NINLARO 2,3 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - NINLARO 2,3 mg
Zdravilo NINLARO je v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom indicirano za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma pri odraslih bolnikih, ki so se predhodno zdravili z vsaj eno obliko zdravljenja.
Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek iksazomiba je 4 mg peroralno enkrat na teden na 1., 8. in 15. dan 28-dnevnega cikla zdravljenja.
Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg enkrat na dan od 1. do 21. dneva 28-dnevnega cikla zdravljenja.
Priporočeni začetni odmerek deksametazona je 40 mg na 1., 8., 15. in 22. dan 28-dnevnega cikla zdravljenja.
Shema odmerjanja: Jemanje iksazomiba skupaj z lenalidomidom in deksametazonom
| 28-dnevni cikel (4-tedenski cikel) | ||||||||
| 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | |||||
| 1. dan | 2. do 7. dan | 8. dan | 9. do 14.dan | 15.dan | 16. do 21.dan | 22.dan | 23. do 28.dan | |
| iksazomib | α | α | α | |||||
| lenalidomid | α | αdnevno | α | αdnevno | α | αdnevno | ||
| deksametazon | α | α | α | α | ||||
α = jemanje zdravila
Za dodatne informacije o uporabi lenalidomida in deksametazona glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC).
Pred začetkom novega cikla zdravljenja:
-
mora biti absolutno število nevtrofilcev ≥ 1000/mm3,
-
mora biti število trombocitov ≥ 75 000/mm3,
-
nehematološki toksični učinki se morajo po presoji zdravnika povrniti do izhodiščnega stanja ali ≤ stopnje 1.
Zdravljenje se mora nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zdravljenje z iksazomibom v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom dlje kot 24 ciklov mora temeljiti na vrednotenju koristi in tveganj pri posameznem bolniku, saj je na voljo le malo podatkov o prenašanju zdravila in toksičnih učinkih pri zdravljenju nad 24 ciklov (glejte poglavje 5.1).
Odloženi ali izpuščeni odmerki
Odloženi ali izpuščeni odmerek iksazomiba lahko bolnik vzame le, če je do naslednjega predvidenega odmerka ≥ 72 ur. Če je do naslednjega predvidenega odmerka manj kot 72 ur, bolnik izpuščenega odmerka ne sme vzeti. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, če je pozabil vzeti prejšnji odmerek.
Če bolnik potem, ko je vzel odmerek zdravila bruha, odmerka ne sme vzeti ponovno, temveč lahko vzame le naslednji predvideni odmerek ob predvidenem času.
Prilagoditve odmerka
Koraki za zmanjšanje odmerka iksazomiba so prikazani v tabeli 1, smernice za prilagoditev odmerka pa v tabeli 2.
Tabela 1: Koraki za zmanjšanje odmerka iksazomiba
Priporočeni začetni odmerek* Prvo zmanjšanje do Drugo zmanjšanje do Ukinitev 4 mg 3 mg 2,3 mg *Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro jeter, hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, je priporočeni zmanjšan, 3 mg odmerek.
Pri prekrivajočih se toksičnih učinkih, to je trombocitopeniji, nevtropeniji in izpuščaju, je priporočljiv izmenični pristop k prilagajanju odmerka iksazomiba in lenalidomida. Pri teh toksičnih učinkih je prvi korak prilagoditve odmerka zadržanje/zmanjšanje odmerka lenalidomida. Za korake zmanjšanja odmerka v primeru teh toksičnih učinkov glejte poglavje 4.2 SmPC-ja za lenalidomid.
Tabela 2: Smernice za prilagoditev odmerka iksazomiba v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom
Hematološki toksični učinki Priporočeni ukrepi Trombocitopenija (število trombocitov) Število trombocitov < 30 000/mm3 lenalidomidom pa z zadnjim uporabljenim odmerkom.* Nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev) Absolutno število nevtrofilcev< 500/mm3 < 500/mm3, zdravljenje z iksazomibom in lenalidomidomzadržite, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže≥ 500/mm3.lenalidomidom pa z zadnjim uporabljenim odmerkom.* Nehematološki toksični učinki Priporočeni ukrepi Izpuščaj Stopnja† 2 ali 3 -
Zdravljenje z iksazomibom in lenalidomidom zadržite, dokler število trombocitov ne doseže ≥ 30 000/mm3.
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z naslednjim manjšim odmerkom v skladu z njegovim SmPC-jem, zdravljenje z iksazomibom pa z zadnjim uporabljenim odmerkom.
-
Če se število trombocitov zopet zmanjša na < 30 000/mm3, zdravljenje z iksazomibom in lenalidomidom zadržite, dokler število trombocitov ne doseže ≥ 30 000/mm3.
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z iksazomibom z naslednjim manjšim odmerkom, zdravljenje z
-
Zdravljenje z iksazomibom in lenalidomidom zadržite, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže ≥ 500/mm3. Razmislite o dodatku granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja (G-CSF) v skladu s kliničnimi smernicami.
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z naslednjim manjšim odmerkom v skladu z njegovim SmPC-jem, zdravljenje z iksazomibom pa z zadnjim uporabljenim odmerkom.
-
Če se absolutno število nevtrofilcev zopet zmanjša na
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z iksazomibom z naslednjim manjšim odmerkom, zdravljenje z
-
Zdravljenje z lenalidomidom zadržite, dokler se izpuščaj ne ublaži do ≤ stopnje 1.
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z naslednjim manjšim odmerkom v skladu z njegovim SmPC-jem.
-
Če se izpuščaj stopnje 2 ali 3 ponovi, zdravljenje z iksazomibom in lenalidomidom zadržite, dokler se izpuščaj ne ublaži do ≤ stopnje 1.
