, ali so ta protitelesa pri ljudeh klinično pomembna (glejte poglavje 4.8).

Tromboembolija

Z uporabo imunoglobulinov so povezani arterijski in venski tromboembolični dogodki, vključno z miokardnim infarktom, možgansko kapjo, globoko vensko trombozo in pljučno embolijo. Pred uporabo imunoglobulinov morajo biti bolniki zadostno hidrirani. Previdnost je potrebna pri bolnikih z obstoječimi dejavniki tveganja za tromboembolične dogodke (kot so visoka starost, hipertenzija, sladkorna bolezen in žilna bolezen ali trombotični dogodek v anamnezi, bolniki s pridobljeno ali prirojeno trombofilijo, bolniki po daljšem obdobju imobilizacije, zelo hipovolemični bolniki, bolniki z boleznimi, ki povečajo viskoznost krvi). Pri bolnikih s tveganjem za hiperviskoznost spremljajte znake

in simptome tromboze in ocenjujte viskoznost krvi. Tromboza se lahko pojavi tudi v odsotnosti znanih dejavnikov tveganja.

Bolnike je treba poučiti o prvih simptomih tromboemboličnih dogodkov, vključno z zasoplostjo, bolečinami v okončinah in otekanjem okončin, žariščnimi nevrološkimi deficiti in bolečinami

v prsnem košu, ter jim naročiti, da se ob pojavu simptomov nemudoma posvetujejo s svojim zdravnikom.

Hemolitična anemija

Imunoglobulinska zdravila vsebujejo protitelesa proti krvnim skupinam (npr. A, B, D), ki lahko delujejo kot hemolizini. Ta protitelesa se vežejo na epitope eritrocitov (kar lahko zaznamo kot pozitivni neposredni protiglobulinski test [direct antiglobulin test, DAT (Coombsov test)]) in v redkih primerih lahko povzročajo hemolizo. Prejemnike imunoglobulinskega zdravila morate spremljati za klinične znake in simptome hemolize.

Sindrom aseptičnega meningitisa (AMS)

Poročali so o pojavu sindroma aseptičnega meningitisa v povezavi z zdravljenjem z IVIg in SCIg; ti simptomi se po navadi začnejo v nekaj urah do 2 dneh po imunoglobulinskem zdravljenju. Bolnike je treba poučiti o prvih simptomih, ki vključujejo hud glavobol, tog vrat, zaspanost, povišano telesno temperaturo, fotofobijo, slabost in bruhanje. Prekinitev imunoglobulinskega zdravljenja lahko privede do remisije AMS v nekaj dneh brez posledic. Preiskave likvorja so pogosto pozitivne s pleocitozo, ki doseže nekaj tisoč celic na mm³, predvsem iz granulocitne vrste, in zvišanimi ravnmi beljakovin do nekaj sto mg/dl.

AMS se lahko pojavlja pogosteje v povezavi z velikimi odmerki (2 g/kg) IVIg. Podatki iz obdobja trženja ne kažejo jasne povezave AMS z velikimi odmerki. Višjo pojavnost AMS so ugotovili pri ženskah.

Motnje seroloških preiskav

Po infundiranju imunoglobulinov lahko prehodno povečanje vrednosti različnih pasivno prenesenih protiteles v bolnikovi krvi povzroči lažno pozitivne izvide seroloških preiskav.

Pasivni prenos protiteles proti eritrocitnim površinskim antigenom (npr. A, B in D) lahko moti nekatere serološke preiskave za protitelesa proti eritrocitom, npr. direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombsov test).

Uporaba zdravil z imunoglobulini lahko povzroči lažno pozitivne rezultate testov, ki temeljijo na zaznavanju β-D-glukanov za diagnostiko glivnih okužb. Ta učinek lahko vztraja več tednov po infundiranju zdravila.

