Trittico 75 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Depresivne motnje z anksioznostjo ali brez nje.

Uporaba zdravila je omejena na odrasle bolnike.

Odmerjanje
Zdravljenje je treba začeti z enkratnim dnevnim odmerkom zvečer in nato odmerek dnevno povečevati, kakor predpiše zdravnik.

Odrasli:
Zdravilo je treba dajati v enkratnem odmerku od 75 do 150 mg na dan zvečer pred spanjem. Odmerek se nato lahko poveča do 300 mg na dan v dveh ločenih odmerkih. Pri hospitaliziranih bolnikih se odmerek lahko poveča do 600 mg na dan v dveh ločenih odmerkih.

Starostniki:
Za starostnike ali slabotne bolnike je priporočeni začetni odmerek zmanjšan na 100 mg na dan, razdeljen na več odmerkov ali v obliki enkratnega odmerka zvečer (glejte poglavje 4.4). Odmerek je možno pod zdravniškim nadzorom postopno povečati, kot je navedeno pri odmerjanju za odrasle, odvisno od prenašanja zdravila in učinkovitosti. Na splošno se je treba pri teh bolnikih izogibati enkratnim odmerkom večjim od 100 mg. Malo verjetno je, da bo potrebno preseči odmerek 300 mg na dan.

Pri starostnikih mora zdravnik odmerke prilagajati previdno in se odločiti ali dati najmanjši priporočeni odmerek.

Pediatrična populacija
Uporaba trazodona pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti.

Okvara jeter:
Trazodon se v večji meri presnavlja v jetrih, glejte poglavje 5.2, in ga tudi povezujejo s hepatotoksičnostjo, glejte poglavji 4.4 in 4.8.Zaradi tega je pri predpisovanju zdravila bolnikom z okvaro jeter, zlasti tistim s hudo okvaro jeter, potrebna previdnost. Razmisliti je treba o periodičnem spremljanju delovanja jeter.

Okvara ledvic:
Prilagoditev odmerka običajno ni potrebna, vendar je potrebna previdnost kadar se zdravilo predpiše bolnikom s hudo okvaro ledvic (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.2).

Način uporabe
Tablete z zarezo je možno razdeliti na tri dele. Tako je omogočeno postopno povečevanje odmerkov, odvisno od resnosti bolezni, telesne mase, starosti in splošnega stanja bolnika.

Zdravilo Trittico se sme jemati na prazen želodec ali po obroku (glejte poglavje 5.2). Zdravljenje naj poteka v terapevtskih ciklih, ki trajajo najmanj en mesec.

Preobčutljivost na učinkovino in katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Zastrupitev z alkoholom in zastrupitev s hipnotiki.

Akutni miokardni infarkt.

Pediatrična populacija

Zdravilo Trittico se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let. V kliničnih študijah, ki so vključevale otroke in mladostnike zdravljene z antidepresivi, so pogosteje opazili samomorilsko vedenje (načrtovanje in poskus samomora) in sovražnost (napadalnost, nasprotovalno vedenje in jeza) kot v skupini, ki je prejemala placebo. Poleg tega podatkov o dolgoročni varnosti uporabe pri otrocih in mladostnikih, ki se nanašajo na rast, dozorevanje ter kognitivni in vedenjski razvoj, ni na voljo.

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje

Depresija je povezana s povečanim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za pojav samomorilnih misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati.

Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja, misli na samomor in pojav neobičajnih vedenjskih sprememb, ter da se morajo v primeru, da se takšni simptomi pojavijo, nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Da bi zmanjšali morebitno tveganje za poskuse samomora, je treba še posebej na začetku zdravljenja vsakič posebej predpisati le omejene količine trazodona.

Pri naslednjih skupinah bolnikov sta priporočljiva previdnost pri odmerjanju in reden nadzor:

• bolniki z epilepsijo; izogibati se je treba nenadnemu povečanju ali zmanjšanju odmerka,

• bolniki z okvaro jeter ali ledvic, še posebej v primeru hude okvare,

• bolniki z boleznimi srca, kot so angina pektoris, motnje prevodnosti ali

  atrioventrikularni bloki različnih stopenj, nedavni miokardni infarkt

• hipertiroidizem,

• motnje v izločanju urina, kot je hipertrofija prostate, čeprav težav ni pričakovati, ker je antiholinergični učinek trazodona majhen,

• akutni glavkom zaprtega zakotja, povečan intraokularni tlak, čeprav večjih sprememb ni pričakovati, ker je antiholinergični učinek trazodona majhen.