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z iksazomibom z naslednjim manjšim odmerkom, zdravljenje z lenalidomidom pa z zadnjim uporabljenim odmerkom.*
Stopnja 4 Režim zdravljenja ukinite. Periferna nevropatija Periferna nevropatija stopnje 1 z bolečino ali periferna nevropatija stopnje 2 Periferna nevropatija stopnje 2 z bolečino ali periferna nevropatija stopnje 3 Periferna nevropatija stopnje 4 Režim zdravljenja ukinite. Drugi nehematološki toksični učinki Drugi nehematološki toksični učinki stopnje 3 ali 4 okrevanju nadaljujte zdravljenje z iksazomibom z naslednjim manjšim odmerkom. -
Zdravljenje z iksazomibom zadržite, dokler se periferna nevropatija ne ublaži do ≤ stopnje 1 brez bolečine ali bolnikovega izhodiščnega stanja.
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z iksazomibom z zadnjim uporabljenim odmerkom.
-
Zdravljenje z iksazomibom zadržite. Pred nadaljevanjem zdravljenja z iksazomibom se morajo toksični učinki po presoji zdravnika običajno ublažiti do bolnikovega izhodiščnega stanja ali ≤ stopnje 1.
-
Po okrevanju nadaljujte zdravljenje z iksazomibom z naslednjim manjšim odmerkom.
-
Zdravljenje z iksazomibom zadržite. Pred nadaljevanjem zdravljenja z iksazomibom se morajo toksični učinki po presoji zdravnika običajno ublažiti do bolnikovega izhodiščnega stanja ali na največ stopnjo 1.
-
Če so toksični učinki povezani z uporabo iksazomiba, po
*Pri nadaljnjih pojavih izmenično prilagajajte odmerek lenalidomida in iksazomiba.
†Stopnje v skladu z verzijo 4.03 terminološko poenotenih kriterijev ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (CTCAE).
Sočasna uporaba zdravil
Pri bolnikih, ki se zdravijo z iksazomibom, je treba razmisliti o protivirusni profilaksi za zmanjšanje tveganja za reaktivacijo herpesa zostra. Pri bolnikih, ki so v študijah z zdravilom NINLARO prejemali protivirusno profilakso, je bila pojavnost herpesa zostra manjša, kot pri bolnikih, ki profilakse niso prejemali.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z iksazomibom v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom, je priporočljiva tromboprofilaksa, ki mora temeljiti na oceni bolnikovega osnovnega tveganja in kliničnega stanja.
Za druga sočasno uporabljena zdravila, ki bi lahko bila potrebna, glejte zadnji odobreni SmPC za
lenalidomid in deksametazon. Posebne populacije bolnikov Starejši
Pri bolnikih, starejših od 65 let, odmerka iksazomiba ni treba prilagajati.
Pri bolnikih, starih > 75 let, so o prekinitvah zdravljenja pri režimu zdravljenja z iksazomibom poročali pri 13 bolnikih (28 %), pri režimu zdravljenja s placebom pa pri 10 bolnikih (16 %). Pri bolnikih, starih > 75 let, so srčne aritmije pri režimu zdravljenja z iksazomibom opazili pri 10 bolnikih (21 %), pri režimu zdravljenja s placebom pa pri 9 bolnikih (15 %).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (vrednost skupnega bilirubina ≤ od zgornje meje normalne [ZMN] vrednosti in vrednost aspartat-aminotransferaze (AST) > od ZMN vrednosti ali vrednost skupnega
bilirubina > 1–1,5 x ZMN vrednosti in katera koli vrednost AST) odmerka iksazomiba ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (vrednost skupnega bilirubina > 1,5–3 x ZMN vrednosti) ali s hudo (vrednost skupnega bilirubina > 3 x ZMN vrednosti) je priporočljiva uporaba zmanjšanega odmerka 3 mg (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek ≥ 30 ml/min) odmerka iksazomiba ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, je priporočljiva uporaba zmanjšanega odmerka 3 mg. Iksazomib se z dializo ne izloči, zato se ga lahko uporablja ne glede na čas dialize (glejte poglavje 5.2).
Za priporočila glede odmerjanja lenalidomida pri bolnikih z okvaro ledvic glejte SmPC za
lenalidomid.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost iksazomiba pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Iksazomib je namenjen za peroralno uporabo.
Iksazomib je treba vzeti približno isti čas na 1., 8. in 15. dan vsakega cikla zdravljenja, in sicer vsaj 1 uro pred ali vsaj 2 uri po hrani (glejte poglavje 5.2). Kapsulo je treba pogoltniti celo skupaj z vodo. Kapsule se ne sme drobiti, žvečiti ali odpirati (glejte poglavje 6.6).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ker se iksazomib uporablja v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom, za dodatne
kontraindikacije glejte tudi SmPC-ja teh dveh zdravil.
Ker se iksazomib uporablja v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom, za dodatna posebna opozorila in previdnostne ukrepe glejte tudi SmPC-ja teh dveh zdravil.
Trombocitopenija
Pri uporabi iksazomiba so poročali o pojavu trombocitopenije (glejte poglavje 4.8). Število trombocitov je bilo običajno najmanjše med 14. in 21. dnem vsakega 28-dnevnega cikla in se je do začetka naslednjega cikla povečalo do izhodiščnega števila (glejte poglavje 4.8).
Med zdravljenjem z iksazomibom je treba število trombocitov preveriti vsaj enkrat na mesec. Med prvimi tremi cikli zdravljenja je v skladu s SmPC-jem za lenalidomid treba razmisliti o pogostejšem preverjanju. Trombocitopenijo se lahko obvladuje s spremembami odmerka (glejte poglavje 4.2) in s transfuzijami trombocitov v skladu s standardnimi smernicami.
Toksičnost za prebavila
Pri uporabi iksazomiba so poročali o driski, zaprtosti, navzei in bruhanju. V nekaterih primerih je bila
potrebna uporaba antiemetikov in antidiaroikov ter podporno zdravljenje (glejte poglavje 4.8). V
primeru hudih simptomov (stopnja 3–4) je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2). V primeru
hudih gastrointestinalnih težav, je priporočljivo nadzirati vrednosti kalija v serumu. Periferna nevropatija
Pri uporabi iksazomiba so poročali o periferni nevropatiji (glejte poglavje 4.8). Bolnika je treba spremljati glede simptomov periferne nevropatije. Pri bolnikih, ki imajo periferno nevropatijo na novo ali se jim stanje poslabša, je lahko potrebna sprememba odmerka (glejte poglavje 4.2).
