Alecensa 150 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Alecensa 150 mg
Adjuvantno zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč (NDRP) po resekciji
Zdravilo Alecensa je kot monoterapija indicirano za adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z ALK-pozitivnim (ALK – anaplastična limfomska kinaza) NDRP z velikim tveganjem za ponovitev (za merila izbora glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje napredovalega NDRP
Zdravilo Alecensa je kot monoterapija indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NDRP.
Zdravilo Alecensa je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NDRP, ki so se predhodno zdravili s krizotinibom.
Zdravljenje z zdravilom Alecensa mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Za izbiro bolnikov, ki imajo ALK-pozitivnega NDRP, je treba opraviti validiran preizkus za ALK. Ali je bolnikov NDRP ALK-pozitiven, je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Alecensa.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Alecensa je 600 mg (štiri 150-mg kapsule) dvakrat na dan s hrano (celoten dnevni odmerek 1200 mg).
Bolniki z obstoječo hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) naj prejmejo začetni odmerek 450 mg dvakrat na dan s hrano (celoten dnevni odmerek 900 mg).
Trajanje zdravljenja
Adjuvantno zdravljenje NDRP po resekciji
Zdravljenje z zdravilom Alecensa je treba nadaljevati do ponovitve bolezni, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali 2 leti.
Zdravljenje napredovalega NDRP
Zdravljenje z zdravilom Alecensa je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Zapozneli ali izpuščeni odmerki
V primeru izpuščenega načrtovanega odmerka zdravila Alecensa lahko bolniki izpuščeni odmerek vzamejo, če je do naslednjega odmerka še več kot 6 ur. Bolniki ne smejo vzeti dveh odmerkov hkrati, da bi nadomestili izpuščeni odmerek. Če bolnik po uporabi odmerka zdravila Alecensa bruha, naj vzame naslednji odmerek ob predvidenem času.
Prilagoditve odmerka
Obvladovanje neželenih učinkov lahko obsega zmanjšanje odmerka, začasno prekinitev uporabe ali ukinitev zdravljenja z zdravilom Alecensa. Odmerek zdravila Alecensa je treba zmanjševati v korakih po 150 mg dvakrat na dan, upoštevaje prenašanje. Zdravljenje z zdravilom Alecensa je treba ukiniti, če bolnik ne prenese odmerka 300 mg dvakrat na dan.
Smernice za prilagoditev odmerka so prikazane spodaj v preglednicah 1 in 2.
Preglednica 1. Shema zmanjševanja odmerka
| Shema zmanjševanja odmerka | Odmerek |
| Odmerek | 600 mg dvakrat na dan |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 450 mg dvakrat na dan |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 300 mg dvakrat na dan |
Preglednica 2. Smernice za prilagoditev odmerka pri specifičnih neželenih učinkih (glejte poglavji 4.4 in 4.8)
| Stopnja po CTCAE | Zdravljenje z zdravilom Alecensa |
| Intersticijska bolezen pljuč (IBP)/pnevmonitis katere koli stopnje | Takoj prekinite zdravljenje z zdravilom Alecensa. Če ni ugotovljenega drugega razloga za IBP/pnevmonitis, zdravljenje z zdravilom Alecensa ukinite. |
| Zvišanje ALT ali AST na > 5-kratno ZMN in celokupni bilirubin ≤ 2-kratna ZMN | Začasno prekinite uporabo zdravila, dokler se vrednosti ne normalizirajo ali znižajo na ≤ 3-kratno ZMN, nato znova začnite zdravljenje z manjšim odmerkom (glejte preglednico 1). |
| Zvišanje ALT ali AST na > 3-kratno ZMN in zvišanje celokupnega bilirubina na > 2-kratno ZMN, brez holestaze ali hemolize | Ukinite zdravljenje z zdravilom Alecensa. |
| Bradikardijaa stopnje 2 ali 3 (simptomatska, lahko je huda in klinično pomembna, potrebno je medicinsko ukrepanje) |
Začasno prekinite uporabo zdravila, dokler se ne izboljša na stopnjo ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) oz. dokler ni srčna frekvenca ≥ 60 utripov/minuto. Ocenite sočasna zdravila, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo, in antihipertenzivna zdravila. Če najdete sočasno zdravilo, ki je k temu pripomoglo, in ga ukinete ali prilagodite njegov odmerek, znova začnite s predhodnim odmerkom, ko se stanje izboljša na stopnjo ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) oz. ko je srčna frekvenca ≥ 60 utripov/minuto. Če ne najdete sočasnega zdravila, ki je k temu pripomoglo ali če takega zdravila ne ukinete oz. ne prilagodite njegovega odmerka, znova začnite z manjšim odmerkom (glejte preglednico 1), ko se stanje izboljša na stopnjo ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) oz. ko je srčna frekvenca ≥ 60 utripov/minuto. |
| Bradikardijaa stopnje 4 (življenjsko ogrožujoče posledice, potrebno je nujno ukrepanje) |
Če ne najdete sočasnega zdravila, ki je k temu pripomoglo, ukinite zdravljenje z zdravilom Alecensa. Če najdete sočasno zdravilo, ki je k temu pripomoglo, in ga ukinete ali prilagodite njegov odmerek, znova začnite z manjšim odmerkom (glejte preglednico 1), ko se stanje izboljša na stopnjo ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) oz. ko je srčna frekvenca ≥ 60 utripov/minuto; bolnika pogosto kontrolirajte, kot je klinično primerno. |
| Zvišanje CPK > 5-kratna ZMN | Začasno prekinite uporabo zdravila, dokler se vrednosti ne normalizirajo ali znižajo na ≤ 2,5-kratno ZMN, nato znova začnite zdravljenje z enakim odmerkom. |
| Zvišanje CPK > 10-kratna ZMN ali drugi pojav zvišanja CPK > 5-kratna ZMN | Začasno prekinite uporabo zdravila, dokler se vrednosti ne normalizirajo ali znižajo na ≤ 2,5-kratno ZMN, nato znova začnite zdravljenje z manjšim odmerkom, navedenim v preglednici 1. |
| Hemolitična anemija s hemoglobinom < 10 g/dl (stopnja ≥ 2) | Začasno prekinite uporabo zdravila do izboljšanja, nato znova začnite zdravljenje z manjšim odmerkom (glejte preglednico 1). |
ALT = alanin-aminotransferaza, AST = aspartat-aminotransferaza, CPK = kreatin-fosfokinaza,
CTCAE = terminološka merila National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,
IBP = intersticijska bolezen pljuč, ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti.
a Srčna frekvenca manj kot 60 utripov na minuto.
Posebne populacije
Okvara jeter
Bolnikom z obstoječo blago (razreda A po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici) začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Bolniki z obstoječo hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) naj prejmejo začetni odmerek 450 mg dvakrat na dan (celoten odmerek 900 mg) (glejte poglavje 5.2). Za vse bolnike z okvaro jeter je priporočeno ustrezno spremljanje (npr. spremljanje označevalcev delovanja jeter); glejte poglavje 4.4.
Okvara ledvic
Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic zdravilo Alecensa ni raziskano. Ker je izločanje alektiniba skozi ledvice zanemarljivo, takšnim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Omejeni podatki glede varnosti in učinkovitosti zdravila Alecensa pri bolnikih, starih 65 let ali več, ne kažejo, da bi bilo treba starejšim bolnikom odmerek prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, starejše od 80 let, podatkov ni na voljo.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Alecensa pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Močno prekomerna telesna masa (> 130 kg)
Farmakokinetične simulacije pri bolnikih z močno prekomerno telesno maso (tj. > 130 kg) za zdravilo Alecensa ne kažejo na premajhno izpostavljenost. Alektinib se dobro porazdeljuje in v klinične študije so vključili bolnike z razponom telesne mase od 36,9 do 123 kg. Za bolnike s telesno maso nad 130 kg podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Alecensa je namenjeno peroralni uporabi. Trde kapsule mora bolnik pogoltniti cele in jih ne sme odpirati ali raztapljati. Vzeti jih mora s hrano (glejte poglavje 5.2).