V primeru, da se pri bolniku pojavi zlatenica je treba z zdravljenjem prekiniti.

Uporaba antidepresivov lahko pri bolnikih s shizofrenijo ali drugimi psihozami privede do možnega poslabšanja simptomov psihoze. Paranoične misli se lahko stopnjujejo. Med zdravljenjem s trazodonom lahko pride do spremembe v fazi depresije; manično depresivna psihoza se lahko spremeni v fazo manije. V tem primeru je treba zdravljenje s trazodonom ustaviti.

Opisane so bile interakcije v smislu serotoninskega sindroma/malignega nevroleptičnega sindroma v primeru sočasne uporabe drugih serotoninergično delujočih učinkovin, kot so drugi antidepresivi (npr. triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in zaviralci monoaminoksidaze (MAO)) ter nevroleptiki. O malignem nevroleptičnem sindromu s smrtnim izidom so poročali v primerih sočasnega dajanja z nevroleptiki, pri katerih je ta sindrom znan možen neželeni učinek. Za nadaljnje informacije glejte poglavji 4.5 in 4.8.

Ker se agranulocitoza lahko klinično izraža z gripi podobnimi simptomi, vnetim grlom in vročino je v teh primerih priporočljivo preveriti krvno sliko.

Pri bolnikih, ki so jemali trazodon so poročali o hipotenziji, vključno z ortostatsko hipotenzijo in sinkopo. Sočasna uporaba antihipertenzivnih zdravil in trazodona bo morda zahtevala zmanjšanje odmerka antihipertenzivnega zdravila.

Pri starejših bolnikih se lahko pogosteje pojavijo ortostatska hipotenzija, somnolenca in drugi antiholinergični učinki trazodona. Skrbno pozornost je treba nameniti možnosti aditivnih učinkov ob sočasnem jemanju zdravil kot so drugi psihotropiki ali antihipertenzivi ali v prisotnosti faktorjev tveganja kot je druga sočasna bolezen in lahko poslabša te reakcije. Priporočljivo je bolnika/skrbnika obvestiti o možnosti teh reakcij in skrbno spremljati te učinke ob začetku zdravljenja, pred in po titraciji odmerka.

Po zdravljenju s trazodonom, še posebej po daljšem zdravljenju, je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerkov, da bi zmanjšali pojavnost odtegnitvenih simptomov, kot so navzea, glavobol in slabo počutje.

Ni dokazov, da bi trazodonijev klorid povzročal odvisnost.

Tako kot pri drugih antidepresivih, so tudi pri uporabi trazodona zelo redko poročali o primerih podaljšanja intervala Q-T. Pri predpisovanju trazodona skupaj z zdravili, za katera se ve, da podaljšujejo interval Q-T je treba biti previden. Trazodon je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, vključno z boleznimi, ki so v povezavi s podaljšanjem intervala Q-T.

Močni zaviralci CYP3A4 lahko vodijo v povečanje serumskih koncentracij trazodona. Za dodatne informacije glejte poglavje 4.5.

Tako kot druga zdravila z alfa adrenolitičnim delovanjem, so tudi trazodon zelo redko povezali s priapizmom. To lahko zdravimo z intrakavernozno injekcijo alfa-adrenergične učinkovine, kot sta adrenalin ali metaraminol. Vseeno pa so poročali tudi o s trazodonom povzročenim priapizmom, ki je zahteval kirurški poseg ali pa je povzročil trajno spolno disfunkcijo. Bolniki pri katerih se pojavi sum na to neželeno reakcijo morajo takoj prenehati z jemanjem trazodona.

Previdnost je priporočljiva pri bolnikih, ki jemljejo serotonergične učinkovine, kot je trazodon, sočasno z antikoagulanti in/ali zaviralci agregacije trombocitov in pri bolnikih z znano nagnjenostjo h krvavitvam.