Periferni edem
Pri uporabi iksazomiba so poročali o perifernem edemu (glejte poglavje 4.8). Pri bolniku je treba oceniti osnovne vzroke in po potrebi zagotoviti podporno oskrbo. Odmerek deksametazona je treba prilagoditi glede na navodila o predpisovanju deksametazona ali iksazomiba za stopnje simptomov 3 ali 4 (glejte poglavje 4.2).
Kožne reakcije
Pri uporabi iksazomiba so poročali o izpuščaju (glejte poglavje 4.8). Izpuščaj je treba zdraviti s podpornim zdravljenjem ali spremembo odmerka, če je stopnje 2 ali višje (glejte poglavje 4.2). V povezavi z zdravljenjem z iksazomibom so redko poročali tudi o hudih kožnih neželenih reakcijah (SCARs-"severe cutaneous adverse reactions"), vključno s toksično epidermalno nekrolizo (TEN) in Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), ki sta lahko življenjsko nevarna ali smrtna (glejte
poglavje 4.8).
Ob predpisu zdravljenja je treba bolnike opozoriti na znake in simptome ter jih pozorno spremljati glede kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba iksazomib nemudoma ukiniti in razmisliti o alternativnem zdravljenju (kot je primerno).
Če se je pri bolniku ob uporabi iksazomiba pojavila resna reakcija, kot je SJS ali TEN, zdravljenja z iksazomibom pri tem bolniku nikoli ne smete znova začeti.
Trombotična mikroangiopatija
Pri bolnikih, ki so prejemali iksazomib, so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije (TMA), vključno s primeri trombotične trombocitopenične purpure/hemolitično-uremičnega sindroma (TTP/HUS). Nekaj primerov je bilo smrtnih. Bolnika je treba spremljati glede znakov in simptomov TMA. Ob sumu na diagnozo je treba zdravljenje z iksazomibom prekiniti in bolnika oceniti glede pojava TMA. Zdravljenje z iksazomibom se lahko nadaljuje, če je diagnoza TMA izključena. Varnost nadaljevanja zdravljenja z iksazomibom pri bolnikih, pri katerih se je TMA pojavila v preteklosti, ni znana.
Hepatotoksičnost
Pri uporabi iksazomiba so občasno poročali o poškodbi jeter, povezani z zdravilom, poškodbi jetrnih celic, jetrni steatozi, holeostatskem hepatitisu in hepatotoksičnosti (glejte poglavje 4.8). Potrebno je redno spremljanje jetrnih encimov, odmerek pa je treba prilagoditi glede na simptome stopnje 3 ali 4 stopnje (glejte poglavje 4.2).
Nosečnost
Med zdravljenjem z iksazomibom ženske ne smejo zanositi. Če se iksazomib uporablja med nosečnostjo ali bolnica med zdravljenjem z iksazomibom zanosi, ji je treba pojasniti možno tveganje za plod.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z iksazomibom in še 90 dni po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.5 in 4.6). Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo dodatno uporabljati še mehansko obliko kontracepcije.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Pri bolnikih, ki so se zdravili z iksazomibom, so poročali o pojavu sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES; “posterior reversible encephalopathy syndrome”). PRES je redko reverzibilno nevrološko obolenje, ki se lahko kaže z epileptičnimi napadi, hipertenzijo, glavobolom, motnjami zavesti in motnjami vida. Diagnozo potrdimo s slikovnim pregledom možganov - z magnetno resonanco. Pri bolnikih, pri katerih se razvije PRES, je treba zdravljenje z iksazomibom ukiniti.
Močni induktorji CYP3A
Močni induktorji lahko zmanjšajo učinkovitost iksazomiba, zato se je sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A, kot so karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževka (Hypericum perforatum), treba izogibati (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Če se sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A ni mogoče izogniti, je treba pri bolnikih skrbno spremljati nadzor bolezni.
Farmakokinetične interakcije
Zaviralci CYP
Pri sočasni uporabi iksazomiba in klaritromicina, močnega zaviralca CYP3A, se sistemska izpostavljenost iksazomibu ni klinično pomembneje spremenila. Vrednost Cmax iksazomiba se je zmanjšala za 4 %, vrednost AUC pa povečala za 11 %. Pri sočasni uporabi iksazomiba in močnih zaviralcev CYP3A odmerka iksazomiba ni treba prilagajati.
Na osnovi rezultatov analize populacijske farmakokinetike se pri sočasni uporabi iksazomiba in močnih zaviralcev CYP1A2 sistemska izpostavljenost iksazomibu ni pomembneje spremenila. Pri sočasni uporabi iksazomiba in močnih zaviralcev CYP1A2 odmerka iksazomiba ni treba prilagajati.
Induktorji CYP
Pri sočasni uporabi iksazomiba in rifampicina se je vrednost Cmax iksazomiba zmanjšala za 54 %, vrednost AUC pa za 74 %. Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A in iksazomiba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Vpliv iksazomiba na druga zdravila
Iksazomib ni reverzibilni ali časovno odvisni zaviralec CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 3A4/5. Iksazomib ne inducira aktivnosti CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4/5 ali nivoja ustreznih imunoreaktivnih proteinov. Za iksazomib ne pričakujemo, da bi z zaviranjem ali indukcijo CYP povzročal interakcije z drugimi zdravili.
Interakcije na osnovi prenašalcev
Iksazomib je nizko afinitetni substrat za P-gp. Iksazomib ni substrat za BCRP, MRP2 ali jetrne OATP. Iksazomib ni zaviralec P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ali MATE2-K. Za iksazomib ne pričakujemo, da bi povzročal interakcije z drugimi zdravili, ki bi bile posledica vpliva na prenašalce.
Peroralni kontraceptivi
Če se iksazomib uporablja skupaj z deksametazonom, ki je znan šibek do zmeren induktor CYP3A4, pa tudi drugih encimov in prenašalcev, je treba upoštevati tveganje za zmanjšanje učinkovitosti peroralnih kontraceptivov. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo dodatno uporabljati še mehansko obliko kontracepcije.