Povzročitelji nalezljivih bolezni

Humani polispecifični imunoglobulin in humani serumski albumin (stabilizator za rHuPH20) sta pripravljena iz človeške plazme. Standardni ukrepi za preprečevanje okužb zaradi uporabe zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, so med drugim: selekcija darovalcev, presejalno testiranje posameznih enot darovane krvi in združene plazme na specifične markerje okužbe ter vključitev učinkovitih proizvodnih postopkov za inaktivacijo/odstranitev virusov. Kljub temu pri dajanju zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, ni mogoče popolnoma izključiti prenosa povzročiteljev nalezljivih bolezni. To se nanaša tudi na doslej še neznane ali porajajoče se viruse in druge povzročitelje bolezni.

Opravljeni postopki štejejo za učinkovite proti virusom z ovojnico, kot so virus imunske pomanjkljivosti pri človeku (HIV) in virusa hepatitisa B (HBV) in C (HCV), in proti virusoma brez ovojnice, virusu hepatitisa A (HAV) in parvovirusu B19.

Obstajajo spodbudne klinične izkušnje o tem, da se virusi hepatitisa A in parvovirusa B19 ne prenašajo z imunoglobulini. Prav tako domnevamo, da vsebnost protiteles pomembno prispeva k varnosti pred virusi.

Vsebnost natrija

Komponenta IG 10 % praviloma ne vsebuje natrija. Komponenta rHuPH20 vsebuje naslednjo količino (mg) natrija na vialo:

1,25 ml vsebuje 5,0 mg natrija.

2,5 ml vsebuje 10,1 mg natrija.

5 ml vsebuje 20,2 mg natrija.

10 ml vsebuje 40,3 mg natrija.

15 ml vsebuje 60,5 mg natrija.

To je enakovredno od 0,25 do 3 % največjega dnevnega vnosa 2 g natrija pri odrasli osebi, ki ga priporoča SZO.

Pediatrična populacija

Našteta opozorila in previdnostni ukrepi veljajo tako za odrasle kot za otroke.

Živa oslabljena virusna cepiva

Dajanje imunoglobulinov lahko zmanjša učinkovitost cepiv z živimi oslabljenimi virusi, kot so cepiva proti ošpicam, rdečkam, mumpsu in noricam, za najmanj 6 tednov in do 3 mesece. Po dajanju tega zdravila morajo preteči 3 meseci, preden lahko bolnika cepite z živimi oslabljenimi virusnimi cepivi. V primeru ošpic lahko opisano zmanjšanje traja celo do 1 leta, zato morate pri bolnikih, ki bodo dobili cepivo proti ošpicam, najprej preveriti količino protiteles v krvi.

Pediatrična populacija

Našteta opozorila in previdnostni ukrepi veljajo tako za odrasle kot za otroke.

Nosečnost

Varnost tega zdravila za uporabo med nosečnostjo pri človeku ni bila ugotovljena v nadzorovanih kliničnih študijah, zato se sme nosečnicam in doječim materam dajati samo s previdnostjo.

Devet žensk, ki so bile kadar koli zdravljene z zdravilom HyQvia, je bilo vključenih v prospektivni, nenadzorovani, multicentrični register nosečnosti po pridobitvi dovoljenja za promet (študija 161301). Od 8 nosečnosti z znanimi izidi je bilo 8 živorojenih otrok z normalnimi ocenami APGAR. Zapletov pri porodu ni bilo. O neželenih dogodkih, povezanih s tem zdravilom, niso poročali. Štiri (4) matere so bile testirane za vezalna ali nevtralizirajoča protitelesa anti-rHuPH20, protiteles pa niso odkrili.

Dokazali so, da zdravila z imunoglobulini prehajajo placento, kar se še stopnjuje v tretjem trimestru. Klinične izkušnje z imunoglobulini kažejo, da ni pričakovati neugodnih učinkov na potek nosečnosti ali na plod ali novorojenčka.

Z rHuPH20 so opravili študije strupenosti za razvoj in razmnoževanje na miših in kuncih.

