Imipenem/cilastatin Apta 500 mg/500 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
imipenem 500 mg / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Zdravilo Imipenem/cilastatin Apta je indicirano za zdravljenje naslednjih okužb pri odraslih in otrocih, starih 1 leto ali več (glejte poglavji 4.4 in 5.1):
-
zapletenih intraabdominalnih okužb,
-
hude pljučnice, vključno z bolnišnično pljučnico in pljučnico, povezano z ventilatorskim zdravljenjem,
-
intrapartalnih in postpartalnih okužb,
-
zapletenih okužb sečil,
-
zapletenih okužb kože in mehkih tkiv.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Apta se lahko uporablja za zdravljenje nevtropeničnih bolnikov z zvišano telesno temperaturo, če obstaja sum, da je vzrok zvišane temperature bakterijska okužba.
Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, povezano s katero od navedenih okužb, ali če obstaja sum, da je povezana s katero od njih.
Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih zdravil.
Odmerjanje
Priporočila za odmerjanje zdravila Imipenem/cilastatin Apta se nanašajo na količino imipenema/cilastatina, ki jo je treba uporabiti.
Dnevni odmerek zdravila Imipenem/cilastatin Apta mora temeljiti na vrsti okužbe in ga je treba
dajati v enakomerno razdeljenih odmerkih, pri tem pa upoštevati stopnjo občutljivosti patogena (patogenov) in bolnikovo delovanje ledvic (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).
Odrasli in mladostniki
Za bolnike z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min) so priporočene sheme odmerjanja:
500 mg/500 mg vsakih 6 ur ALI
1000 mg/1.000 mg vsakih 8 ur ALI vsakih 6 ur.
Priporočeno je, da se pri okužbah, za katere obstaja sum oz. za katere je dokazano, da jih povzročajo manj občutljive vrste bakterij (kot je Pseudomonas aeruginosa), in zelo hudih okužbah (npr. pri nevtropeničnih bolnikih z zvišano telesno temperaturo) bolnike zdravi z odmerki 1.000 mg/1.000 mg vsakih 6 ur.
Zmanjšanje odmerka je potrebno pri očistku kreatinina < 90 ml/min (glejte preglednico 1)
Največji skupni dnevni odmerek ne sme preseči 4.000 mg/4.000 mg na dan.
Okvara ledvic
Določitev zmanjšanega odmerka pri odraslih z okvarjenim delovanjem ledvic:
-
Izbrati je treba skupni dnevni odmerek (tj. 2.000/2.000, 3.000/3.000 ali 4.000/4.000 mg), ki bi običajno ustrezal bolnikom z normalnim delovanjem ledvic.
-
V preglednici 1 izberite ustrezno shemo z zmanjšanim odmerkom glede na bolnikov očistek kreatinina. Za čas infundiranja glejte Način uporabe.
Preglednica 1:
| Očistek kreatinina (ml/min): | Če je SKUPNI DNEVNI ODMEREK: 2.000 mg/dan | Če je SKUPNI DNEVNI ODMEREK: 3.000 mg/dan | Če je SKUPNI DNEVNI ODMEREK: 4.000 mg/dan |
| ≥ 90 (normalno) | 500 vsakih 6 ur | 1.000 vsakih 8 ur | 1.000 vsakih 6 ur |
| zmanjšanje odmerka (mg) pri bolnikih z okvaro ledvic: | |||
| < 90 - ≥ 60 | 400 vsakih 6 ur | 500 vsakih 6 ur | 750 vsakih 8 ur |
| < 60 - ≥30 | 300 vsakih 6 ur | 500 vsakih 8 ur | 500 vsakih 6 ur |
| < 30 - ≥ 15 | 200 vsakih 6 ur | 500 vsakih 12 ur | 500 vsakih 12 ur |
Bolniki z očistkom kreatinina ≤ 15 ml/min
Ti bolniki ne smejo dobiti zdravila Imipenem/cilastatin Apta, razen če se hemodializa začne v 48 urah.
Bolniki na hemodializi
Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina <15 ml/min, ki so na dializi, je treba uporabiti priporočeni odmerek za bolnike z očistkom kreatinina 15 do 29 ml/min (glejte preglednico 1). Imipenem in cilastatin se med hemodializo odstranita iz obtoka. Bolniki morajo dobiti zdravilo Imipenem/cilastatin Apta po hemodializi in v 12-urnih presledkih od zaključka hemodialize.
