Farmakoterapevtska skupina: imunski serumi in imunoglobulini, protivirusna monoklonska protitelesa, oznaka ATC: J06BD09

Mehanizem delovanja

Sipavibart je rekombinantno humano monoklonsko protitelo IgG1, ki omogoča pasivno imunizacijo z vezavo na receptorsko vezavno domeno (RBD – receptor binding domain) beljakovine bodice virusa SARS-CoV-2. Sipavibart deluje dolgo časa in ima aminokislinske substitucije za podaljšanje razpolovnega časa protiteles (YTE) in za zmanjšanje efektorske funkcije protiteles in možnega tveganja za stopnjevanje bolezni, odvisno od protiteles (TM). Sipavibart se veže na RBD beljakovine bodice virusa SARS-CoV-2 (BA.2) z ravnotežno disociacijsko konstanto KD = 20,95 pM in blokira vezavo RBD na humani receptor ACE2. To blokira vstop virusa.

Protivirusno delovanje

V preizkusu nevtralizacije psevdovirusa SARS-CoV-2 je sipavibart deloval protivirusno z neposredno nevtralizacijo.

Odpornost na protivirusna zdravila

Trenutno poteka ocenjevanje nevtralizacijske občutljivosti različic, ugotovljenih z globalnim nadzorom in pri udeležencih, ki so prejeli sipavibart.

Nevtralizacijsko delovanje sipavibarta proti različicam psevdovirusa SARS-CoV-2 je prikazano v preglednici 2.

Preglednica 2. Podatki o nevtralizaciji različic psevdovirusa SARS-CoV-2 s sipavibartom

^a Razpon zmanjšane moči in vitro v več skupinah sočasnih substitucij in/ali testnih laboratorijih, ki uporabljajo preizkuse raziskovalne kakovosti; povprečni večkratnik spremembe polovične maksimalne ^{inhibitorne koncentracije (IC}50^{) monoklonskega protitelesa, potrebne za 50-odstotno zmanjšanje okužbe v} primerjavi s predniškim referenčnim sevom (Wuhan D614G).

b Psevdovirusi z izraženo celotno različico beljakovine bodice SARS-CoV-2 in posameznimi značilnimi substitucijami bodice.

c Sipavibart se ne smatra kot aktiven proti tej različici.

d BA.2.86 vključuje BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 in JN.3, ki imajo enako zaporedje beljakovine bodice SARS-CoV-2.

^e Predvidena IC50 glede na prisotnost mutacije F456L v različici.

Imunogenost

Med zdravljenjem nastala protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies) so jih pri udeležencih z ocenljivimi podatki o ADA zabeležili kot občasno (0,8 % (5/611)). Ni dokazov, da bi ADA vplivala na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost. Vendar pa je podatkov še vedno malo.

Klinična učinkovitost

Matična študija SUPERNOVA, glavna kohorta

Matična študija SUPERNOVA, glavna kohorta, je randomizirano (1:1), dvojno slepo, s primerjavo nadzorovano klinično preskušanje III. faze za ovrednotenje sipavibarta v predekspozicijski profilaksi COVID-19 pri imunsko oslabelih odraslih in mladostnikih, starih ≥ 12 let. Ta študija se je začela marca 2023, primarna analiza pa je datirana aprila 2024 v obdobju, ko so krožile mešane različice, vključno z občutljivimi in ne-občutljivimi različicami. Končna analiza je datirana na junij 2025, po zaključku vseh obiskov udeležencev v študiji.

Skupno 1669 odraslih in mladostnikov, starih ≥ 12 let in s telesno maso vsaj 40 kg, so randomizirali na en odmerek 300 mg sipavibarta v intramuskularni injekciji, 1666 pa na primerjavo (kombinacija

300 mg tiksagevimaba + 300 mg cilgavimaba ali placebo). Udeleženci so drugi odmerek 300 mg sipavibarta ali placeba dobili 6 mesecev po začetnem odmerku. V študijo niso bili vključeni udeleženci, ki so prejeli cepivo proti COVID-19, in tudi ne udeleženci z anamnezo laboratorijsko potrjene ali s hitrim testom potrjene okužbe s SARS-CoV-2 v 3 mesecih pred prvim obiskom. Ob vmesni analizi je bil mediani čas spremljanja po drugem odmerku 61 dni (razpon od 1 do 180 dni).