Z anti-rHuPH20 protitelesi niso bili povezani nobeni neželeni učinki pri nosečnosti in razvoju ploda. V teh študijah so se maternalna protitelesa proti rHuPH20 v maternici prenašala na potomce. Učinki

protiteles proti komponenti rHuPH20 tega zdravila na človeški zarodek ali razvoj človeškega plodu trenutno še niso znani (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Imunoglobulini se izločajo v materino mleko in lahko prispevajo k zaščiti novorojenčka pred patogeni, ki vstopajo prek sluznic. En dojenček iz registra nosečnosti (študija 161301) je bil dojen. Vsi neželeni dogodki, o katerih so poročali, niso bili povezani s prejšnjim ali trenutnim zdravljenjem z zdravilom HyQvia.

Plodnost

Trenutno podatki o klinični varnosti tega zdravila za plodnost niso na razpolago.

Klinične izkušnje z imunoglobulini kažejo, da ni pričakovati škodljivih učinkov IG 10 % na plodnost.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov rHuPH20 na sposobnost razmnoževanja v odmerkih, ki se uporabljajo za pospešeno dajanje IG 10 % (glejte poglavje 5.3).

Na sposobnost vožnje in upravljanja strojev lahko vplivajo nekateri neželeni učinki, povezani s tem zdravilom, npr. omotica (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo neželeni učinki, morajo pred vožnjo ali upravljanjem strojev počakati, da ti izzvenijo.

Povzetek varnostnega profila

IG 10 %

Občasno se lahko pojavijo neželeni učinki, kot so mrzlica, glavobol, omotica, zvišana telesna temperatura, bruhanje, alergijske reakcije, navzea, artralgija, nizek krvni tlak in zmerna bolečina v križu.

V redkih primerih lahko humani polispecifični imunoglobulin povzroči nenadno zmanjšanje krvnega tlaka in v posameznih primerih tudi anafilaktični šok, celo pri bolnikih, ki pri predhodnem zdravljenju niso pokazali znakov preobčutljivosti.

Lokalne reakcije na mestu infundiranja: otekanje, bolečnost, pordelost, zatrdlina, lokalni občutek toplote, srbenje, pojav podplutb in izpuščaj.

Pri uporabi humanega polispecifičnega imunoglobulina so ugotovili primere prehodnega aseptičnega meningitisa, prehodnih hemolitičnih reakcij, zvišanja serumske ravni kreatinina in/ali akutne ledvične odpovedi. Glejte poglavje 4.4.

Pri uporabi IVIg in SCIg so v redkih primerih ugotovili tromboembolične reakcije, kot so miokardni infarkt, možganska kap, pljučna embolija in globoka venska tromboza.

Za varnost v zvezi s povzročitelji nalezljivih bolezni glejte poglavje 4.4.

rHuPH20

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali po pridobitvi dovoljenja za promet z rHuPH20 v podobnih formulacijah, ki se dajejo subkutano za razširitev in absorpcijo subkutano danih tekočin ali zdravil, so bile blage lokalne reakcije na mestu infundiranja, kot sta eritem in bolečina. V povezavi z subkutanim dajanjem tekočin velikih volumnov so najpogosteje poročali o edemu.

Protitelesa proti rHuPH20

Pri skupno 13 od 83 preiskovancev, ki so sodelovali v ključni študiji PID, so se vsaj enkrat med klinično študijo pojavila protitelesa, zmožna vezave na rHuPH20. Ta protitelesa niso bila zmožna nevtralizacije rHuPH20. Časovne povezave med neželenimi učinki in prisotnostjo protiteles proti rHuPH20 niso dokazali. Pri bolnikih s protitelesi proti rHuPH20 ni bilo povečane pojavnosti ali resnosti neželenih učinkov.

V študijah CIDP, ki so vključevale 289 bolnik let spremljanja, so se pri 16 od 132 bolnikov, ki so prejeli rHuPH20, vsaj enkrat pojavila protitelesa proti rHuPH20. Pri dveh preiskovancih so se razvila nevtralizirajoča protitelesa proti rHuPH20. Pri pojavu pozitivnosti nevtralizirajočih ali vezalnih protiteles ni bilo ugotovljenih nobenih težav z učinkovitostjo ali varnostjo.