Bolnike na dializi, zlasti tiste s sočasno boleznijo osrednjega živčevja, je treba natančno spremljati. Za bolnike na hemodializi je zdravilo Imipenem/cilastatin Apta priporočljivo le, če korist odtehta možno tveganje za konvulzije (glejte poglavje 4.4).
Trenutno ni dovolj podatkov, da bi bilo mogoče priporočiti uporabo zdravila Imipenem/cilastatin Apta pri bolnikih na peritonealni dializi.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter prilagoditve odmerka ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).
Starej ša populacija
Starejšim bolnikom z normalnim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija, starost ≥1 leto
Pri pediatričnih bolnikih, starih ≥1 leto, je priporočeni odmerek 15/15 ali 25/25 mg/kg/odmerek, uporabljen na 6 ur.
Priporočeno je, da se pri okužbah, za katere obstaja sum oz. za katere je dokazano, da jih povzročajo manj občutljive vrste bakterij (kot je Pseudomonas aeruginosa), in zelo hudih okužbah (npr. pri nevtropeničnih bolnikih z zvišano telesno temperaturo) bolnike zdravi z odmerki 25/25 mg/kg vsakih 6 ur.
Pediatrična populacija, starost < 1 leto
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi bilo mogoče priporočiti odmerjanje za otroke, mlajše od 1 leta.
Pediatrični bolniki z okvaro ledvic
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi bilo mogoče priporočiti odmerjanje za otroke z okvaro ledvic (kreatinin v serumu > 2 mg/dl). Glejte poglavje 4.4.
Način uporabe
Zdravilo Imipenem/cilastatin Apta je treba pred uporabo pripraviti in nato razredčiti (glejte poglavja 6.2, 6.3 in 6.6). Vsak odmerek ≤ 500 mg/500 mg je treba dati v intravenski infuziji v obdobju 20 do 30 minut. Vsak odmerek > 500 mg/500 mg je treba infundirati v obdobju od 40 do
60 minut. Pri bolnikih, pri katerih se med infundiranjem pojavi navzea, se hitrost infundiranja lahko zmanjša.
Raztopina zdravila Imipenem/cilastatin Apta je brezbarvna do bledo rumene barve.
-
Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katero od pomožnih snovi, navedeno v poglavju 6.1.
-
Preobčutljivost za kakšno drugo karbapenemsko protibakterijsko zdravilo.
-
Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija, huda kožna reakcija) za katerokoli drugo betalaktamsko protibakterijsko zdravilo (npr. za peniciline ali cefalosporine).
Splošno
Pri izbiri imipenema/cilastatina za zdravljenje posameznega bolnika je treba upoštevati ustreznost uporabe karbapenemskega protibakterijskega zdravila na podlagi dejavnikov, kot so jakost okužbe, prevalenca odpornosti na druga primerna protibakterijska zdravila in tveganje, da zdravilo izberemo za bakterije, odporne na karbapenem.
Preobčutljivost
Pri bolnikih, zdravljenih z betalaktamskimi antibiotiki, so poročali o resnih in občasno smrtnih primerih preobčutljivostnih (anafilaktičnih) reakcij. Te reakcije so verjetnejše pri posameznikih z
anamnezo občutljivosti za več alergenov. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Imipenem/cilastatin Apta je treba natančno poizvedeti, ali je bolnik kdaj v preteklosti imel preobčutljivostno reakcijo na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge betalaktamske antibiotike ali druge alergene (glejte poglavje 4.3). Če se pojavi alergijska reakcija na zdravilo Imipenem/cilastatin Apta, je treba zdravljenje nemudoma prekiniti. Resne anafilaktične reakcije zahtevajo takojšnje nujno zdravljenje.
Jetra
Med zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom je treba natančno kontrolirati delovanje jeter, ker obstaja tveganje hepatotoksičnih učinkov (npr. zvišanja transaminaz, odpovedi jeter in fulminantnega hepatitisa).
Uporaba pri bolnikih z boleznijo jeter: bolnikom z obstoječimi boleznimi jeter je treba med zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom kontrolirati delovanje jeter. Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.2).
Hematologija
Med zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom se lahko pojavi pozitiven rezultat neposrednega ali posrednega Coombsovega testa.