Intersticijska bolezen pljuč (IBP)/pnevmonitis
V kliničnih preskušanjih z zdravilom Alecensa so poročali o primerih IBP/pnevmonitisa (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba kontrolirati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na pnevmonitis. Bolnikom, pri katerih je diagnosticirana IBP/pnevmonitis, je treba zdravljenje z zdravilom Alecensa nemudoma prekiniti; če ni mogoče ugotoviti drugih možnih vzrokov za IBP/pnevmonitis, je treba zdravljenje ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih v ključnih kliničnih preskušanjih z zdravilom Alecensa so se pojavila zvišanja alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST) na več kot 5-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN) in zvišanja bilirubina na več kot 3-kratno ZMN (glejte poglavje 4.8). Večina teh dogodkov se je pojavila v prvih 3 mesecih zdravljenja. V ključnih kliničnih preskušanjih z zdravilom Alecensa so poročali, da so imeli trije bolniki z zvišano AST/ALT stopnje 3 in 4 z zdravilom povzročeno poškodbo jeter. V kliničnih preskušanjih z zdravilom Alecensa so pri enem bolniku zabeležili sočasno zvišanje ALT ali AST na več ali enako kot 3-kratno ZMN in celokupnega bilirubina na več ali enako kot 2-kratno ZMN, vrednosti alkalne fosfataze so bile normalne.
Delovanje jeter, vključno z ALT, AST in celokupnim bilirubinom, je treba kontrolirati izhodiščno in nato na 2 tedna prve 3 mesece zdravljenja. Kasneje je treba spremljanje izvajati periodično, ker se dogodki lahko pojavijo po več kot 3 mesecih; pri bolnikih, ki se jim pojavi zvišanje aminotransferaz in bilirubina, morajo biti kontrole pogostejše. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba uporabo zdravila Alecensa začasno prekiniti in zdravilo znova uvesti v manjšem odmerku ali pa ga je treba ukiniti, kot je opisano v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2).
Huda mialgija in zvišanja kreatin-fosfokinaze (CPK)
Pri bolnikih v ključnih preskušanjih z zdravilom Alecensa so poročali o mialgiji ali mišično-skeletnih bolečinah, vključno z dogodki stopnje 3 (glejte poglavje 4.8).
V ključnih preskušanjih z zdravilom Alecensa so se pojavila zvišanja CPK, vključno z dogodki stopnje ≥ 3 (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673) je bil mediani čas do zvišanja CPK stopnje 3 15 dni.
Bolnikom je treba naročiti, naj poročajo o vseh nepojasnjenih mišičnih bolečinah, občutljivosti ali šibkosti. Koncentracije CPK je treba določiti vsaka dva tedna v prvem mesecu zdravljenja, pri bolnikih, ki poročajo o simptomih, pa kot je klinično indicirano. Glede na izrazitost zvišanja CPK je treba uporabo zdravila Alecensa začasno prekiniti in zdravilo znova uvesti v manjšem odmerku (glejte poglavje 4.2).
Bradikardija
Med uporabo zdravila Alecensa se lahko pojavi simptomatska bradikardija (glejte poglavje 4.8). Srčno frekvenco in krvni tlak je treba kontrolirati, kot je klinično indicirano. V primeru asimptomatske bradikardije odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Če se bolniku pojavijo simptomatska bradikardija ali življenjsko ogrožujoči dogodki, je treba oceniti sočasna zdravila, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo, in antihipertenzivna zdravila, odmerjanje zdravila Alecensa pa je treba prilagoditi, kot je opisano v preglednici 2 (glejte poglavji 4.2 in 4.5, Substrati P-gp in Substrati BCRP).
Hemolitična anemija
Med uporabo zdravila Alecensa so poročali o hemolitični anemiji (glejte poglavje 4.8). Če je koncentracija hemoglobina manjša od 10 g/dl in obstaja sum na hemolitično anemijo, prekinite uporabo zdravila Alecensa in uvedite ustrezne laboratorijske preiskave. V primeru potrjene hemolitične anemije zdravljenje z zdravilom Alecensa po izboljšanju znova začnite z manjšim odmerkom, kot je opisano v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2).
Perforacija prebavil
Pri bolnikih s povečanim tveganjem (npr. z anamnezo divertikulitisa, zasevki v prebavilih, sočasno uporabo zdravil z znanim tveganjem za perforacijo prebavil), ki se zdravijo z zdravilom Alecensa, so poročali o primerih perforacije prebavil. Če se pri bolnikih razvije perforacija prebavil, je treba razmisliti o ukinitvi zdravila. Bolnike je treba obvestiti o znakih in simptomih perforacije prebavil in jim svetovati, da se v primeru pojava takoj posvetujejo z zdravnikom.
Fotosenzibilnost
Med uporabo zdravila Alecensa je bila opisana fotosenzibilnost na sončno svetlobo (glejte
poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti, naj se med jemanjem zdravila Alecensa in vsaj še 7 dni po koncu zdravljenja izogibajo dolgotrajnejšemu izpostavljanju soncu. Prav tako jim je treba naročiti, naj za preprečitev sončnih opeklin uporabljajo širokospektralno sredstvo za sončenje in mazilo za ustnice (zaščitni faktor proti soncu [SPF – sun protection factor] ≥ 50), ki ščitita pred ultravijoličnimi žarki A in B (UVA in UVB).
Embriofetalna toksičnost
Zdravilo Alecensa lahko škoduje plodu, če je uporabljeno med nosečnostjo. Bolnice v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 5 tednov po zadnjem odmerku zdravila Alecensa uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko zaščito (glejte poglavja 4.5, 4.6 in 5.3). Moški bolniki s partnerkami v
rodni dobi morajo med zdravljenjem in še najmanj 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Alecensa
uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko zaščito (glejte poglavji 4.6 in 5.3).
Intoleranca za laktozo
Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje 48 mg natrija na dnevni odmerek (1200 mg), kar je enako 2,4 % največjega
dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Vplivi drugih zdravil na alektinib
Na podlagi podatkov in vitro je CYP3A4 glavni encim v presnovi alektiniba in njegovega glavnega aktivnega presnovka M4; CYP3A katalizira od 40 do 50 % vse presnove v jetrih. M4 je in vitro pokazal podobno moč in aktivnost proti ALK.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba večkratnih peroralnih odmerkov 600 mg rifampicina (ki je močan induktor CYP3A) enkrat na dan z enkratnim peroralnim odmerkom 600 mg alektiniba je zmanjšala Cmax alektiniba za 51 % in AUCinf alektiniba za 73 % ter zvečala Cmax M4 2,20-krat in AUCinf M4 1,79-krat. Vpliv na skupno izpostavljenost alektinibu in M4 je bil majhen, Cmax se je zmanjšala za 4 % in AUCinf za 18 %. Glede na učinke na skupno izpostavljenost alektinibu in M4 med sočasno uporabo zdravila Alecensa in induktorjev CYP3A odmerka ni treba prilagoditi. Priporočljivo je ustrezno spremljanje bolnikov, ki sočasno jemljejo močne induktorje CYP3A (vključno z, vendar ne omejeno na karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin in šentjanževko (Hypericum perforatum)).
Zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba večkratnih peroralnih odmerkov 400 mg posakonazola (ki je močan zaviralec CYP3A) dvakrat na dan z enkratnim peroralnim odmerkom 300 mg alektiniba je zvečala Cmax alektiniba 1,18-krat in AUCinf alektiniba 1,75-krat ter zmanjšala Cmax M4 za 71 % in AUCinf M4 za 25 %. Vpliv na skupno izpostavljenost alektinibu in M4 je bil majhen, Cmax se je zmanjšala za 7 % in AUCinf zvečala na 1,36-kratno vrednost. Glede na učinke na skupno izpostavljenost alektinibu in M4 med sočasno uporabo zdravila Alecensa in zaviralcev CYP3A odmerka ni treba prilagoditi.
Priporočljivo je ustrezno spremljanje bolnikov, ki sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A (vključno z, vendar ne omejeno na ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, grenivko ali grenko pomarančo).