Preglednica neželenih učinkov

Varnost zdravila HyQvia je bila ocenjena pri 228 bolnikih, ki so skupno prejeli 7287 infuzij

v 6 kliničnih študijah. To je vključevalo 4 klinične študije (160602, 160603, 160902 in 161101)

pri 124 bolnikih s PID, ki so prejeli 3202 infuziji, in dve klinični študiji (161403 epohe 1 in 161505) pri 104 bolnikih s CIDP, ki so prejeli 4085 infuzij zdravila HyQvia.

Spodnja tabela prikazuje razvrstitev glede na organske sisteme po MedDRA (27.1) (SOC-System Organ Class in raven prednostnega profila).

Pogostnosti so bile ocenjene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do

<1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V posameznih razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Pogostnosti neželenih učinkov zdravila na infuzijo, o katerih so poročali za bolnike, zdravljene z zdravilom HyQvia, v kliničnih študijah (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 epohe 1 in 161505) in pri spremljanju po dajanju na trg; pogostnost poročanja na bolnika in na infuzijo.

• Lokalne reakcije (skupaj)

* Neželeni dogodki iz spremljanja po dajanju na trg. Opis izbranih neželenih učinkov

Najpogostejše lokalne reakcije, opažene med glavnimi kliničnimi študijami, so bolečina na mestu infundiranja, eritem na mestu infundiranja in edem na mestu infundiranja. Večina lokalnih reakcij je bila blagih in samoomejenih. V študijah PID sta bila 2 resna primera lokalnih neželenih učinkov (bolečina na mestu infundiranja in oteklina na mestu infundiranja), v študijah CIDP pa so bili 4 resni primeri (ekstravazacija na mestu infundiranja, vnetje na mestu infundiranja, pruritus na mestu infundiranja in reakcija na mestu infundiranja). V študijah PID sta bila 2 primera prehodnega edema genitalij, od katerih je bil eden resen in je bil posledica difuzije zdravila z mesta infundiranja v trebuhu. V študijah CIDP je bil en primer blagega edema genitalij (oteklina penisa). Sprememb na koži, ki med klinično študijo ne bi izzvenele, niso opazili.

Pediatrična populacija

PID

V ključni študiji 160603 sta imela 2 od 24 pediatričnih bolnikov skupno raven protiteles anti-rHuPH20 v razmerju 1 : 160 ali več. Nihče ni imel nevtralizirajočih protiteles.

Prospektivna multicentrična študija 4. faze v Evropi je ocenila 42 pediatričnih preiskovancev (starih od 2 do < 18 let), ki so predhodno prejeli zdravljenje z imunoglobulini (študija 161504). Ugotovljeni niso bili nobeni novi pomisleki glede varnosti. Noben preiskovanec ni bil pozitiven (titer ≥ 160) na vezavo protiteles anti-rHuPH20. Ugotovljeno je bilo, da je zdravilo HyQvia varno in sprejemljivo za pediatrične preiskovance (od 2 do < 18 let) s PIDD.

Rezultati kliničnih študij nakazujejo podoben varnostni profil pri odraslih in pediatrični populaciji, vključno z naravo, pogostnostjo, resnostjo in reverzibilnostjo neželenih učinkov.

CIDP

Zdravila HyQvia niso ocenili v kliničnih študijah pri otrocih ali mladostnikih (od 0 do 18 let) s CIDP. Starejši bolniki

Primarna imunodeficienca

Študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom (EU 161302, ZDA 161406) sta vključevali 15 oziroma 77 starejših preizkušancev. Na splošno med udeleženci s PID, starejših od 65 let, in udeleženci, starimi med 18 in 65 let, niso opazili nobenih pomembnih razlik v varnosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Posledice prekomernega odmerjanja niso znane.