Protibakterijski spekter
Protibakterijski spekter imipenema/cilastatina je treba upoštevati predvsem pri smrtno nevarnih stanjih pred uvedbo kakšnega empiričnega zdravljenja. Poleg tega je potrebna previdnost zaradi majhne občutljivosti specifičnih patogenov, povezanih z npr. bakterijskimi okužbami kože in
mehkih tkiv, za imipenem/cilastatin. Uporaba imipenema/cilastatina ni primerna za zdravljenje teh okužb, razen če je patogen že dokumentiran in je zanj znano, da je občutljiv, ali če obstaja zelo
utemeljen sum, da je/so najverjetnejši patogen/patogeni primeren/primerni za zdravljenje. Sočasna uporaba ustreznega zdravila proti MRSA je lahko indicirana, če so pri odobrenih indikacijah
domnevno ali dokazano vpletene okužbe z MRSA. Sočasna uporaba aminoglikozida je lahko
indicirana, če so pri odobrenih indikacijah domnevno ali dokazano vpletene okužbe s Pseudomonas aeruginosa (glejte poglavje 4.1).
Medsebojno delovanje z valprojsko kislino
Sočasna uporaba imipenema/cilastatina in valprojske kisline oz. natrijevega valproata ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Clostridium difficile
Pri zdravljenju z imipenemom/cilastatinom in z skoraj vsemi drugimi protibakterijskimi zdravili so
poročali o z antibiotikom povezanem kolitisu in psevdomembranoznem kolitisu, ki sta lahko blaga do smrtno nevarna. Na to diagnozo je treba pomisliti pri vseh bolnikih, ki med uporabo
imipenema/cilastatina ali po njej dobijo drisko (glejte poglavje 4.8). V poštev pride prenehanje zdravljenja z imipenemom/cilastatinom in uporaba specifičnega zdravljenja, usmerjenega proti Clostridium difficile. Ne sme se uporabiti zdravil, ki zavirajo peristaltiko.
Meningitis
Zdravilo Imipenem/cilastatin Apta ni priporočljivo za zdravljenje meningitisa.
Okvara ledvic
Imipenem/cilastatin se kopičita pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic. Neželeni učinki na osrednje živčevje se lahko pojavijo, če odmerek ni prilagojen delovanju ledvic, glejte poglavji 4.2 in 4.4 "Osrednje živčevje".
Osrednje živčevje
Poročali so o neželenih učinkih na osrednje živčevje, kot so mioklonična aktivnost, stanja zmedenosti ali konvulzije, zlasti če so bili prekoračeni priporočeni odmerki na podlagi delovanja ledvic in telesne mase. O teh izkušnjah so najpogosteje poročali pri bolnikih z motnjami osrednjega živčevja (npr. možganskimi lezijami ali anamnezo konvulzij) in/ali slabšim delovanjem ledvic, pri katerih se lahko pojavi kopičenje uporabljenih snovi. Zato je treba še zlasti pri teh bolnikih
natančno upoštevati priporočene razporede odmerkov (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z znano boleznijo, ki jo spremljajo konvulzije, je treba nadaljevati zdravljenje z antiepileptiki.
Posebno pozornost je treba nameniti nevrološkim simptomom ali konvulzijam pri otrocih z znanimi dejavniki tveganja za konvulzije oz. med sočasnim zdravljenjem z zdravili, ki znižujejo prag za konvulzije.
Če se pojavijo fokalen tremor, mioklonus ali konvulzije, je bolnike treba nevrološko pregledati in uvesti zdravljenje z antiepileptiki, če ga še ne prejemajo. Če se simptomi s strani osrednjega
živčevja nadaljujejo, je treba odmerek zdravila Imipenem/cilastatin Apta zmanjšati ali uporabo zdravila prekiniti.
Bolniki z očistkom kreatinina od < ↔5 ml/min ne smejo dobiti zdravila Imipenem/cilastatin Apta, razen če v roku 48 ur začnemo s hemodializo. Za bolnike na hemodializi je zdravilo Imipenem/cilastatin Apta priporočljivo le, če korist odtehta možno tveganje za konvulzije (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi priporočali uporabo zdravila Imipenem/cilastatin Apta pri otrocih, mlajših od 1 leta, ali pediatričnih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (kreatinin v serumu >2 mg/dl). Glejte tudi zgoraj, pod naslovom Osrednje živčevje.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Apta 500 mg/500 mg vsebuje 37,5 mg (1,6 mmol) natrija. To je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z omejitvijo natrija.
Pri bolnikih, ki so prejemali ganciklovir in imipenem/cilastatin, so poročali o generaliziranih konvulzijah. Teh zdravil se ne sme uporabljati hkrati, razen če pričakovana korist odtehta tveganja.