Zdravila, ki zvišujejo pH v želodcu
Večkratni odmerki esomeprazola, zaviralca protonske črpalke, 40 mg enkrat na dan, niso imeli klinično pomembnega vpliva na skupno izpostavljenost alektinibu in M4. Zato med sočasno uporabo zdravila Alecensa in zaviralcev protonske črpalke ali drugih zdravil, ki zvišujejo pH v želodcu (npr. antagonistov receptorjev H2 ali antacidov), odmerka ni treba prilagoditi.
Vpliv prenašalcev na odstranjevanje alektiniba
M4 je substrat P-glikoprotein (P-gp). Ker alektinib zavira P-gp, ni pričakovati, da bi sočasna uporaba z
zaviralci P-gp pomembno vplivala na izpostavljenost M4.
Učinki alektiniba na druga zdravila
Substrati CYP
Alektinib in M4 in vitro kažeta šibko časovno odvisno zavrtje CYP3A4; alektinib je v kliničnih
koncentracijah pokazal šibek indukcijski potencial na CYP3A4 in CYP2B6.
Večkratni 600-mg odmerki alektiniba niso vplivali na izpostavljenost midazolamu (2 mg), ki je
občutljiv substrat CYP3A. Zato odmerka sočasno uporabljenih substratov CYP3A ni treba prilagoditi.
Tveganja za indukcijo encimov CYP2B6 in drugih encimov, reguliranih s PXR (pregnane X receptor), razen encima CYP3A4, ni mogoče povsem izključiti. Učinkovitost sočasno uporabljenih peroralnih kontraceptivov se lahko zmanjša.
Substrati P-gp
Alektinib in njegov glavni aktivni presnovek M4 in vitro zavirata izločevalni prenašalec P-gp. Zato lahko alektinib in M4 zvečata koncentracijo sočasno uporabljenih substratov prenašalca P-gp v plazmi. Če zdravilo Alecensa uporabljamo sočasno s substrati P-gp (takšni so npr. digoksin, dabigatran eteksilat, topotekan, sirolimus, everolimus, nilotinib in lapatinib), je priporočljiv ustrezen nadzor.
Substrati BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
Alektinib in M4 in vitro zavirata izločevalni prenašalec BCRP. Zato lahko alektinib in M4 zvečata koncentracijo sočasno uporabljenih substratov BCRP v plazmi. Če zdravilo Alecensa uporabljamo sočasno s substrati BCRP (takšni so npr. metotreksat, mitoksantron, topotekan in lapatinib), je priporočljiv ustrezen nadzor.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba povedati, da med zdravljenjem z zdravilom Alecensa ne smejo zanositi (glejte poglavje 4.4).
Kontracepcija pri bolnicah
Bolnice v rodni dobi, ki prejemajo zdravilo Alecensa, morajo med zdravljenjem in še vsaj 5 tednov po zadnjem odmerku zdravila Alecensa uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko zaščito (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Kontracepcija pri bolnikih
Moški bolniki s partnerkami v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še najmanj 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Alecensa uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
O uporabi alektiniba pri nosečnicah je malo podatkov ali jih ni. Glede na mehanizem delovanja bi alektinib lahko škodoval plodu, če je uporabljen pri nosečnici. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Če bolnica zanosi med zdravljenjem z zdravilom Alecensa ali v 5 tednih po zadnjem odmerku tega zdravila, mora obvestiti zdravnika, ta pa jo mora seznaniti z možnim škodljivim vplivom na plod.
Moški bolnik, katerega partnerka zanosi v času njegovega jemanja zdravila Alecensa ali v 3 mesecih po zadnjem odmerku zdravila Alecensa, mora obvestiti zdravnika, njegova partnerka pa naj se z zdravnikom posvetuje glede morebitnega škodljivega vpliva na plod zaradi anevgenega potenciala zdravila (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se alektinib in/ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Materam se priporoča, naj med jemanjem zdravila Alecensa ne dojijo.
Plodnost
Specifičnih študij za ugotavljanje vpliva alektiniba na plodnost pri živalih niso izvedli. V splošnih toksikoloških študijah niso ugotovili neugodnih vplivov na reproduktivne organe samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Alecensa ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki morajo biti previdni pri vožnji in upravljanju strojev, ker se lahko med zdravljenjem z zdravilom Alecensa pojavi simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omotica, hipotenzija) ali motnje vida (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih značilnosti
Podatki, opisani v nadaljevanju, odražajo izpostavljenost zdravilu Alecensa pri 533 bolnikih z ALK-pozitivnim NDRP po resekciji ali napredovalim ALK-pozitivnim NDRP. Ti bolniki so prejemali zdravilo Alecensa v priporočenem odmerku 600 mg dvakrat na dan v ključnih kliničnih preskušanjih adjuvantnega zdravljenja NDRP po resekciji (BO40336, ALINA) ali zdravljenja napredovalega NDRP (BO28984 [ALEX], NP28761, NP28673). Za dodatne informacije o udeležencih kliničnih preskušanj glejte poglavje 5.1.
V študiji BO40336 (ALINA, n = 128) je bilo mediano trajanje izpostavljenosti zdravilu Alecensa 23,9 meseca. V študiji BO28984 (ALEX, n = 152) je bilo mediano trajanje izpostavljenosti zdravilu
Alecensa 28,1 meseca. V kliničnih preskušanjih faze II (NP28761, NP28673; n = 253) je bilo mediano trajanje izpostavljenosti zdravilu Alecensa 11,2 meseca.
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili zaprtost, mialgija, edemi, zvišan bilirubin, zvišana AST,
anemija, izpuščaj in zvišana ALT.
Seznam neželenih učinkov
Preglednica 3 navaja neželene učinke, ki so se v kliničnih preskušanjih (BO40336, BO28984, NP28761 in NP28673) pojavili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alecensa.
Neželeni učinki, navedeni v preglednici 3, so prikazani po organskih sistemih in skupinah pogostnosti upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000). Znotraj posameznega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti in izrazitosti. Neželeni učinki so znotraj iste skupine pogostnosti in izrazitosti prikazani po podajoči resnosti.
Preglednica 3. Neželeni učinki, poročani pri zdravilu Alecensa v kliničnih preskušanjih
(BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; n = 533)
| Organski sistemNeželeni učinek (MedDRA) | Alecensa n = 533 | |
| Kategorija pogostnosti (vse stopnje) | Kategorija pogostnosti (stopnji 3 in 4) | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| anemija1) | zelo pogosti | pogosti |
| hemolitična anemija2) | pogosti | -* |
| Bolezni živčevja | ||
| disgevzija3) | pogosti | občasni |
| Očesne bolezni | ||
| motnje vida4) | pogosti | -* |
| Srčne bolezni | ||
| bradikardija5) | zelo pogosti | -* |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis | pogosti | občasni |
| Organski sistemNeželeni učinek (MedDRA) | Alecensa n = 533 | |
| Kategorija pogostnosti (vse stopnje) | Kategorija pogostnosti (stopnji 3 in 4) | |
| Bolezni prebavil | ||
| driska | zelo pogosti | pogosti |
| bruhanje | zelo pogosti | občasni |
| zaprtost | zelo pogosti | občasni |
| navzea | zelo pogosti | občasni |
| stomatitis6) | pogosti | občasni |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||
| zvišana AST | zelo pogosti | pogosti |
| zvišana ALT | zelo pogosti | pogosti |
| zvišan bilirubin7) | zelo pogosti | pogosti |
| zvišana alkalna fosfataza | zelo pogosti | občasni |
| z zdravilom povzročena poškodba jeter8) | občasni | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| izpuščaj9) | zelo pogosti | pogosti |
| fotosenzibilnost | pogosti | občasni |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| mialgija10) | zelo pogosti | občasni |
| zvišana kreatin-fosfokinaza v krvi | zelo pogosti | pogosti |
| Bolezni sečil | ||
| zvišan kreatinin v krvi | zelo pogosti | občasni** |
| akutna poškodba ledvic | pogosti | občasni** |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| edemi11) | zelo pogosti | občasni |
| Preiskave | ||
| povečanje telesne mase | zelo pogosti | občasni |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| hiperurikemija12) | pogosti | -* |
* Neželenih učinkov stopnje 3 in 4 niso opazili.