Izhodiščne demografske značilnosti med terapevtskima skupinama s sipavibartom in primerjavo so bile uravnotežene. Mediana starost je bila 60 let [36,3 % je bilo starih 65 let ali več, 15 udeležencev je bilo starih od 12 do manj kot 18 let (vključno z osmimi, ki so prejeli sipavibart)], 56,8 % je bilo žensk, 74,1 % belcev, 6,5 % Azijcev, 12,1 % črncev/Afroameričanov in 21,5 % Latinoameričanov. Vsi udeleženci so imeli vsaj eno klinično stanje, ki je povzročalo imunsko oslabelost, vključno z, vendar ne omejeno na:

• jemanje imunosupresivnih zdravil (74,3 %)

• hematološko maligno bolezen (15,3 %)

• zmerne/hude sekundarne imunske pomanjkljivosti (večinoma hemodializa) (15,1 %)

• presaditev čvrstega organa (14,2 %)

• prejem zdravljenja za deplecijo celic B v zadnjem letu (13,3 %)

• zdravljenje solidnega malignega tumorja (3,4 %)

• presaditev krvotvornih matičnih celic (2,0 %)

• zmerne/hude primarne imunske pomanjkljivosti (1,6 %)

• napredovalo ali nezdravljeno okužbo s HIV (1,1 %) in

• prejeto zdravljenje s celicami T s himernim antigenskim receptorjem (0,3 %).

Študija je obsegala dvojen primarni opazovani dogodek učinkovitosti: primerjavo učinkovitosti sipavibarta in primerjalne sheme za preprečevanje simptomatskega COVID-19 (1), povzročenega s katero koli različico SARS-CoV-2 do 181 dni po zadnjem odmerku (potrjeno z RT-PCR) in (2) pripisljivega ujemajočim se različicam (različicam, ki na podlagi virusnega sekvenciranja nimajo mutacije F456L in so predvidoma občutljive na sipavibart) do 181 dni po zadnjem odmerku (potrjeno z RT-PCR). Za vsakega od obeh dvojnih primarnih opazovanih dogodkov je bilo opravljeno testiranje superiornosti za primerjavo relativnega tveganja za simptomatski COVID-19 med terapevtskima skupinama.

Relativno zmanjšanje tveganja, kjer so bili dogodki prešteti ne glede na prejeto cepljenje/zdravila proti COVID-19 ali razkritje zdravila v preskušanju, je predstavljeno v preglednici 3.

Preglednica 3. Zmanjšanje relativnega tveganja za simptomatski COVID-19 na podlagi primarne analize

IZ = interval zaupanja, N = število udeležencev v analizi.

a Primerjava je bila ali kombinacija tiksagevimaba + cilgavimaba ali placebo.

b Ni nadzorovano za večkratnost.

V končni analizi je sipavibart pokazal skupno zmanjšanje tveganja za 22,1 % (95 % IZ: 7,1; 34,7) v šestmesečnem obdobju po intramuskularnem odmerku 300 mg za vse različice (229/1649 [13,9 %] dogodkov v skupini, ki je prejemala sipavibart, v primerjavi z 281/1631 [17,2 %] v primerjalni skupini). V primerljivi analizi brez F456L je sipavibart pokazal splošno zmanjšanje tveganja za

32,4 % (95 % IZ: 9,4; 49,5) v šestmesečnem obdobju po intramuskularnem odmerku 300 mg (78/1649 [4,7 %] dogodkov v skupini, ki je prejemala sipavibart, v primerjavi z 112/1631 [6,9 %] v primerjalni skupini). Mediana časa spremljanja po drugem odmerku je bila 267 dni (razpon od 5 do 358 dni).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s sipavibartom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za predekspozicijsko profilakso COVID-19 (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).