Med sočasno uporabo valprojske kisline in karbapenemskih zdravil so poročali o zmanjšanju koncentracije valprojske kisline, ki lahko pade pod terapevtsko območje. Zmanjšanje koncentracije valprojske kisline lahko povzroči neustrezno obvladanje konvulzij, zato sočasna uporaba
imipenema in valprojske kisline oz. natrijevega valproata ni priporočljiva in je treba razmisliti, če ne bi uporabili drugih protibakterijskih ali antiepileptičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).
Peroralni antikoagulanti
Sočasna uporaba antibiotikov in varfarina lahko poveča antikoagulantne učinke varfarina. Poročali so o številnih primerih povečanja antikoagulantnih učinkov peroralnih antikoagulantov, vključno z varfarinom, pri bolnikih, ki so sočasno dobivali protibakterijska zdravila. Tveganje se lahko
razlikuje glede na osnovno okužbo, starost in splošno stanje bolnika, tako da je težko oceniti,
kolikšen je vpliv antibiotika na povečanje INR (internacionalnega normaliziranega razmerja). Med sočasno uporabo antibiotikov in katerega od peroralnih antikoagulantov ter krajši čas po takšni uporabi je priporočljivo pogosto kontrolirati INR.
Pri sočasni uporabi imipenem/cilastatina in probenecida sta se koncentracija in razpolovni čas
imipenema v plazmi minimalno povečala. Če je bil imipenem/cilastatin uporabljen s probenecidom, se je pojavljanje aktivnega (nepresnovljenega) imipenema v urinu zmanjšalo na približno 60%
odmerka. Pri sočasni uporabi imipenem/cilastatina in probenecida sta se koncentracija in razpolovni čas cilastatina v plazmi podvojila, izločanje cilastatina v urin pa se ni spremenilo.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost:
Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro kontroliranih študij o uporabi imipenema/cilastatina.
Študije pri nosečih opicah so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Apta naj bi med nosečnostjo uporabili le, če pričakovana korist upravičuje možno tveganje za plod.
Dojenje:
Imipenem in cilastatin se v majhni količini izločata v materino mleko. Po peroralni uporabi je absorpcija ene in druge učinkovine majhna. Zato ni verjetno, da bi bil dojenček izpostavljen
pomembni količini. Če je ocenjeno, da je uporaba zdravila Imipenem/cilastatin Apta nujna, je treba korist dojenja za otroka pretehtati glede na možno tveganje za otroka.
Plodnost:
O možnem vplivu zdravljenja z imipenemom/cilastatinom na plodnost pri moških in ženskah ni na voljo nobenih podatkov.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Vendar lahko nekateri neželeni učinki, povezani s tem zdravilom (kot so halucinacije, omotica, zaspanost in vrtoglavica), pri nekaterih bolnikih vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavje 4.8).
V kliničnih preskušanjih pri 1.723 bolnikih, intravensko zdravljenih z imipenemom/cilastatinom, so bili najpogosteje poročani sistemski neželeni učinki, navedeni kot vsaj možno povezani z
zdravljenjem, navzea (2,0%), driska (1,8%), bruhanje (1,5%), izpuščaj (0,9%), zvišana telesna
temperatura (0,5%), hipotenzija (0,4%), konvulzije (0,4%) (glejte poglavje 4.4), omotica (0,3%), srbenje (0,3%), urtikarija (0,2%) in zaspanost (0,2%). Podobno so bili najpogosteje poročani lokalni neželeni učinki flebitis/tromboflebitis (3,1%), bolečina ne mestu injiciranja (0,7%), eritem na mestu injiciranja (0,4%) in induracija vene (0,2%). Pogosto so poročali tudi o zvišanju serumskih transaminaz in alkalne fosfataze.
V kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so poročali o naslednjih neželenih učinkih.