** Vključuje en neželeni učinek stopnje 5 (opažen pri napredovalem NDRP).
1) Vključuje primere anemije, znižanega hemoglobina in normokromne normocitne anemije.
2) Primeri, o katerih so poročali v študiji BO40336 (n = 128).
3) Vključuje primere disgevzije, hipogevzije in motnje okušanja.
4) Vključuje primere zamegljenega vida, okvare vida, delcev v steklovini, zmanjšane ostrine vida, astenopije, diplopije, fotofobije in fotopsije.
5) Vključuje primere bradikardije in sinusne bradikardije.
6) Vključuje primere stomatitisa in razjed v ustih.
7) Vključuje primere zvišanega bilirubina v krvi, hiperbilirubinemije, zvišanega konjugiranega bilirubina in zvišanega nekonjugiranega bilirubina v krvi.
8) Vključuje dva bolnika, za katera so poročali z zdravilom povzročeno poškodbo jeter (izraz po MedDRA) in enega bolnika s poročanim zvišanjem AST in ALT stopnje 4, ki je imel zabeleženo z zdravilom povzročeno poškodbo jeter, potrjeno z jetrno biopsijo.
9) Vključuje primere izpuščaja, makulopapuloznega izpuščaja, dermatitisa, akneiformnega dermatitisa, eritema, papuloznega izpuščaja, pruritičnega izpuščaja, makuloznega izpuščaja, eksfoliativnega izpuščaja in eritematoznega izpuščaja.
10) Vključuje primere mialgije, mišično-skeletnih bolečin in artralgije.
11) Vključuje primere perifernih edemov, edemov, generaliziranih edemov, edemov vek, periorbitalnih edemov, edemov obraza, lokaliziranih edemov, perifernega otekanja, otekanja obraza, otekanja ustnic, otekanja, otekanja sklepov in otekanja vek.
12) Vključuje primere hiperurikemije in zvišanja ravni sečne kisline v krvi.
Opis izbranih neželenih učinkov zdravila
Intersticijska bolezen pljuč (IBP)/pnevmonitis
V kliničnih preskušanjih se je IBP/pnevmonitis pojavil pri 1,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Alecensa. 0,4 % teh primerov je bilo stopnje 3, zdravljenje pa je zaradi IBP/pnevmonitisa prenehalo 1,1 % bolnikov, pri 0,4 % bolnikov pa je učinek privedel do prilagoditve odmerka. V kliničnem preskušanju faze III BO28984 IBP/pnevmonitisa stopnje 3 ali 4 pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Alecensa, niso opazili, v primerjavi z 2,0 % bolnikov, ki so prejemali krizotinib. V nobenem od kliničnih preskušanj ni bilo primerov IBP s smrtnim izidom. Bolnike je treba kontrolirati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na pnevmonitis (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Hepatotoksičnost
V kliničnih preskušanjih so imeli dokumentirano z zdravilom izzvano poškodbo jeter trije bolniki (med njimi dva, pri katerih je bil naveden izraz "z zdravilom izzvana poškodba jeter", in en bolnik z zvišanjem AST in ALT stopnje 4, pri katerem je bila z biopsijo jeter dokumentirana z zdravilom izzvana poškodba jeter). V preskušanjih so med zdravljenjem z zdravilom Alecensa kot neželena učinka zabeležili zvišanje AST pri 23,6 % bolnikov in zvišanje ALT pri 20,5 % bolnikov. Večinoma sta bila ta učinka stopnje 1 ali 2, zvišanje AST stopnje ≥ 3 so zabeležili pri 3,0 % in ALT pri 3,2 % bolnikov. Takšno zvišanje se je običajno pojavilo v prvih 3 mesecih zdravljenja, po navadi je bilo prehodno in je minilo po začasni prekinitvi jemanja zdravila Alecensa (pri 2,3 % oziroma 3,6 % bolnikov) ali po zmanjšanju odmerka (pri 1,7 % oziroma 1,5 % bolnikov). Zvišanje AST je povzročilo ukinitev zdravljenja pri 1,3 % bolnikov, zvišanje ALT pa pri 1,5 %. Zvišanja ALT ali AST stopnje 3 ali 4 so opazili pri 4,6 % oziroma 5,3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alecensa, v primerjavi s 16,6 % in 10,6 % bolnikov, ki so prejemali krizotinib v kliničnem preskušanju faze III BO28984.
Neželen učinek zvišanega bilirubina so zabeležili pri 25,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Alecensa v kliničnih preskušanjih. V večini primerov je šlo za zvišanje stopnje 1 ali 2; o zvišanju stopnje ≥ 3 so poročali pri 3,9 % bolnikov. Ti učinki so se običajno pojavili v prvih 3 mesecih zdravljenja, po navadi so bili prehodni in večina jih je po prilagoditvi odmerka izzvenela. Zaradi zvišanega bilirubina so 8,3 % bolnikom prilagodili odmerek, 2,1 % bolnikom pa ukinili zdravljenje z zdravilom Alecensa. V kliničnem preskušanju faze III BO28984 se je zvišan bilirubin stopnje 3 ali 4 pojavil pri 5,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alecensa, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali krizotinib.
V kliničnih preskušanjih z zdravilom Alecensa so pri enem bolniku (0,2 %) zabeležili sočasno zvišanje ALT ali AST na več ali enako kot 3-kratno ZMN ali celokupnega bilirubina na več ali enako kot 2-kratno ZMN, vrednosti alkalne fosfataze so bile normalne.
Bolnikom je treba kontrolirati delovanje jeter, vključno z ALT, AST in celokupnim bilirubinom, kot je
opisano v poglavju 4.4, in postopati, kot je priporočeno v poglavju 4.2.
Bradikardija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alecensa med kliničnimi preskušanji, so bili opisani primeri bradikardije (11,3 %) stopnje 1 ali 2. Noben bolnik ni imel učinkov, ki bi bili po izrazitosti stopnje 3 ali več. 102 od 521 bolnikov (19,6 %), ki so prejemali zdravilo Alecensa in so imeli posnetki EKG za primerjavo, sta imela srčno frekvenco po odmerku manj kot 50 utripov na minuto. V kliničnem preskušanju faze III BO28984 je imelo 12,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Alecensa, srčno frekvenco po odmerku manj kot 50 utripov na minuto v primerjavi z 17,6 % bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. Bolnike, ki se jim pojavi simptomatska bradikardija, je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavjih 4.2 in 4.4. Noben primer bradikardije ni povzročil ukinitve zdravljenja z zdravilom Alecensa.
Huda mialgija in zvišanja CPK
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alecensa v kliničnih preskušanjih so zabeležili primere mialgije (35,3 %), ki so obsegali mialgične dogodke (24,2 %), artralgijo (16,3 %) in mišično-skeletne bolečine (0,8 %). Večina teh učinkov je bila stopnje 1 ali 2, pri petih bolnikih (0,9 %) pa so bili stopnje 3.
Prilagoditev zdravljenja z zdravilom Alecensa je bila zaradi teh dogodkov potrebna pri devetih bolnikih (1,7 %). Ukinitve zdravljenja z zdravilom Alecensa zaradi mialgije ni bilo. V kliničnih preskušanjih zdravila Alecensa so se pojavila zvišanja CPK pri 56,2 % od 491 bolnikov, za katera so bili na voljo laboratorijski izvidi CPK. Incidenca zvišanj CPK stopnje ≥ 3 je bila 5,5 %. Med preskušanji je bil mediani čas do zvišanja CPK stopnje ≥ 3 15 dni. Prilagoditve odmerka zaradi zvišanja CPK so bile potrebne pri 5,4 % bolnikov; ukinitve zdravljenja z zdravilom Alecensa zaradi zvišanj CPK ni bilo. V kliničnem preskušanju BO28984 so o hudi artralgiji poročali pri enem bolniku (0,7 %) iz skupine, zdravljene z alektinibom, in pri dveh bolnikih (1,3 %) iz skupine, zdravljene s krizotinibom. O zvišanju CPK ≥ stopnje 3 so poročali pri 3,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Alecensa, in pri 4,6 % bolnikov, zdravljenih s krizotinibom.