Po enkratnem odmerku se je izpostavljenost sipavibartu v serumu povečevala približno sorazmerno odmerku s povečevanjem odmerkov v razponu od 300 mg do 600 mg za intramuskularno injekcijo ali od 300 mg do 1200 mg za intravensko infuzijo.

Absorpcija

Po enkratnem intramuskularnem odmerku 300 mg sipavibarta v anterolateralni del stegna je bila geometrična sredina (geometrični koeficient variacije (KV%)) največje koncentracije sipavibarta v serumu (Cmax) 49,7 (26,8 %) µg/ml. Mediani čas (razpon) do Cmax je bil 7,1 (3,0; 53) dni.

Absolutna biološka uporabnost sipavibarta po intramuskularnem injiciranju 300 mg v anterolateralni del stegna je bila 61,6 %.

Po prvem in drugem odmerku 300 mg sipavibarta, injiciranega intramuskularno v anterolateralni del stegna, je bila geometrična sredina koncentracije sipavibarta v serumu (KV%) en mesec po prvem odmerku 30,1 (35,9 %) µg/ml in en mesec po drugem odmerku 33,0 (50,8 %) µg/ml. Odmerke so dajali v presledku 6 mesecev.

Po enkratni infuziji 300 mg oziroma 1200 mg sipavibarta (hitrost infundiranja: 50 mg/min) je bila povprečna geometrična sredina (KV%) koncentracije sipavibarta v serumu 20 minut po infuziji 101,6 (11,5 %) µg/ml oziroma 452,1 (40,0 %) µg/ml.

Porazdelitev

Po enkratnem intramuskularnem injiciranju 300 mg zdravila v anterolateralni del stegna je bila geometrična sredina (KV%) navideznega volumna porazdelitve sipavibarta 5,8 (16,8 %) l.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil po intravenski uporabi ocenjeni centralni volumen porazdelitve (relativna standardna napaka, RSN%) sipavibarta 4,6 (1,3 %) l in periferni volumen porazdelitve 0,4 (19,6 %) l.

Biotransformacija

Sipavibart se predvidoma po kataboličnih poteh razgradi v majhne peptide in aminokisline, tako kot endogeni IgG.

Izločanje

Po enkratnem intramuskularnem odmerku 300 mg v anterolateralni del stegna je bila geometrična sredina (KV%) očistka sipavibarta 0,052 (43,3 %) l/dan, ocenjeni povprečni končni razpolovni čas eliminacije (standardni odklon) sipavibarta pa 81,5 (23,6) dneva.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil ocenjeni očistek (RSN%) sipavibarta po intravenski uporabi 0,044 (0,9 %) l/dan.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Specifičnih študij za ugotavljanje vplivov okvare ledvic na farmakokinetiko sipavibarta niso izvedli.

Sipavibart ima molekulsko maso približno 148 kDa in ni pričakovati, da bi se nespremenjen izločal v urinu. Ni pričakovati, da bi okvara ledvic bistveno vplivala na izpostavljenost sipavibartu. Podobno ni pričakovati, da bi dializa vplivala na farmakokinetiko.

Okvara jeter

Specifičnih študij za ugotavljanje vplivov okvare jeter na farmakokinetiko sipavibarta niso izvedli.

Sipavibart se predvidoma v več tkivih s proteolitično razgradnjo katabolizira v aminokisline za ponovno uporabo v drugih beljakovinah, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na njegovo farmakokinetiko.

Starejše osebe

Izpostavljenost sipavibartu je bila pri starejših odraslih, starih ≥ 65 let (n = 225), primerljiva izpostavljenosti pri mlajših odraslih, starih od 18 do < 65 let (n = 333).