Vsi neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu in pogostnosti. Zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki
(<1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Učinek |
| Infekcijske in parazitskebolezni | Redki | psevdomembranozni kolitis, kandidoza |
| Zelo redki | gastroenteritis | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Pogosti | eozinofilija |
| Občasni | pancitopenija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija, trombocitoza | |
| Redki | agranulocitoza | |
| Zelo redki | hemolitična anemija, depresija kostnega mozga | |
| Bolezni imunskega sistema | Redki | anafilaktične reakcije |
| Psihiatrične motnje | Občasni | duševne motnje, vključno s halucinacijami in stanji zmedenosti |
| Bolezni živčevja | Občasni | konvulzije, mioklonična aktivnost, omotica, zaspanost |
| Redki | encefalopatija, parestezije, fokalni tremor, motnje okušanja | |
| Zelo redki | poslabšanje miastenije gravis, glavobol | |
| Neznana | agitacija, diskinezija | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | Redki | poslabšanje sluha |
| Zelo redki | vrtoglavica, tinitus | |
| Srčne bolezni | Zelo redki | cianoza, tahikardija, palpitacije |
| Žilne bolezni | Pogosti | tromboflebitis |
| Občasni | hipotenzija | |
| Zelo redki | zardevanje | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Zelo redki | dispneja, hiperventilacija, bolečine v žrelu |
| Bolezni prebavil | Pogosti | driska, bruhanje, navzeaKaže, da se z zdravilom povezana navzea in/ali bruhanje med zdravljenjem z imipenem/cilastatinom pogosteje pojavita pri granulopeničnih kot pri negranulopeničnih bolnikih. |
| Redki | obarvanje zob in/ali jezika |
| Zelo redki | hemoragični kolitis, bolečine v trebuhu, zgaga, glositis, hipertrofija papil na jeziku, močnejšeslinjenje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Redki | odpoved jeter, hepatitis |
| Zelo redki | fulminantni hepatitis | |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | izpuščaj (npr. eksantematozen) |
| Občasni | urtikarija, srbenje | |
| Redki | toksična epidermalna nekroliza, angioedem, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis | |
| Zelo redki | hiperhidroza, spremembe teksture kože | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo redki | poliartralgija, bolečine v torakalni hrbtenici |
| Bolezni sečil | Redki | akutna odpoved ledvic, oligurija/anurija, poliurija, obarvanje urina (neškodljivo in se ga ne sme zamenjati za hematurijo)Vlogo imipenem/cilastatina pri spremembah delovanja ledvic je težko oceniti, ker so bili običajno prisotni dejavniki, ki povečujejo nagnjenost k predrenalni azotemiji ali okvari delovanja ledvic. |
| Motnje reprodukcije in dojk | Zelo redki | pruritus vulvae |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Občasni | zvišana telesna temperatura, lokalne bolečine in zatrdlina na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja |
| Zelo redki | nelagodje v prsih, astenija/šibkost | |
| Preiskave | Pogosti | zvišanje serumskih transaminaz, zvišanje serumske alkalne fosfataze |
| Občasni | pozitiven neposredni Coombsov test, podaljšan protrombinski čas, znižanje hemoglobina,zvišanje bilirubina v serumu, zvišanje kreatinina v serumu, zvišanjedušika sečnine v krvi |
Pediatrična populacija ( ≥ 3 mesece starosti)
V študijah pri 178 pediatričnih bolnikih, starih ≥ 3 mesece, so se opaženi neželeni učinki skladali s tistimi, o katerih so poročali pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana, faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.
Simptomi prevelikega odmerjanja, ki se lahko pojavijo, se skladajo s profilom neželenih učinkov; lahko vključujejo konvulzije, zmedenost, tremor, navzeo, bruhanje, hipotenzijo in bradikardijo. O zdravljenju prevelikega odmerjanja imipenem/cilastatina ni specifičnih informacij. Imipenem in natrijeva sol cilastatina se odstranita s hemodializo. Vendar uporabnost tega postopka v primeru
prevelikega odmerjanja ni znana.
Farmakološke lastnosti - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, karbapenemski antibiotiki, oznaka ATC: J01D H51.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Imipenem/cilastatin Apta vsebuje dve učinkovini: imipenem in natrijevo sol cilastatina v masnem razmerju 1:1.
Imipenem (N-formimidoil-tienamicin) je polsintezni derivat tienamicina, matične spojine, ki jo izdeluje filamentozna bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem deluje baktericidno z zavrtjem sinteze bakterijske celične stene grampozitivnih in gramnegativnih bakterij z vezavo na beljakovine, ki vežejo penicilin (angl. Penicillin-binding proteins -PBP).
Natrijeva sol cilastatina je kompetitiven, reverzibilen in specifičen zaviralec dehidropeptidaze-I, ledvičnega encima, ki presnovi in inaktivira imipenem. Ta snov sama ne deluje protibakterijsko in ne vpliva na protibakterijsko delovanje imipenema.
Razmerje farmakokinetika/farmakodinamika (FK/FD)
Podobno kot velja za druga betalaktamska protibakterijska zdravila, se je tudi za imipenem
pokazalo, da čas, ko koncentracija imipenema presega MIC (t > MIC) najbolje kolerira z njegovo učinkovitostjo.