Hemolitična anemija
Hemolitično anemijo so v kliničnih preskušanjih opažali pri 3,1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Alecensa. Primeri so bili stopnje 1 ali 2 (niso bili resni) in niso povzročili prekinitve zdravljenja. (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Gastro-intestinalni neželeni učinki
Med gastro-intestinalnimi neželenimi učinki so najpogosteje poročali o zaprtosti (39,6 %), driski (18,8 %), navzei (17,6 %) in bruhanju (12,4 %). Večina teh učinkov je bila blagih ali zmernih. Med učinki stopnje 3 so bili driska (1,1 %), navzea (0,4 %), zaprtost (0,4 %) in bruhanje (0,2 %). Ti učinki niso povzročili ukinitve zdravljenja z zdravilom Alecensa. V kliničnih preskušanjih je bil mediani čas do pojava zaprtosti, navzee, driske in/ali bruhanja 21 dni. Pogostnost učinkov se je po prvem mesecu zdravljenja zmanjšala. V kliničnem preskušanju faze III BO28984 so v skupini, zdravljeni z alektinibom, poročali o neželenih učinkih stopnje 3 in 4, navzei in zaprtosti, pri enem bolniku (0,7 %) za vsakega izmed neželenih učinkov, o driski pa so poročali pri 2 bolnikih (1,3 %); v skupini, zdravljeni s krizotinibom, pa je bila incidenca neželenih učinkov stopnje 3 in 4 naslednja: 3,3 % za navzeo, 3,3 % za bruhanje in 2,0 % za drisko.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Alecensa 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz. Oznaka ATC: L01ED03.
Mehanizem delovanja
Alektinib je visoko selektiven in močan zaviralec ALK- in RET (rearranged during transfection)-tirozin-kinaze. V predkliničnih študijah je zavrtje ALK-tirozin-kinaze povzročilo blokado nadaljnjih signalnih poti, vključno s STAT 3 (signal transducer and activator of transcription 3) in fosfoinozitid 3-kinazo (PI3K)/proteinsko kinazo B (AKT), in je izzvalo smrt tumorskih celic (apoptozo).
Alektinib se je in vitro in in vivo izkazal za aktivnega proti mutiranim oblikam encima ALK, vključno z mutacijami, odgovornimi za odpornost proti krizotinibu. Glavni presnovek alektiniba (M4) je in vitro pokazal podobno moč in aktivnost.
Glede na predklinične podatke alektinib ni substrat P-gp ali BCRP (ki sta izločevalna prenašalca v krvno-možganski pregradi), zato se lahko porazdeli in zadrži v osrednjem živčevju.
Klinična učinkovitost in varnost
Adjuvantno zdravljenje ALK-pozitivnega NDRP po resekciji
Učinkovitost zdravila Alecensa za adjuvantno zdravljenje bolnikov z ALK-pozitivnim NDRP po popolni resekciji tumorja so ugotavljali v globalnem, randomiziranem, odprtem kliničnem preskušanju faze III (BO40336, ALINA). Za sodelovanje v tem preskušanju so bili primerni bolniki z NDRP v stadiju od IB (tumorji ≥ 4 cm) do IIIA po 7. izdaji sistema za določanje stadija UICC/AJCC (International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer) in ALK-pozitivno boleznijo; ALK-pozitivnost je bila ugotovljena z lokalno opravljenim testom ALK (z oznako CE) ali s centralno opravljenim imunohistokemičnim (IHC) preizkusom Ventana ALK (D5F3).
Naslednja merila določajo bolnike z velikim tveganjem za ponovitev, ki so vključeni v terapevtsko
indikacijo in odražajo populacijo bolnikov z NDRP v stadijih od IB (≥ 4 cm) do IIIA v skladu s
7. izdajo sistema za določanje stadija UICC/AJCC:
Tumor z velikostjo ≥ 4 cm; ali tumorji katere koli velikosti ob hkratnem statusu N1 ali N2; ali tumorji, invazivni za prsne strukture (neposredno vdirajo v parietalno plevro, prsno steno, diafragmo, frenični živec, mediastinalno plevro, parietalni perikard, mediastinum, srce, velike žile, sapnik, rekurentni laringealni živec, požiralnik, telo vretenc, karino); ali tumorji, ki zajemajo glavni bronh < 2 cm distalno od karine, a brez zajetosti karine; ali tumorji, povezani z atelektazo ali obstruktivnim pnevmonitisom celotnih pljuč; ali tumorji z ločenimi vozliči v istem lobusu ali drugem ipsilateralnem lobusu kot primarni.
Študija ni zajela bolnikov s statusom N2 in tumorji, ki so vdirali tudi v mediastinum, srce, velike žile, sapnik, rekurentni laringealni živec, požiralnik, telo vretenc, karino ali z ločenimi tumorskimi vozliči v istem lobusu ali drugem ipsilateralnem lobusu.
Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje zdravila Alecensa ali kemoterapije na osnovi platine po resekciji tumorja. Randomizacija je bila stratificirana glede na raso (Azijci in ne-Azijci) in stadij bolezni (IB, II in IIIA). Zdravilo Alecensa so uporabljali v priporočenem
peroralnem odmerku 600 mg dvakrat na dan skupno 2 leti ali do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Kemoterapijo na osnovi platine so uporabljali intravensko 4 cikle (vsak cikel je trajal 21 dni) po eni od naslednjih shem:
cisplatin 75 mg/m2 1. dan in vinorelbin 25 mg/m2 1. in 8. dan
cisplatin 75 mg/m2 1. dan in gemcitabin 1250 mg/m2 1. in 8. dan
cisplatin 75 mg/m2 1. dan in pemetreksed 500 mg/m2 1. dan
Če bolnik sheme na osnovi cisplatina ni prenašal, je bil namesto cisplatina v zgornjih kombinacijah uporabljen karboplatin v odmerku za površino pod krivuljo prostega karboplatina v plazmi glede na čas (AUC) 5 mg/ml/min ali AUC 6 mg/ml/min.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) po raziskovalčevi oceni. DFS je bilo opredeljeno kot čas od datuma randomizacije do datuma pojava česar koli od naslednjega: prve dokumentirane ponovitve bolezni, novega primarnega NDRP ali smrti zaradi kakršnega koli vzroka, kar od tega se je zgodilo najprej. Sekundarna in raziskovalna opazovana dogodka sta bila celokupno preživetje (OS – overall survival) in čas do ponovitve v osrednjem živčevju ali smrti (DFS v OŽ).
Skupno je bilo vključenih 257 bolnikov: 130 bolnikov je bilo randomiziranih v skupino z zdravilom Alecensa, 127 bolnikov pa v skupino s kemoterapijo. V celoti je bila mediana starost 56 let (razpon: od 26 do 87 let) in 24 % je bilo starih ≥ 65 let, 52 % je bilo žensk, 56 % Azijcev, 60 % ni nikoli kadilo, 53 % jih je imelo stanje zmogljivosti (PS – performance status) po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 10 % bolnikov je imelo stadij bolezni IB, 36 % stadij II in 54 % stadij IIIA.
Študija ALINA je pokazala statistično značilno izboljšanje DFS pri prejemnikih zdravila Alecensa kot pri prejemnikih kemoterapije, in sicer tako v populaciji v stadijih od II do IIIA kot od IB (≥ 4 cm) do IIIA (ITT). Podatki o OS ob času analize DFS še niso bili dozoreli; skupno so poročali o 2,3 % smrtnih primerov. Mediano trajanje spremljanja preživetja je bilo v skupini z zdravilom Alecensa 27,8 meseca in v skupini s kemoterapijo 28,4 meseca.
Rezultati učinkovitosti za DFS so povzeti v preglednici 4 in na sliki 1.