Pediatrična populacija

Pri mladostnikih v starosti 12 let ali več in s telesno maso vsaj 40 kg priporočena odmerna shema predvidoma doseže podobno izpostavljenost sipavibartu v serumu kot pri odraslih, kajti v klinične študije s sipavibartom so bili vključeni odrasli s podobno telesno maso.

Druge posebne populacije

Klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti sipavibartu v serumu glede na spol, starost (12 do 85 let), raso ali etnično pripadnost ni bilo.

histidin histidinijev klorid argininijev klorid

polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala

3 leta

Stabilnost pripravljenih injekcijskih brizg in pripravljenih infuzijskih vreč med uporabo

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in 4 ure pri temperaturi do 25 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če postopek priprave preprečuje tveganje mikrobne kontaminacije.

Če zdravilo ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja in pogoji med uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C oziroma 4 ure na temperaturi do 25 °C, razen če je bila priprava opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Ne stresajte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja pripravljenih injekcijskih brizg in pripravljenih infuzijskih vreč glejte poglavje 6.3.

2 ml raztopine za injiciranje/infundiranje v prozorni stekleni viali, zaprti s klorobutilnim elastomernim zamaškom, zapečateni s svetlo zeleno aluminijsko snemno zaporko.

Velikost pakiranja z 1 vialo.

Zdravilo KAVIGALE je na voljo v viali z enim odmerkom. Zdravilo KAVIGALE se lahko daje v intramuskularni injekciji ali v intravenski infuziji z uporabo infuzijske vreče, ki vsebuje 0,9 %

(9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje, ali z uporabo črpalke na brizgo. Raztopino za injiciranje/infundiranje mora pripraviti in dati zdravstveni delavec, z upoštevanjem aseptičnega postopka, kot sledi:

Priprava raztopine pred uporabo

1. Vzemite vialo iz hladilnika.

2. Vialo preglejte in se prepričajte, da ne vsebuje delcev in ni spremenjene barve. Raztopina je bistra do opalescentna, brezbarvna do rahlo rumenkasta. Če je motna, spremenjene barve ali vsebuje vidne delce, vialo zavrzite. Viale ne stresajte.

Za pogoje shranjevanja pripravljene injekcijske brizge ali pripravljene infuzijske vreče glejte poglavje 6.3.

Intramuskularno injiciranje

1. Izvlecite 2 ml iz viale v injekcijsko brizgo.

2. Intramuskularno injekcijo dajte v anterolateralni predel stegna.

Intravensko infundiranje – infuzijska vreča ali črpalka na brizgo

Priprava raztopine

1. Izvlecite 2 ml iz viale in pripravite mešanico za infundiranje tako, da to količino prenesete v 50 ml ali 100 ml infuzijsko vrečo, ki vsebuje 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje, ali dajte z uporabo črpalke na brizgo (glejte spodaj).

2. Raztopine ne zamrzujte in ne stresajte.

Dajanje z uporabo infuzijske vreče

1. Tega zdravila ne dajajte skupaj z drugimi zdravili po isti infuzijski liniji.

2. Raztopino za infundiranje dajte intravensko z infuzijsko črpalko ali gravitacijsko v približno 20 minutah po intravenski liniji, v kateri je sterilen 0,2- ali 0,22-mikronski linijski filter z nizko vezavo beljakovin.

3. Ko je infundiranje končano, sistem izperite z zadostno količino 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % (50 mg/ml) raztopine glukoze za injiciranje, da boste zagotovili aplikacijo potrebnega odmerka.

Dajanje z uporabo črpalke na brizgo

1. Dajte 2 ml (300 mg) kot nerazredčeno intravensko infuzijo z uporabo črpalke na brizgo; dajanje mora trajati vsaj 6 minut.

2. Ko je aplicirana celotna vsebina brizge, izperite komplet za dajanje z zadostno količino 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % (50 mg/ml) raztopine glukoze za injiciranje, s čimer boste zagotovili aplikacijo celotnega odmerka.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.