Mehanizem odpornosti
Odpornost proti imipenemu je lahko posledica:
-
Manjše permeabilnosti zunanje membrane gramnegativnih bakterij (zaradi zmanjšanega nastajanja porinov)
-
Imipenem se lahko iz celice aktivno odstranjuje z iztočno črpalko.
-
Manjše afinitete PBP za imipenem
-
Imipenem je stabilen proti hidrolizi z večino betalaktamaz, vključno s penicilinazami in cefalosporinazami, ki jih tvorijo grampozitivne in gramnegativne bakterije, z izjemo razmeroma redkih betalaktamaz, ki hidrolizirajo karbapeneme. Vrste, ki so odporne proti drugim karbapenemom, so praviloma odporne tudi proti imipenemu. Med imipenemom in učinkovinami iz kinolonske, aminoglikozidne, makrolidne in tetraciklinske skupine ni navzkrižne odpornosti na podlagi cilja.
Mejne vrednosti
Po EUCAST so mejne vrednosti MIC imipenema za ločevanje občutljivih (O) in rezistentnih (R) patogenov naslednje (v 1.1, 27.04.2010):
-
Enterobacteriaceae
2
1
: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
-
Pseudomonas spp. : O ≤4 mg/l, R >8 mg/l
-
Acinetobacter spp.: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
3
-
Staphylococcus spp. : sklepanje temelji na podlagi občutljivosti za cefoksitin
-
Enterococcus spp.: O ≤4 mg/l, R >8 mg/l
-
Streptococcus A, B, C, G: sklepanje o občutljivosti beta-hemolitičnih streptokokov skupin A, B, C in G za betalaktame temelji na občutljivosti za penicilin.
4
-
Streptococcus pneumoniae : O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
-
Drugi streptokoki4: O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
4
-
Haemophilus influenzae
4
: O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
-
Moraxalla catarrhalis : O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
-
Neisseria gonorrhoeae: ni dovolj dokazov, da je Neisseria gonorrhoeae primerna za zdravljenje z imipenemom.
-
Grampozitivni anaerobi: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
-
Gramnegativni anaerobi: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
5
-
Mejne vrednosti, ki niso povezane z vrsto : O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
1Vrsti Proteus in Morganella veljata za slabi tarči za imipenem.
2Mejne vrednosti za Pseudomonas so povezane z visokoodmernim pogostim zdravljenjem (1 g na 6 ur).
3O občutljivosti stafilokokov za karbapeneme se sklepa na podlagi občutljivosti za cefoksitin. 4Sevi z vrednostmi MIC nad mejno vrednostjo občutljivosti so zelo redki ali še niso opisani. Na takšnih izolatih je treba ponoviti identifikacijo in preiskave protimikrobne občutljivosti; če je
rezultat potrjen, je treba izolat poslati v referenčni laboratorij. Dokler za potrjene izolate z MIC nad trenutnimi mejnimi vrednostmi odpornosti ni dokazov o kliničnem odzivu, jih je treba prijaviti kot odporne.
5Mejni vrednosti, ki nista vezani na vrsto, sta bili določeni predvsem na podlagi podatkov o farmakokinetiki/farmakodinamiki in nista odvisni od porazdelitve MIC za posamezno vrsto. Namenjeni sta samo za uporabo pri vrstah, ki niso omenjene v pregledu mejnih vrednosti, vezanih na vrsto, ali opombah.
Občutljivost
Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri določenih vrstah spreminja geografsko in s časom, zato je zaželeno, da dobite lokalne podatke o odpornosti mikroorganizmov, še posebej pri zdravljenju hudih okužb. Če je lokalna prevalenca odpornosti takšna, da je uporabnost tega zdravila vsaj pri nekaterih vrstah okužb vprašljiva, je treba poiskati nasvet strokovnjaka.