Ker se iksazomib uporablja v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom, za dodatne
informacije o plodnosti, nosečnosti in dojenju glejte tudi SmPC-ja teh dveh zdravil. Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Moški in ženske, ki lahko zanosijo, morajo med zdravljenjem in še 90 dni po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo. Iksazomib ne uporabljajte pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Če se iksazomib uporablja skupaj z deksametazonom, ki je znan šibek do zmeren induktor CYP3A4, pa tudi drugih encimov in prenašalcev, je treba upoštevati tveganje za zmanjšanje učinkovitosti peroralnih kontraceptivov. Zato morajo ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, dodatno uporabljati še mehansko obliko kontracepcije.
Nosečnost
Iksazomib ne uporabljajte med nosečnostjo, saj lahko škoduje plodu, če ga uporablja nosečnica. Zato ženske, med zdravljenjem z iksazomibom, ne smejo zanositi.
Podatkov o uporabi iksazomiba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost
razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Iksazomib se daje v kombinaciji z lenalidomidom. Lenalidomid je strukturno povezan s talidomidom. Talidomid je za človeka znana teratogena zdravilna učinkovina, ki povzroča hude smrtno nevarne okvare ploda. V primeru prejemanja lenalidomida med nosečnostjo, se pričakuje teratogeni učinek pri ljudeh. Izpolnjeni morajo biti pogoji programa za preprečevanje nosečnosti za vse bolnice, razen v primeru zanesljivih dokazov, da bolnica ni zmožna zanositi. Glejte zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid.
Dojenje
Ni znano, ali se iksazomib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Podatkov pri živalih ni. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti in zato je treba z dojenjem prenehati.
Iksazomib se daje v kombinaciji z lenalidomidom, zato je treba dojenje zaradi uporabe lenalidomida prekiniti.
Plodnost
Študij vplivov iksazomiba na plodnost niso izvedli (glejte poglavje 5.3).
Iksazomib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. V kliničnih preskušanjih so poročali o utrujenosti in omotici. Bolniku je treba pojasniti, da v primeru pojava katerega koli od teh simptomov, ne sme voziti vozil ali upravljati strojev.
Ker se iksazomib uporablja v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom, za dodatne neželene učinke glejte tudi SmPC-ja teh dveh zdravil.
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil zdravila NINLARO temelji na razpoložljivih podatkih kliničnih preskušanj in dosedanjih izkušnjah v obdobju trženja. Pogostnost neželenih učinkov, opisanih spodaj in v preglednici 3, je bila določena na podlagi podatkov, pridobljenih iz kliničnih študij.
Če ni navedeno drugače, so spodaj predstavljeni podatki združeni podatki o varnosti iz ključne globalne študije C16010 (n = 720) tretje faze in dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije C16010 Kitajske nadaljevalne študije (n = 115). Neželeni učinki, o katerih so pri režimu zdravljenja z iksazomibom pri 418 bolnikih in pri režimu zdravljenja s placebom pri 417 bolnikih poročali najpogosteje (≥ 20 %), so: driska (47 % v primerjavi z 38 %), trombocitopenija (41 % v primerjavi z 24 %), nevtropenija (37 % v primerjavi s 36 %), zaprtost (31 % v primerjavi z 24 %), okužbe zgornjih dihal (28 % v primerjavi s 24 %), periferna nevropatija (28 % v primerjavi z 22 %), navzea (28 % v primerjavi z 20 %), bolčine v hrbtu (25 % v primerjavi s 21 %), izpuščaj (25 % v primerjavi s 15 %), periferni edem (24 % v primerjavi s 19 %), bruhanje (23 % v primerjavi z 12 %) in bronhitis (20 % v primerjavi s 15 %). Resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 2 % bolnikov, vključujejo drisko (3 %), trombocitopenijo (2 %) in bronhitis (2 %).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Pogostnost neželenih učinkov je v nadaljevanju navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Neželeni učinki so znotraj organskega sistema navedeni po pogostnosti, pri čemer je najprej naveden najpogostejši neželeni učinek. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Tabela 3: Neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili z iksazomibom v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom (vse stopnje, stopnja 3 in stopnja 4)
| Organski sistem / neželeni učinek | Neželeni učinki (vse stopnje) | Neželeni učinki stopnje 3 | Neželeni učinki stopnje 4 |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||
| Okužba zgornjih dihal | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Bronhitis | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Herpes zoster | Pogosto | Pogosto | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| Trombocitopenija* | Zelo pogosto | Zelo pogosto | Pogosto |
| Nevtropenija* | Zelo pogosto | Zelo pogosto | Pogosto |
| Trombotičnamikroangiopatija | Redko | Redko | |
| Trombotična trombocitopeničnapurpura† | Redko | Redko | Redko |
| Bolezni imunskegasistema | |||
| Anafilaktična reakcija† | Redko | Zelo redko | Zelo redko |
| Angioedem† | Redko | Redko | |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| Sindrom tumorske lize† | Redko | Redko | Redko |
| Bolezni živčevja | |||
| Organski sistem / neželeni učinek | Neželeni učinki (vse stopnje) | Neželeni učinki stopnje 3 | Neželeni učinki stopnje 4 |
| Periferna nevropatija* | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Sindrom posteriornereverzibilne encefalopatije*† | Redko | Redko | Redko |
| Transverzalni mielitis† | Redko | Redko | |
| Bolezni prebavil | |||
| Driska | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Zaprtost | Zelo pogosto | Občasno | |
| Navzea | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Bruhanje | Zelo pogosto | Občasno | |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| Izpuščaj* | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Stevens-Johnsonov sindrom† | Redko | Redko | |
| Akutna febrilna nevtrofilnadermatoza | Redko | Redko | |
| Toksična epidermalnanekroliza† | Redko | Redko | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| Bolečina v hrbtu | Zelo pogosto | Občasno | |
| Artralgija | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| Periferni edem | Zelo pogosto | Pogosto | |
| Pireksija | Zelo pogosto | Občasno | |
*Predstavlja združitev prednostnih izrazov
†Poročanje izven študij 3. faze
Opis izbranih neželenih učinkov
Prekinitve zdravljenja
Pri režimu zdravljenja z iksazomibom so pri vsakem neželenem učinku zdravljenje z enim od treh zdravil ali več prekinili pri ≤ 3 % bolnikov.