Preglednica 4. Rezultati DFS po oceni raziskovalca v študiji ALINA
| Parameter učinkovitosti | Stadij II-IIIA | Populacija ITT | ||
| Alecensa n = 116 | kemoterapija n = 115 | Alecensa n = 130 | kemoterapija n = 127 | |
| Število dogodkov DFS (%) | 14 (12,1) | 45 (39,1) | 15 (11,5) | 50 (39,4) |
| Mediano DFS, meseci (95-% IZ) | NO (NO, NO) | 44,4(27,8; NO) | NO (NO, NO) | 41,3(28,5, NO) |
| Stratificirano HR (95-% IZ)* | 0,24(0,13; 0;45) | 0,24(0,13; 0,43) | ||
| Vrednost p (log-rang)* | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
DFS = preživetje brez bolezni, ITT = z-namenom-zdravljenja (Intent-to-Treat), IZ = interval zaupanja, NO = ni ocenljivo, HR = razmerje ogroženosti (hazard ratio). *Stratificirano po rasi v stadijih od II do IIIA, stratificirano po rasi in stadijih od IB do IIIA.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja DFS po oceni raziskovalca v populaciji ITT
Zdravljenje napredovalega ALK-pozitivnega NDRP
Bolniki, ki se predhodno še niso zdravili
Varnost in učinkovitost zdravila Alecensa so proučevali v globalnem, randomiziranem, odprtem kliničnem preskušanju faze III (BO28984, ALEX) pri bolnikih z ALK-pozitivnim NDRP, ki se predhodno še niso zdravili. Pred randomizacijo v študijo je bilo potrebno centralno testiranje vzorcev tkiv vseh bolnikov na pozitivno izraženost beljakovine ALK z imunohistokemijo Ventana anti-ALK (D5F3).
V preskušanje faze III so skupno vključili 303 bolnike; 151 bolnikov so randomizirali v skupino s krizotinibom in 152 bolnikov v skupino z zdravilom Alecensa, kjer so prejemali zdravilo Alecensa peroralno v priporočenem odmerku 600 mg dvakrat na dan.
Stratifikacijski dejavniki za randomizacijo so bili stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0/1 v primerjavi z 2), rasa (azijska v primerjavi z neazijsko) ter prisotnost zasevkov v osrednjem živčevju v izhodišču (da v primerjavi z ne). Primarni opazovani dogodek preskušanja je bil dokazati superiornost zdravila Alecensa v primerjavi s krizotinibom glede na preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression free survival) po oceni raziskovalca z uporabo meril RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verzija 1.1. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti v skupini, ki je prejemala zdravilo Alecensa, so bile povprečna starost 58 let (54 let za krizotinib), 55 % žensk (58 % za krizotinib), 55 % neazijske rase (54 % za krizotinib), 61 % brez anamneze kajenja (65 % za krizotinib), 93 % ECOG PS 0 ali 1 (93 % za krizotinib), 97 % bolezen stopnje IV (96 % za krizotinib), 90 % histologijo adenokarcinomov (94 % za krizotinib), 40 % zasevke v osrednjem živčevju v izhodišču (38 % za krizotinib) in 17 % bolnikov, ki so prejeli predhodno obsevanje osrednjega živčevja (14 % za krizotinib).
Preskušanje je ob primarni analizi doseglo primarni opazovani dogodek, kar dokazuje statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca. Podatki o učinkovitosti so povzeti v preglednici 5, Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca pa je prikazana na sliki 2. Poleg tega je na sliki 3 prikazana Kaplan‑Meierjeva krivulja celokupnega preživetja iz končne analize celokupnega preživetja.
Preglednica 5. Povzetek rezultatov učinkovitosti iz študije BO28984 (ALEX)
| krizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Mediano trajanje spremljanja (meseci) ‡ | 23,3(razpon 0,3–123,5) | 53,5(razpon 0,5–126,8) |
| Primarni parameter učinkovitosti | 102 (68 %)11,1[9,1; 13,1] | 62 (41 %) NO[17,7; NO] |
| PFS (raziskovalec) †Število bolnikov z dogodkom n (%) Mediana (meseci)[95-% IZ] | ||
| HR[95-% IZ]Stratificirana log-rang p-vrednost | 0,47[0,34; 0,65]p < 0,0001 | |
| krizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Sekundarni parametri učinkovitosti | 92 (61 %)10,4[7.7; 14,6] | 63 (41 %)25,7[19,9; NE] |
| PFS (IRC)*, †Število bolnikov z dogodkom n (%) Mediana (meseci)[95-% IZ] | ||
| HR[95-% IZ]Stratificirana log-rang p-vrednost | 0,50[0,36; 0,70]p < 0,0001 | |
| Čas so napredovanja v osrednjemživčevju (IRC)*, **, †Število bolnikov z dogodkom n (%) | 68 (45 %) | 18 (12 %) |
| Vzročnospecifično HR [95-% IZ]Stratificirana log-rang p-vrednost | 0,16[0,10; 0,28]p < 0,0001 | |
| 12-mesečna kumulativna incidenca napredovanja v osrednjem živčevju (IRC)[95-% IZ] | 41,4 %[33,2; 49,4] | 9,4 %[5,4; 14,7] |
| ORR (raziskovalec)*, ***, † Odzivni bolniki n (%) [95-% IZ] | 114 (75,5 %)[67,8; 82,1] | 126 (82,9 %)[76,0; 88,5] |
| Celokupno preživetje*, ‡Število bolnikov z dogodkom n (%) Mediana (meseci)[95-% IZ] | 73 (48,3 %)54,2[34,6; 75,6] | 76 (50,0 %)81,1[62,3; NO] |
| HR[95-% IZ] | 0,78[0,56; 1,08] | |
| Trajanje odziva (raziskovalec) ‡Mediana (meseci) [95-% IZ] | n = 11511,1[7,9; 13,0] | n = 12642,3[31,3; 51,3] |
| Osrednje živčevje - ORR pri bolnikih z merljivimi zasevki v osrednjem živčevju v izhodišču †Bolniki z odzivom v osrednjemživčevju n (%) [95-% IZ]Osrednje živčevje - CR n (%)Osrednje živčevje - DOR, mediana (meseci)[95-% IZ] | n = 2211 (50,0 %)[28,2; 71,8]1 (5 %)5,5[2,1; 17,3] | n = 2117 (81,0 %)[58,1; 94,6]8 (38 %)17,3[14,8; NO] |
| krizotinib n = 151 | Alecensa n = 152 | |
| Osrednje živčevje - ORR pri bolnikih z | ||
| merljivimi in nemerljivimi zasevki v | n = 58 | n = 64 |
| osrednjem živčevju v izhodišču (IRC) † | ||
| Bolniki z odzivom v osrednjem | ||
| živčevju n (%) | 15 (25,9 %) | 38 (59,4 %) |
| [95-% IZ] | [15,3; 39,0] | [46,4; 71,5] |
| Osrednje živčevje - CR n (%) | 5 (9 %) | 29 (45 %) |
| Osrednje živčevje - DOR, mediana | ||
| (meseci) | 3,7 | NO |
| [95-% IZ] | [3,2; 6,8] | [17,3; NO] |
* Ključni sekundarni opazovani dogodki - del hierarhičnega preskušanja
** Kompetitivna analiza tveganja za napredovanje v osrednjem živčevju, sistemsko napredovanje in smrt kot kompetitivnih dogodkov
*** Popolni odziv sta imela 2 bolnika v skupini, zdravljeni s krizotinibom, in 6 bolnikov v skupini, zdravljeni z alektinibom
† Podatki iz primarne analize
‡ Podatki iz končne analize celokupnega preživetja, ki je bila izvedena po 149 smrtih.
IZ = interval zaupanja; CR = popolni odziv (complete response); DOR = trajanje odziva (duration of response); HR = razmerje ogoženosti (hazard ratio); IRC = Komisija za neodvisni pregled (Independent Review Committee); NO = ni ocenljivo; ORR = delež objektivnega odziva (objective response rate); PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival).