| Pogosto občutljive vrste: |
| Grampozitivni aerobi: |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus aureus (občutljiv za meticilin)*Staphylococcus, koagulaza-negativen (občutljiv za meticilin) |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Skupina Streptococcus viridans |
| Gramnegativni aerobi: |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Moraxella catarrhalis |
| Serratia marcescens |
| Grampozitivni anaerobi: |
| Clostridium perfringens** |
| Peptostreptococcus spp.** |
| Gramnegativni anaerobi: |
| Bacteroides fragilis |
| Bacteroides fragilis skupina |
| Fusobacterium spp. |
| Porphyromonas asaccharolytica |
| Prevotella spp |
| Veillonella spp. |
| Vrste, pri katerih je lahko problem pridobljena odpornost: |
| Gramnegativni aerobi: |
| Acetinobacter baumannii |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Inherentno odporni organizmi: |
| Grampozitivni aerobi: |
| Enterococcus faecium |
| Gramnegativni aerobi: |
| Nekateri sevi Burkholderia cepacia (prej Pseudomonas cepacia) |
| Legionella spp. |
| Stenotrophomonas maltophilia (prej Xanthomonas maltophilia,prej Pseudomonas maltophilia) |
| Drugi: |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Mycoplasma spp. |
| Ureaplasma urealyticum |
*Vsi proti meticilinu odporni stafilokoki so odporni tudi proti imipenemu/cilastatinu.
**Uporabljene so mejne vrednosti po EUCAST, ki niso vezane na vrsto.
Imipenem
Absorbcija
Pri zdravih prostovoljcih je 20-minutno intravensko infundiranje zdravila Imipenem/cilastatin Apta povzročilo največje koncentracije imipenema v plazmi od 12 do 20 µg/ml z odmerkom 250 mg/250 mg, od 21 do 58 µg/ml z odmerkom 500 mg/500 mg in od 41 do 83 µg/ml z odmerkom 1000 mg/1000 mg. Povprečna največja koncentracija imipenema v plazmi je bila 17 µg/ml po odmerku 250 mg/250 mg, 39 µg/ml po odmerku 500 mg/500 mg in 66 µg/ml po odmerku 1000 mg/1000 mg. Plazemska koncentracija imipenema se zmanjša na 1 µg/ml ali manj v štirih do šestih urah po odmerjanju.
Porazdelitev
Vezava imipenema na beljakovine v človeškem serumu je približno 20 %.
Biotransformacija
Če je imipenem uporabljen sam, se v ledvicah presnovi z dihidropeptidazo-I. Pri posameznikih se z urinom izloči od 5 do 40 %, povprečna vrednost na podlagi več študij pa znaša od 15 do 20 %.
Cilastatin je specifičen zaviralec encima dehidropeptidaze-I in učinkovito zavira presnovo imipenema; sočasna uporaba imipenema in cilastatina tako omogoča, da imipenem doseže terapevtsko protibakterijsko koncentracijo v urinu in plazmi.
Izločanje
Plazemski razpolovni čas imipenema je ena ura. Približno 70 % uporabljenega antibiotika se nespremenjenega izloči v urinu v desetih urah; dodatno izločanje imipenema v urinu ni bilo zaznavno. Koncentracija imipenema v urinu po odmerku 500 mg/500 mg zdravila Imipenem/cilastatin Apta je presegala 10 µg/ml do osem ur. Preostanek uporabljenega odmerka se je pojavil v urinu v obliki protibakterijsko neaktivnih presnovkov, odstranjevanja imipenema v
blatu pa praktično ni.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic niso ugotovili kopičenja imipenema v plazmi ali urinu niti med pogosto uporabo zdravila Imipenem/cilastatin Apta na šest ur.
Cilastatin
Absorpcija
Največja koncentracija cilastatina v plazmi je bila po 20-minutnem intravenskem infundiranju imipenema od 21 do 26 µg/ml z odmerkom 250 mg/250 mg , od 21 do 55 µg/ml z odmerkom 500 mg/500 mg in od 56 do 88 µg/ml z odmerkom 1000 mg/1000 mg. Povprečna največja koncentracija cilastatina v plazmi je bila 22 µg/ml po odmerku 250 mg/250 mg, 42 µg/ml po odmerku 500 mg/500 mg in 72 µg/ml po odmerku 1000 mg/1000 mg.
Porazdelitev
Vezava cilastatina na beljakovine v človeškem serumu je približno 40 %.