Trombocitopenija
Tako pri režimu zdravljenja z iksazomibom kot pri režimu zdravljenja s placebom je število trombocitov ≤ 10 000/mm3 imelo 2 % bolnikov. Med zdravljenjem je manj kot 1 % bolnikov v obeh režimih zdravljenja imel število trombocitov ≤ 5000/mm3. Zaradi trombocitopenije je bilo treba zdravljenje z enim od treh zdravil ali več prekiniti pri 2 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom in pri 3 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom. Trombocitopenija ni bila povezana s povečanjem števila hemoragičnih dogodkov ali transfuzijami trombocitov.
Toksični učinki za prebavila
Zaradi driske je bilo zdravljenje z enim od treh zdravil ali več prekinjeno pri 2 % bolnikov pri režimu
zdravljenja z iksazomibom in pri 1 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom.
Izpuščaj
Izpuščaj se je pojavil pri 25 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z 15 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom. Pri obeh režimih zdravljenja sta bila makulopapulozen in makulozen izpuščaj najpogostejši obliki izpuščaja. O izpuščaju stopnje 3 so poročali pri 3 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z 2 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom.
Zaradi izpuščaja je bilo zdravljenje z enim od treh zdravil ali več prekinjeno pri < 1 % bolnikov pri
obeh režimih zdravljenja.
Periferna nevropatija
Periferna nevropatija se je pojavila pri 28 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z 22 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom. O neželenih učinkih periferne nevropatije stopnje 3 so poročali pri 2 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z 1 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom. Najpogosteje so poročali o periferni senzorični nevropatiji (21 % pri režimu zdravljenja z iksazomibom in 15 % pri režimu zdravljenja s placebom). Poročila o periferni motorični nevropatiji niso bila pogosta pri nobenem režimu (< 1 %). Zaradi periferne nevropatije je bilo zdravljenje z enim od treh zdravil ali več prekinjeno pri 3 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z < 1 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom.
Očesne bolezni
O očesnih boleznih so poročali z različnimi prednostnimi izrazi, vendar združeno, pogostost je bila 34 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi s 28 % pri režimu zdravljenja s placebom. Najpogostejši neželeni učinki so bili zamegljen vid (6 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi s 5 % pri režimu zdravljenja s placebom), suho oko (6 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z 1 % pri režimu zdravljenja s placebom), konjunktivitis (8 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z 2 % pri režimu zdravljenja s placebom) in katarakta (13 % pri pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi s 17 % pri režimu zdravljenja s placebom). O neželenih učinkih stopnje 3 so poročali pri 6 % bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z 8 % bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom.
Drugi neželeni učinki
Iz združenih podatkov ključne globalne študije C16010 (n = 720) tretje faze in dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije C16010 Kitajske nadaljevalne študije (n = 115), so se naslednji neželeni učinki pri režimu zdravljenja z iksazomibom in režimom zdravljenja s placebom pojavili v približno enakih deležih: utrujenost (28 % v primerjavi s 26 %), zmanjšanje apetita (13 % v primerjavi z 11 %), hipotenzija (5 % v primerjavi s 4 %), srčno popuščanje† (5 % pri obeh režimih), aritmija†
(17 % v primerjavi s 16 %) in okvara jeter, vključno s spremembami vrednosti encimov (11 % v primerjavi z 9 %).
Pogostnost hude (stopnja 3–4) hipokaliemije je bila večja pri režimu zdravljenja z iksazomibom (7 %)
kot pri režimu zdravljenja s placebom (2 %).
Pri bolnikih, ki so se zdravili z iksazomibom v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom, so
redko poročali o glivični in virusni pljučnici s posledičnim smrtnim izidom.
† Standardizirane MedDRA poizvedbe (SMQ)
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo NINLARO, so poročali o prevelikem odmerjanju. Simptomi prevelikega odmerjanja so na splošno skladni z znanimi tveganji zdravila NINLARO (glejte poglavje 4.8). Prevelik odmerek 12 mg (zaužit naenkrat) je povzročil resne neželene učinke, kot so huda navzea, aspiracijska pljučnica, odpoved več organov in smrt.
V primeru prevelikega odmerjanja iksazomiba specifični antidot ni znan. V primeru prevelikega odmerjanja je bolnika treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8) in zagotoviti ustrezno podporno zdravljenje. Iksazomib se z dializo ne izloči (glejte poglavje 5.2).
Prekomerni odmerki so bili najpogostejši pri bolnikih, ki so šele začeli zdravljenje z zdravilom NINLARO. Z bolniki, ki začenjajo zdravljenje, se je treba pogovoriti o pomembnosti natančnega upoštevanja vseh navodil za odmerjanje. Bolnikom naročite, naj jemljejo priporočeni odmerek, kot je določeno, saj se je izkazalo, da prevelik odmerek povzroči smrt.
Farmakološke lastnosti - NINLARO 2,3 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z
delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XG03 Mehanizem delovanja
Iksazomibijev citrat je predzdravilo, ki se v fizioloških pogojih hitro hidrolizira do biološke aktivne
oblike iksazomiba.
Iksazomib je peroralni, zelo selektivni in reverzibilni zaviralec proteasoma. Iksazomib se prednostno
veže in zavira kimotripsinu podobno aktivnost beta 5 podenote 20S proteasoma.