Korist preživetja brez napredovanja bolezni je bila skladna med bolniki z zasevki v osrednjem živčevju v izhodišču (razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) = 0,40; 95-% interval zaupanja (IZ): 0,25-0,64, mediano PFS za zdravilo Alecensa = ni ocenljivo (NO), 95-% IZ: 9,2-NO, mediano PFS za krizotinib = 7,4 mesecev, 95-% IZ: 6,6-9,6) in bolniki brez zasevkov v osrednjem živčevju v izhodišču (HR = 0,51; 95-% IZ: 0,33-0,80; mediano PFS za zdravilo Alecensa = NO, 95-% IZ: NO, NO, mediano PFS za krizotinib = 14,8 mesecev, 95-% IZ: 10,8-20,3), kar kaže na večjo korist zdravila Alecensa v primerjavi s krizotinibom v obeh podskupinah.
Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja PFS po oceni raziskovalca v preskušanju BO28984 (ALEX)
Slika 3: Kaplan‑Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v preskušanju BO28984 (ALEX)
Razmerje ogroženosti 0,78 (95-% IZ: 0,56–1,08)
krizotinib (n = 151)
alektinib (n = 152) krnjeno
Celokupno preživetje
Trajanje preživetja (meseci)
Bolniki, predhodno zdravljeni s krizotinibom
Varnost in učinkovitost zdravila Alecensa so pri bolnikih z ALK-pozitivnim NDRP, predhodno zdravljenih s krizotinibom, raziskovali v dveh kliničnih preskušanjih faze I/II (NP28673 in NP28761).
Študija NP28673
Študija NP28673 je bila multicentrična študija faze I/II z eno samo skupino, opravljena pri bolnikih z ALK-pozitivnim napredovalim NDRP, ki jim je bolezen pred tem napredovala med zdravljenjem s krizotinibom. Poleg krizotiniba so lahko bolniki predhodno prejemali kemoterapijo. V delu študije, ki je bil faze II, je bilo skupaj vključenih 138 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alecensa peroralno v priporočenem odmerku 600 mg dvakrat na dan.
Primarni opazovani dogodek je bila ocena učinkovitosti zdravila Alecensa na podlagi deleža objektivnega odziva (ORR – objective response rate), kot ga je ocenil odbor za neodvisni pregled (IRC – Independent Review Committee) na podlagi meril RECIST, različica 1.1 v celotni populaciji (tako pri bolnikih, ki so bili, in tistih, ki niso bili predhodno izpostavljeni citotoksični kemoterapiji). Soprimarni opazovani dogodek je bilo ovrednotenje ORR, kot ga je ocenil centralni IRC na podlagi meril RECIST 1.1 pri bolnikih, ki so predhodno prejemali citotoksično kemoterapijo. Za doseganje statistično značilnega rezultata bi morala biti spodnja meja zaupanja ocenjenega ORR višja od vnaprej določene mejne vrednosti 35 %.
Demografske značilnosti bolnikov so se skladale s tistimi v populaciji z ALK-pozitivnim NDRP. Demografske značilnosti celotne študijske populacije so bile: 67 % belcev, 26 % Azijcev, 56 % žensk, mediana starost 52 let. Večina bolnikov ni imela anamneze kajenja (70 %). Izhodiščno ECOG PS je bilo 0 ali 1 pri 90,6 % bolnikov in 2 pri 9,4 % bolnikov. Ob vstopu v študijo je imelo 99 % bolnikov bolezen v IV. stadiju, 61 % jih je imelo zasevke v možganih in 96 % tumorjev je bilo opredeljenih kot adenokarcinom. Med bolniki, vključenimi v študijo, je bilo 20 % takšnih, ki jim je bolezen pred tem napredovala med zdravljenjem s samim krizotinibom, pri 80 % pa je pred tem napredovala med zdravljenjem s krizotinibom in vsaj še eno kemoterapijo.
Študija NP28761
Študija NP28761 je bila multicentrična študija faze I/II z eno samo skupino, opravljena pri bolnikih z ALK-pozitivnim napredovalim NDRP, ki jim je bolezen pred tem napredovala med zdravljenjem s krizotinibom. Poleg krizotiniba so lahko bolniki predhodno prejemali kemoterapijo. V delu študije, ki je bil faze II, je bilo skupaj vključenih 87 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alecensa peroralno v priporočenem odmerku 600 mg dvakrat na dan.
Primarni opazovani dogodek je bila ocena učinkovitosti zdravila Alecensa na podlagi ORR, kot ga je ocenil IRC na podlagi meril RECIST (različica 1.1). Za doseganje statistično značilnega rezultata bi morala biti spodnja meja zaupanja ocenjenega ORR višja od vnaprej določene mejne vrednosti 35 %.
Demografske značilnosti bolnikov so se skladale s tistimi v populaciji z ALK-pozitivnim NDRP.
Demografske značilnosti celotne študijske populacije so bile: 84 % belcev, 8 % Azijcev, 55 % žensk.
Mediana starost je bila 54 let. Večina bolnikov ni imela anamneze kajenja (62 %). Izhodiščno ECOG PS je bilo 0 ali 1 pri 89,7 % bolnikov in 2 pri 10,3 % bolnikov. Ob vstopu v študijo je imelo 99 % bolnikov bolezen v IV. stadiju, 60 % jih je imelo zasevke v možganih in 94 % tumorjev je bilo opredeljenih kot adenokarcinom. Med bolniki, vključenimi v študijo, je bilo 26 % takšnih, ki jim je bolezen pred tem napredovala med zdravljenjem s samim krizotinibom, pri 74 % pa je pred tem napredovala med zdravljenjem s krizotinibom in vsaj še eno kemoterapijo.
Glavni rezultati učinkovitosti iz študij NP28673 in NP28761 so povzeti v preglednici 6. Povzetek združene analize opazovanih dogodkov v osrednjem živčevju je predstavljen v preglednici 7.
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti v študijah NP28673 in NP28761
| NP28673Alecensa 600 mg dvakrat na dan | NP28761Alecensa 600 mg dvakrat na dan | |
| Mediano spremljanje (meseci) | 21(razpon: 1-30) | 17(razpon: 1-29) |
| Primarni parametri učinkovitosti | n = 67 b35 (52,2 %)[39,7 %; 64,6 %] | |
| ORR (IRC) v populaciji z ocenljivim odzivomOdzivni bolniki n (%) [95-% IZ] | n = 122 a62 (50,8 %)[41,6 %; 60,0 %] | |
| ORR (IRC) pri bolnikih, ki so predhodno prejemali kemoterapijoOdzivni bolniki n (%) [95-% IZ] | n = 9643 (44,8 %)[34,6 %; 55,3 %] | |
| Sekundarni parametri učinkovitosti | ||
| DOR (IRC)Število bolnikov z dogodki n (%) Mediana (meseci)[95-% IZ] | n = 6236 (58,1 %)15,2[11,2; 24,9] | n = 3520 (57,1 %)14,9[6,9; NO] |
| PFS (IRC)Število bolnikov z dogodki n (%) Mediano trajanje (meseci)[95-% IZ] | n = 13898 (71,0 %)8,9[5,6; 12,8] | n = 8758 (66,7 %)8,2[6,3; 12,6] |
IZ = interval zaupanja; DOR = trajanje odziva (duration of response); IRC = odbor za neodvisni pregled (independent review committee); NO = ni ocenljivo; ORR = delež objektivnega odziva (objective response rate); PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival).
a 16 bolnikov po oceni IRC izhodiščno ni imelo merljive bolezni in zato niso bili vključeni v populacijo, pri kateri je IRC ocenil odziv.
b 20 bolnikov po oceni IRC izhodiščno ni imelo merljive bolezni in zato niso bili vključeni v populacijo, pri
kateri je IRC ocenil odziv.
Rezultati ORR v študijah NP28673 in NP28761 so se skladali med podskupinami z različnimi izhodiščnimi značilnostmi bolnikov, npr. glede na starost, spol, raso, ECOG PS, zasevke v osrednjem živčevju in predhodno uporabo kemoterapije, zlasti če upoštevamo majhno število bolnikov v nekaterih podskupinah.