Biotransformacija in izločanje
Plazemski razpolovni čas cilastatina je približno ena ura. V urinu se je v 10 urah po uporabi imipenem/cilastatina izločilo približno 70 do 80 % odmerka cilastatina, v obliki nespremenjenega cilastatina. Pozneje se cilastatin v urinu ni več pojavil. Približno 10 % se ga je pojavilo v obliki N-acetilnega presnovka; presnovek zavira dehidropeptidazo podobno kot cilastatin. Aktivnost dehidropeptidaze-I se je v ledvicah normalizirala kmalu po odstranitvi cilastatina iz krvnega obtoka.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah Insuficienca ledvic
Po enkratnem intravenskem odmerku 250 mg/250 mg imipenem/cilastatina je bila površina pod krivuljo (AUC) imipenema pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m2) 1,1-krat večja, z zmerno okvaro ledvic (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m2) 1,9-krat večja in s hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) 2,7-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (CrCL > 80 ml/min/1,73 m2). AUC cilastatina pa je bila pri bolnikih
z blago okvaro ledvic 1,6-krat večja, z zmerno okvaro 2,0-krat večja in s hudo okvaro 6,2-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Po enkratnem intravenskem odmerku 250 mg/250 mg imipenem/cilastatina, uporabljenem 24 ur po hemodializi, je bila AUC imipenema 3,7-krat
večja in AUC cilastatina 16,4-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pojavljanje imipenema in cilastatina v urinu, njun ledvični očistek in plazemski očistek se po intravenski uporabi zdravila z zmanjševanjem delovanja ledvic zmanjšujejo. Bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Insuficienca jeter
Farmakokinetika imipenema pri bolnikih z insuficienco jeter ni raziskana. Zaradi majhnega obsega presnove imipenema v jetrih ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na njegovo farmakokinetiko. Zato bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih (starih od 3 mesece do 14 let) sta bila povprečni očistek (CL) in volumen porazdelitve (Vdss) imipenema približno 45 % večja kot pri odraslih. AUC imipenema je bila po uporabi kombinacije imipenem/cilastatin v odmerku 15 mg/15 mg na kilogram telesne mase pri
pediatričnih bolnikih približno 30 % večja kot izpostavljenost pri odraslih, ki so dobili odmerek 500 mg/500 mg. Z večjim odmerkom je bila izpostavljenost po uporabi kombinacije imipenem/cilastatin v odmerku 25/25 mg na kilogram pri otrocih 9 % večja kot izpostavljenost odraslih po odmerku 1000 mg/1000 mg.
Starejši:
Pri zdravih starejših prostovoljcih (starih od 65 do 75 let in z normalnim delovanjem ledvic za njihovo starost) se farmakokinetika enkratnega odmerka imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg, danega intravensko v 20 minutah, sklada s farmakokinetiko bolnikov z rahlo okvaro ledvic, pri katerih prilagoditev odmerka ni potrebna. Povprečni plazemski razpolovni čas imipenema je bil 91
± 7,0 minut in cilastatina 69 ± 15 minut. Večkratno odmerjanje ne vpliva ne na farmakokinetiko imipenema ne na farmakokinetiko cilastatina; kopičenja imipenema/cilastatina niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Tega zdravila se ne sme mešati z raztopinami laktata.
Zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala: 3 leta Po rekonstituciji:
Razredčeno raztopino je treba uporabiti takoj. Čas od začetka rekonstitucije do konca intravenskega
infundiranja ne sme biti daljši od dveh ur.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Pripravljene raztopine ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja pripravljenega zdravila glejte poglavje 6.3.
20 ml brezbarvne viale iz stekla tipa III, zaprte z zamaškom iz brombutilne gume s premerom 20 mm in snemljivo zaporko.
Velikost pakiranja:
Zdravilo je pakirano v kartonasto škatlo z 10 vialami.
Vsaka viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Rekonstitucija:
Vsebino ene viale je treba prenesti v 100 ml ustrezne raztopine za infundiranje (glejte poglavji 6.2 in 6.3): 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida. V izjemnih primerih, kadar iz kliničnih razlogov 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida ne morete uporabiti, lahko namesto nje uporabite 5 % (50 mg/ml) raztopino glukoze.
Predlagani postopek je, da iz vsebnika s 100 ml ustrezne raztopine za infundiranje odmerite približno 10 ml in jih dodate v vialo s praškom. Dobro pretresite in nastalo suspenzijo prenesite nazaj v vsebnik z raztopino za infundiranje.
OPOZORILO: SUSPENZIJA NI NAMENJENA ZA NEPOSREDNO INFUNDIRANJE!
Ponovite z dodatnimi 10 ml raztopine, da zagotovite popoln prenos vsebine viale v vsebnik z raztopino za infundiranje. Nastalo zmes stresajte, dokler ne nastane bistra raztopina.
Koncentracija raztopine, pripravljene po opisanem postopku, je tako za imipenem kot za cilastatin približno 5 mg/ml.
Razlike v barvi raztopine, od brezbarvne do bledo rumene, ne vplivajo na učinkovitost zdravila. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.