Iksazomib in vitro inducira apoptozo več vrst tumorskih celic. Iksazomib in vitro deluje citotoksično proti mielomskim celicam bolnikov s ponovitvijo bolezni po večkratnih predhodnih zdravljenjih, vključno z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom. Kombinacija iksazomiba in lenalidomida ima sinergistične citotoksične učinke na celičnih linijah diseminiranega plazmocitoma. In vivo iksazomib kaže protitumorsko aktivnost pri različnih heterolognih tumorskih modelih, vključno z modeli diseminiranega plazmocitoma. Iksazomib in vitro prizadene celične tipe v mikrookolju kostnega mozga, vključno z vaskularnimi endotelijskimi celicami, osteoklasti in osteoblasti.
Elektrofiziologija srca
Analiza farmakokinetičnih-farmakodinamičnih podatkov pri 245 bolnikih kaže, da iksazomib pri klinično pomembnih izpostavljenostih ni podaljšal intervala QTc. Analiza na osnovi modela kaže, da je pri 4 mg odmerku ocenjena srednja sprememba vrednosti QTcF od izhodišča znašala 0,07 ms (90 % interval zaupanja; –0,22; 0,36). Povezava med koncentracijo iksazomiba in intervalom RR ni bila zaznana, kar kaže, da iksazomib nima klinično pomembnega učinka na srčno frekvenco.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost iksazomiba v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom so vrednotili v
mednarodni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani, multicentrični študiji superiornosti
3. faze (C16010) pri bolnikih s ponovitvijo in/ali z neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so se predhodno zdravili z vsaj eno obliko zdravljenja. Skupaj je bilo 722 bolnikov (populacija vseh vključenih bolnikov [ITT; intent-to treat]) randomiziranih v razmerju 1 : 1 na zdravljenje s kombinacijo iksazomib, lenalidomid in deksametazon (n = 360; režim zdravljenja z iksazomibom) ali zdravljenje s kombinacijo placebo, lenalidomid in deksametazon (n = 362; režim zdravljenja s placebom) do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli neodzivni diseminirani plazmocitom, vključno s primarno neodzivnostjo, ponovitev diseminiranega plazmocitoma po predhodnem zdravljenju ali ponovitev in neodzivnost na katero koli predhodno zdravljenje. Bolniki, ki so spremenili zdravljenje pred napredovanjem bolezni, so bili primerni za vključitev, prav tako pa tudi bolniki z nadzorovanimi kardiovaskularnimi
boleznimi. Iz študije 3. faze so izključili bolnike, ki so bili neodzivni na lenalidomid ali zaviralce proteasoma, in bolnike, ki so se predhodno zdravili z več kot tremi oblikami zdravljenja. Za namene te študije je neodzivna bolezen opredeljena kot napredovanje bolezni ob zdravljenju ali napredovanje v 60 dneh po zadnjem odmerku lenalidomida ali zaviralca proteasoma. Ker je pri teh bolnikih na voljo malo podatkov, je pred uvedbo režima zdravljenja z iksazomibom priporočljivo skrbno ovrednotiti koristi in tveganja.
Tromboprofilaksa je bila priporočljiva pri vseh bolnikih v obeh skupinah zdravljenja v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid. Bolniki so po presoji zdravnika sočasno prejemali zdravila, kot so antiemetiki, protivirusna zdravila in antihistaminiki, in sicer zaradi profilakse in/ali zdravljenja simptomov.
Bolniki so prejemali iksazomib v odmerku 4 mg ali placebo na 1., 8. in 15. dan, lenalidomid (25 mg) od 1. do 21. dne ter deksametazon (40 mg) na 1., 8., 15. in 22. dan 28-dnevnega cikla zdravljenja.
Bolniki z okvaro ledvic so začetni odmerek lenalidomida prejeli v skladu z ustreznim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Izhodiščne demografske lastnosti in značilnosti bolezni so bile v študiji uravnotežene in primerljive med obema režimoma zdravljenja. Mediana starost je bila 66 let, razpon od 38 do 91 let, 58 % bolnikov je bilo starejših od 65 let. 57 % bolnikov je bilo moškega spola. 85 % populacije je bilo belcev, 9 % Azijcev in 2 % črne rase. 93 % bolnikov je imelo stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0-1 in 12 % bolnikov izhodiščni ISS stadij III (n = 90). 25 % bolnikov je imelo kreatininski očistek < 60 ml/min. 23 % bolnikov je imelo bolezen lahkih verig, 12 % bolnikov pa je
imelo bolezen merljivo le s testom prostih lahkih verig. 19 % bolnikov je imelo visoko citogenetsko tveganje del[17], t[4;14], t[14;16]) (n = 137), 10 % del(17) (n = 69) in 34 % 1q ampflikacijo (1q21) (n = 247). Bolniki so se predhodno zdravili z eno do treh terapij (mediano 1), vključno z bortezomibom (69 %), karfilzomibom (< 1 %), talidomidom (45 %), lenalidomidom (12 %) in melfalanom (81 %). Pri 57 % bolnikov je bila predhodno opravljena presaditev krvotvornih matičnih celic. Pri 77 % bolnikov je prišlo do ponovitve po predhodnih terapijah, 11 % bolnikov pa je bilo neodzivnih na predhodne terapije. Primarna neodzivnost, opredeljena kot najboljši odziv stabilne bolezni ali napredovanje bolezni po vseh predhodnih terapij, je bila dokumentirana pri 6 % bolnikov.
Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS; progression-free survival) po poenotenih kriterijih odziva iz leta 2011, ki jih je pripravila mednarodna delovna skupina za mielom (IMWG; International Myeloma Working Group, kar je ovrednotil zaslepljeni neodvisni odbor za presojo odziva (IRC; independent review committee) na osnovi centralnih laboratorijskih rezultatov. Odziv so vrednotili na vsake 4 tedne do napredovanja bolezni. Pri primarni analizi (mediano spremljanje 14,7 meseca in mediani cikli 13). je bilo preživetje brez napredovanja statistično pomembno drugačno med skupinami zdravljenja. Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni so povzeti v tabeli 4 in prikazani na sliki 1. Izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri režimu odmerjanja iksazomiba podpira izboljšanje skupne odzivne stopnje.