Preglednica 7. Povzetek kumulativne analize opazovanih dogodkov v osrednjem živčevju v
študijah NP28673 in NP28761
| Parametri osrednjega živčevja (NP28673 in NP28761) | Alecensa 600 mg dvakrat na dan |
| Bolniki, ki so imeli izhodiščno merljive lezije v osrednjem živčevjuORR v osrednjem živčevju (IRC)Odzivni bolniki (%) [95-% IZ]Popolni odziv Delni odzivDOR v osrednjem živčevju (IRC) Število bolnikov z dogodki (%) Mediana (meseci)[95-% IZ] | n = 5032 (64,0 %)[49,2; 77,1]11 (22,0 %)21 (42,0 %)n = 3218 (56,3 %)11,1[7,6; NO] |
IZ = interval zaupanja, DOR = trajanje odziva (duration of response), IRC = odbor za neodvisni pregled (independent review committee), ORR = delež objektivnega odziva (objective response rate), NO = ni ocenljivo
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Alecensa za vse podskupine pediatrične populacije pri karcinomu pljuč (drobnoceličnem in nedrobnoceličnem karcinomu) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične parametre alektiniba in njegovega glavnega aktivnega presnovka (M4) so določili pri bolnikih z ALK-pozitivnim NDRP in pri zdravih osebah. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so bile geometrične sredine (koeficienti variacije %) v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax, Cmin in AUC0-12 alektiniba približno 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) in 7430 ng·h/ml (45,7 %). Za M4 pa so bile v stanju dinamičnega ravnovesja geometrične sredine Cmax, Cmin in AUC0-12 približno 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) in 2810 ng·h/ml (45,9 %).
Absorpcija
Pri bolnikih z ALK-pozitivnim NDRP se je alektinib po peroralni uporabi 600 mg dvakrat na dan na poln želodec absorbiral in je dosegel tmax po približno 4 do 6 urah.
Stanje dinamičnega ravnovesja alektiniba je med stalno uporabo 600 mg dvakrat na dan doseženo v 7 dneh. Razmerje kopičenja s shemo 600 mg dvakrat na dan je bilo približno 6-kratno. Populacijska farmakokinetična analiza potrjuje sorazmernost z odmerkom v razponu odmerkov alektiniba od 300 do 900 mg, uporabljenih na poln želodec.
Absolutna biološka uporabnost alektiniba v obliki kapsul, uporabljenih na poln želodec pri zdravih osebah, je 36,9 % (90-% IZ: 33,9 %; 40,3 %).
Po enkratni uporabi 600 mg z zelo mastnim, visokokaloričnim obrokom se je izpostavljenost
alektinibu in M4 povečala do približno 3-krat v primerjavi z uporabo na tešče (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Alektinib in njegov glavni presnovek M4 sta v veliki meri vezana na beljakovine v človeški plazmi
(> 99 %) ne glede na koncentracijo učinkovine. In vitro je bilo ob klinično pomembnih koncentracijah povprečno razmerje koncentracije alektiniba med človeško krvjo in plazmo 2,64, M4 pa 2,50.
Geometrična sredina volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) alektiniba je bila po intravenski uporabi 475 l; to kaže na izdatno porazdelitev v tkiva.
Glede na podatke in vitro alektinib ni substrat P-gp. Alektinib in M4 nista substrata BCRP ali transportnega polipeptida organskih anionov (OATP – organic anion-transporting polypeptide) 1B1/B3.
Biotransformacija
Študije presnove in vitro so pokazale, da je CYP3A4 glavni izoencim CYP, ki sodeluje v presnovi alektiniba in njegovega glavnega presnovka M4; ocenjeni prispevek CYP3A4 k presnovi alektiniba je od 40 do 50 %. Rezultati študije masnega ravnovesja pri človeku so pokazali, da sta alektinib in M4 glavni snovi v obtoku v plazmi (76 % celotne radioaktivnosti). Geometrična sredina razmerja presnovek/matična snov je v stanju dinamičnega ravnovesja 0,399.
Presnovek M1b so določili kot manj pogost presnovek in vitro in v človeški plazmi pri zdravih osebah. Nastanek presnovka M1b in njegovega manj pogostega izomera M1a verjetno katalizira kombinacija izoencimov CYP (vključno z izoencimi, ki niso CYP3A) in encimov aldehid dehidrogenaze (ALDH).
Študije in vitro so pokazale, da niti alektinib niti njegov glavni aktivni presnovek (M4) pri klinično pomembnih koncentracijah ne zavirata izoencimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Alektinib pri klinično pomembnih koncentracijah in vitro ne zavira OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ali OCT2.
Izločanje
Po peroralni uporabi enkratnega odmerka s 14C označenega alektiniba pri zdravih osebah se je večina radioaktivnosti izločila v blatu (povprečno se je v blatu pojavilo 97,8 %), izločanje v urinu pa je bilo minimalno (povprečno se je v urinu pojavilo 0,46 %). V blatu se je 84 % odmerka izločilo v obliki nespremenjenega alektiniba in 5,8 % v obliki M4.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je navidezni očistek (CL/F) alektiniba 81,9 l/uro. Geometrična sredina individualnih ocen eliminacijskega razpolovnega časa za alektinib je 32,5 ure. Ustrezni vrednosti za M4 sta 217 l/uro in 30,7 ure.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah
Okvara ledvic
V urinu se izloči zanemarljiva količina nespremenjenega alektiniba in aktivnega presnovka M4 (< 0,2 % odmerka). Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila izpostavljenost alektinibu in M4 pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic. Farmakokinetika alektiniba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni raziskana.
Okvara jeter
Izločanje alektiniba poteka pretežno s presnovo v jetrih, zato lahko okvara jeter zveča koncentracijo alektiniba in/ali njegovega glavnega presnovka M4 v plazmi. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sta bili izpostavljenosti alektinibu in M4 pri bolnikih z blago okvaro jeter in bolnikih z normalnim delovanjem jeter podobni.
Po uporabi enkratnega peroralnega odmerka 300 mg alektiniba je bila Cmax alektiniba pri preskušancih s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) enaka kot pri zdravih preskušancih, AUCinf alektiniba pa 2,2-krat večja; Cmax M4 je bila manjša za 39 %, AUCinf M4 pa za 34 %. Skupna izpostavljenost alektinibu in M4 (AUCinf) je bila tako pri bolnikih s hudo okvaro jeter 1,8-krat večja kot pri zdravih preskušancih.
Študija, v kateri so preiskovali vpliv okvare jeter, je vključevala tudi skupino z zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici). V tej skupini so v primerjavi z zdravimi preskušanci opazili zmerno povečanje izpostavljenosti alektinibu. Preskušanci v skupini z okvaro jeter razreda B po Child-Pughovi lestvici na splošno niso imeli nenormalnih vrednosti bilirubina, albumina ali protrombinskega časa, kar lahko pomeni, da niso bili najboljši predstavniki oseb z zmerno okvaro jeter in zmanjšano presnovno sposobnostjo.
Vplivi starosti, telesne mase, rase in spola
Starost, telesna masa, rasa in spol niso klinično pomembno vplivali na sistemsko izpostavljenost alektinibu in M4. Razpon telesne mase pri bolnikih, vključenih v klinične študije, je bil 36,9 do 123 kg. Za bolnike z močno prekomerno telesno maso (> 130 kg) podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Alecensa 150 mg
Vsebina kapsule Laktoza monohidrat Hidroksipropilceluloza Natrijev lavrilsulfat Magnezijev stearat Kalcijev karmelozat
Ovojnica kapsule Hipromeloza Karagenan Kalijev klorid
Titanov dioksid (E171) Koruzni škrob Karnauba vosek
Barva za napis
Rdeči železov oksid (E172) Rumeni železov oksid (E172) Indigotin (E132)
Karnauba vosek Beli šelak Glicerilmonooleat
Pretisni omoti
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Plastenke
Shranjujte v originalni ovojnini, plastenka naj bo tesno zaprta za zagotovitev zaščite pred vlago.
Aluminijsko/aluminijski (PA/Alu/PVC/Alu) pretisni omoti, ki vsebujejo 8 trdih kapsul. velikost pakiranja: 224 (4 pakiranja po 56) trdih kapsul
Plastenka HDPE z za otroke varno zaporko in vgrajenim sušilnim sredstvom velikost pakiranja: 240 trdih kapsul
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.