Tabela 4:Preživetje brez napredovanja bolezni in rezultati odziva pri bolnikih z neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so se zdravili z iksazomibom ali s placebom v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom (populacija vseh vključenih bolnikov, primarna analiza)
| Iksazomib + lenalidomid in deksametazon(n = 360) | Placebo + lenalidomid in deksametazon(n = 362) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Dogodki, n (%) | 129 (36) | 157 (43) |
| Mediana (meseci) | 20,6 | 14,7 |
| p-vrednost* | 0,012 | |
| Razmerje ogroženosti†(95 % interval zaupanja) | 0,74(0,59; 0,94) | |
| Delež celokupnega odziva‡, n (%) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
| Kategorija odziva, n (%) | ||
| Popolni odziv | 42 (11,7) | 24 (6,6) |
| Zelo dober delni odziv | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
| Delni odziv | 109 (30,3) | 118 (32,6) |
| Čas do odziva, meseci | ||
| Mediana | 1,1 | 1,9 |
| Trajanje odziva§, meseci | ||
| Mediana | 20,5 | 15,0 |
*p-vrednost na osnovi stratificiranega testa log-rank
†Razmerje ogroženosti (RO) na osnovi stratificiranega Coxovega regresijskega modela proporcionalnih hazardov. Razmerje ogroženosti manjše od 1 kaže prednost režima zdravljenja z iksazomibom.
‡Delež celokupnega odziva (CRR) = popolni odziv (CR) + zelo dobri delni odziv (VGPR) + delni odziv (PR).
§Na osnovi bolnikov z odzivom v populaciji z ovrednotenim odzivom.
Slika 1: Kaplan Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni v populaciji vseh vključenih bolnikov (primarna analiza)
Druga, neinferencialna analiza PFS je bila izvedena s mediano spremljanja 23 mesecev. Pri tej analizi je ocenjena mediana preživetja brez napredovanja bolezni pri režimu zdravljenja z iksazomibom znašala 20 mesecev, pri režimu zdravljenja s placebom pa 15,9 meseca (RO = 0,82 [95 % IZ (0,67, 1,0)]) pri populaciji vseh vključenih bolnikov. Pri bolnikih z enim predhodnim zdravljenjem je bila mediana PFS 18,7 meseca v režimu zdravljenja z iksazomibom in 17,6 mesecev pri režimu zdravljenja s placebom (RO = 0,99). Pri bolnikih, ki so imeli 2 ali 3 predhodne terapije, je bila PFS 22,0 meseca pri režimu zdravljenja z iksazomibom in 13,0mesecev pri režimu zdravljenja s placebom (RO = 0,62).
Pri končni analizi celokupnega preživetja (OS; overall survival) pri medianem trajanju spremljanja približno 85 mesecev je bila mediana OS v populaciji ITT 53,6 meseca pri režimu zdravljenja z iksazomibom in 51,6 meseca pri režimu zdravljenja s placebom (RO = 0,94 [95 % IZ: 0,78, 1,13;
p = 0,495]). Pri bolnikih z enim predhodnim zdravljenjem je bila mediana OS 54,3 meseca pri režimu zdravljenja z iksazomibom in 58,3 meseca pri režimu zdravljenja s placebom (RO = 1,02 [95 % IZ: 0,80, 1,29]). Pri bolnikih, ki so imeli 2 ali 3 predhodne terapije, je bila mediana OS 53,0 mesecev pri režimu zdravljenja z iksazomibom in 43,0 mesecev pri režimu zdravljenja s placebom (RO = 0,85 [95 % IZ: 0,64, 1,11]).
Na Kitajskem je bila izvedena randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija tretje faze (n = 115) s podobno zasnovo in merili primernosti. Veliko bolnikov, vključenih v študijo, je imelo pri začetni diagnozi III stadij bolezni glede na stopnjo razširjenosti bolezni po Durie-Salmonu (69 %) in
zgodovino zdravljenja, kjer so prejeli vsaj 2 predhodni zdravljenji (60 %) ter so bili neodzivni na talidomid (63 %). Pri primarni analizi (mediana spremljanja 8 mesecev in mediana 6 ciklov) je bila mediana PFS pri režimu zdravljenja z iksazomibom 6,7 meseca primerjavi s 4 meseci pri režimu zdravljenja s placebom (p-vrednost = 0,035, RO = 0,60). Pri končni analizi celokupnega preživetja po mediani 19,8 meseca se je stopnja celokupnega preživetja pri režimu zdravljenja z iksazomibom v primerjavi z režimom zdravljenja s placebom izboljšala (p-vrednost = 0,0014, RO = 0,42 [95 % IZ 0,242; 0,726]).
Ker je diseminirani plazmocitom heterogena bolezen, je korist zdravljenja po podskupinah v 3. fazi
študije (C16010) bolnikov lahko različna (glejte sliko 2).
Slika 2: Drevesni diagram (“forest plot”) preživetja brez napredovanja bolezni v podskupinah
V študiji 3. faze je (C16010) 10 bolnikov (5 bolnikov pri vsakem režimu zdravljenja) imelo hudo okvaro ledvic ob izhodišču študije. Od 5 bolnikov pri režimu zdravljenja z iksazomibom je en bolnik imel potrjen delni odziv, 3 bolniki pa potrjeno stabilno bolezen (2 bolnika z nepotrjenim delnim odzivom in 1 bolnik z nepotrjenim zelo dobrim delnim odzivom). Od 5 bolnikov pri režimu zdravljenja s placebom sta 2 bolnika imela potrjen zelo dober delni odziv.
Kakovost življenja, ocenjena z globalnimi zdravstvenimi rezultati (EORTC QLQ C30 in MY 20) se je ohranila med zdravljenjem in je bila podobna pri obeh režimih zdravljenja v študiji 3. faze (C16010).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z iksazomibom za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Največje koncentracije iksazomiba v plazmi so dosežene približno eno uro po peroralni uporabi odmerka. Srednja absolutna biološka uporabnost pri peroralni uporabi je 58 %. Vrednost AUC iksazomiba se povečuje proporcionalno v razponu odmerkov od 0,2 do 10,6 mg.
Pri uporabi skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob se je vrednost AUC iksazomiba zmanjšala
za 28 % v primerjavi z uporabo odmerka zjutraj na tešče (glejte poglavje 4.2). Porazdelitev
Iksazomib se v 99 % veže na proteine v plazmi in porazdeli v rdeče krvne celice pri čemer razmerje AUC kri-plazma znaša 10. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja znaša 543 litrov.
Biotransformacija
Po peroralni uporabi z radioaktivnim izotopom označenega odmerka je 70 % celotnega z zdravilom povezanega materiala v plazmi bilo posledica iksazomiba. Po pričakovanjih je glavni mehanizem očistka iksazomiba presnova z multiplimi encimi CYP in ne-CYP proteini. In vitro študije z uporabo humanih cDNA-izraženih izoencimov citokroma P450 kažejo, da pri klinično pomembnih koncentracijah iksazomiba pri presnovi iksazomiba v glavnem sodelujejo nespecifični izoencimi CYP, ne-CYP proteini pa pri celokupni presnovi. Pri koncentracijah, ki so bile večje od koncentracij pri klinični uporabi, se je iksazomib presnavljal z multiplimi izooblikami CYP, pri čemer so bili ocenjeni relativni prispevki naslednji: 3A4 (42,3 %), 1A2 (26,1 %), 2B6 (16,0 %), 2C8 (6,0 %), 2D6 (4,8 %), 2C19 (4,8 %) in 2C9 (< 1 %).
Izločanje
Profil dispozicije iksazomiba je multieksponenten. Na osnovi analize populacijske farmakokinetike sistemski očistek znaša približno 1,86 l/uro z variabilnostjo med bolniki 44 %. Končni razpolovni čas (t1/2) iksazomiba je 9,5 dni. Pri tedenskem odmerjanju na 15. dan so pri vrednosti AUC opazili približno 2-kratno kopičenje.
Izločanje
Po uporabi enkratnega peroralnega odmerka 14C iksazomiba pri 5 bolnikih z napredovalim rakom, se je 62 % uporabljene radioaktivnosti izločilo z urinom, 22 % pa z blatom. Manj kot 3,5 % uporabljenega odmerka iksazomiba se je z urinom izločilo v nespremenjeni obliki.
Posebne populacije
Okvara jeter
Na osnovi rezultatov analize populacijske farmakokinetike je farmakokinetika pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter in bolnikih z blago okvaro jeter (vrednost skupnega bilirubina ≤ od ZMN vrednosti in vrednost AST > od ZMN vrednosti ali vrednost skupnega bilirubina > 1–1,5 x ZMN vrednosti in katera koli vrednost AST) enaka.
Farmakokinetiko iksazomiba so ovrednotili pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter pri odmerku
4 mg (n = 12), zmerno okvaro jeter pri odmerku 2,3 mg (vrednost skupnega bilirubina > 1,5–3 x ZMN
vrednosti, n = 13) ali s hudo okvaro jeter pri odmerku 1,5 mg (vrednost skupnega
bilirubina > 3 x ZMN vrednosti, n = 18). Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro jeter je bil nevezan odmerek, normaliziran na vrednost AUC, večji za 27 % kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Na osnovi rezultatov analize populacijske farmakokinetike je farmakokinetika iksazomiba pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek
≥ 30 ml/min) enaka.
Farmakokinetiko iksazomiba so ovrednotili pri odmerku 3 mg pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski očistek ≥ 90 ml/min, n = 18), s hudo okvaro ledvic (kreatininski
očistek < 30 ml/min, n = 14), ali bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki so potrebovali zdravljenje z dializo (n = 6). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki so potrebovali zdravljenje z dializo, je bila vrednost AUC nevezanega zdravila za 38 % večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Med hemodializo izmerjene koncentracije iksazomiba so bile pred in po dializi podobne, kar kaže, da se iksazomib ne izloča z dializo (glejte poglavje 4.2).
Starost, spol, rasa
Na osnovi rezultatov analize populacijske farmakokinetike starost (23–91 let), spol, telesna površina (1,2–2,7 m2) ali rasa nimajo klinično pomembnega vpliva na očistek iksazomiba. Pri bolnikih azijskega porekla je bila povprečna vrednost AUC za 35 % večja, vendar pa so se vrednosti AUC iksazomiba pri bolnikih bele rase in azijskega porekla prekrivale.
Farmacevtski podatki - NINLARO 2,3 mg
NINLARO 2,3 mg trde kapsule
Vsebina kapsule
Mikrokristalna celuloza Magnezijev stearat Smukec
Ovojnica kapsule
Želatina
Titanov dioksid (E171) Rdeči železov oksid (E172)
Črnilo za tisk
Šelak Propilenglikol Kalijev hidroksid
Črni železov oksid (E172)
NINLARO 3 mg trde kapsule
Vsebina kapsule
Mikrokristalna celuloza Magnezijev stearat Smukec
Ovojnica kapsule
Želatina
Titanov dioksid (E171) Črni železov oksid (E172)
Črnilo za tisk
Šelak Propilenglikol Kalijev hidroksid
Črni železov oksid (E172)
NINLARO 4 mg trde kapsule
Vsebina kapsule
Mikrokristalna celuloza Magnezijev stearat Smukec
Ovojnica kapsule
Želatina
Titanov dioksid (E171) Rumeni železov oksid (E172) Rdeči železov oksid (E172)
Črnilo za tisk
Šelak Propilenglikol Kalijev hidroksid
Črni železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
PVC-aluminij/aluminij pretisni trak s tremi kapsulami, ki je zaprt v zloženki. Ena škatla vsebuje pakiranje z eno zloženko.
Iksazomib je citotoksično zdravilo. Kapsulo lahko iz ovojnine vzamete šele neposredno pred uporabo. Kapsul ne smete odpirati ali drobiti. Izogibati se morate neposrednemu stiku z vsebino kapsule. Če se kapsula zdrobi, med čiščenjem ne smete dvigati prahu. V primeru stika kožo temeljito umijte z milom in vodo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.