Vpliv na preiskave urina

Kadar se za presejalno določanje drog v urinu uporabljajo imunski testi, navzkrižno delovanje presnovka trazodona, metaklorofenilpiperazina (m-CPP), s strukturno podobnim metilendioksimetamfetaminom (MDMA, ekstazijem) lahko povzroči lažno pozitivne rezultate za amfetamin. V takih primerih je priporočljivo, da se odločitev ne sprejme samo na podlagi »domnevno pozitivnih« rezultatov presejalnih imunskih testov, pač pa naj se opravi potrditvena analiza z masno spektrometrijo (MS) ali pa naj se uporabi tekočinska kromatografija s tandemsko masno spektrometrijo (LC-MS/MS).

Zdravilo vsebuje saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo

glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Splošno: Sedativni učinki antipsihotikov, hipnotikov, sedativov, anksiolitikov in antihistaminikov so lahko okrepljeni. V takih primerih je priporočljivo zmanjšati odmerek.

Presnova antidepresivov je pospešena zaradi učinkov, ki jih imajo kontraceptivi, fenitoin, karbamazepin in barbiturati na jetra. Cimetidin in nekateri drugi antipsihotiki zavirajo presnovo antidepresivov.

Zaviralci CYP3A4:

In vitro študije presnove kažejo, da obstaja možnost interakcij trazodona z močnimi zaviralci CYP3A4 kot so eritromicin, ketokonazol, itrakonozol, ritonavir, indinavir in nefazodon. Verjetno je, da močni zaviralci CYP3A4 lahko povzročijo bistveno povečanje plazemske koncentracije trazodona. V in vivo študijah pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali 200 mg ritonavirja 2-krat dnevno, je bilo potrjeno, da se plazemska koncentracija trazodona poveča za več kot dvakrat, kar je povzročilo navzeo, sinkopo in hipotenzijo.

Ob uporabi trazodona skupaj z močnim zaviralcem CYP3A4 je treba razmisliti o manjšem odmerku trazodona.

Kadar je mogoče, se je treba izogniti sočasni uporabi trazodona in močnih zaviralcev CYP3A4.

Karbamazepin: Sočasna uporaba povzroči zmanjšanje plazemske koncentracije trazodona. Sočasna uporaba 400 mg karbamazepina dnevno je povzročila zmanjšanje plazemskih koncentracij trazodona za 76 % in njegovega aktivnega presnovka m-klorofenilpiperazina za 60 %. Bolnike je treba skrbno nadzorovati in se prepričati ali je treba odmerek trazodona povečati.

Triciklični antidepresivi: Sočasni uporabi se je treba zaradi tveganja za pojav interakcij izogibati. Pozornost je potrebna glede pojava serotoninskega sindroma in neželenih učinkov na srčno-žilni sistem.

Fluoksetin: Poročali so o redkih primerih povečanja plazemskih ravni trazodona in neželenih učinkov, kadar je bil trazodon uporabljen v kombinaciji s fluoksetinom, zaviralcem CYP1A2/2D6. Mehanizem farmakokinetične interakcije ni popolnoma razumljen. Farmakodinamične interakcije (serotoninskega sindroma) ni mogoče izključiti.

Zaviralci monoaminooksidaze: Občasno so bile opažene interakcije z zaviralci monoaminooksidaze (zaviralci MAO). Čeprav nekateri zdravniki predpisujejo te učinkovine sočasno, uporaba trazodona sočasno z zaviralci MAO, ali manj kot 2 tedna od prenehanja jemanja zaviralcev MAO, ni priporočljiva. Prav tako ni priporočljivo začeti z jemanjem zaviralcev MAO en teden po prenehanju zdravljenja s trazodonom.

Fenotiazini: Pri sočasni uporabi fenotiazinov, kot so npr. klorpromazin, flufenazin, levomepromazin ali perfenazin so poročali o hudi ortostatski hipotenziji.

Anestetiki/mišični relaksanti: Trazodonijev klorid lahko poveča učinek mišičnih relaksantov in hlapljivih anestetikov. V takih primerih je potrebna previdnost.

Alkohol: Trazodon okrepi sedativne učinke alkohola. Med zdravljenjem s trazodonom se je treba izogibati uživanju alkohola.

Levodopa: Antidepresivi lahko pospešijo presnovo levodope.

Drugi:

Sočasna uporaba trazodona in zdravil, ki podaljšujejo interval Q-T lahko poveča tveganje za pojav ventrikularnih aritmij, vključno s torsade de pointes. Pri sočasni uporabi trazodona in teh zdravil je potrebna previdnost.

Trazodon je zelo šibak zaviralec ponovnega privzema noradrenalina in ne spremeni odziva krvnega tlaka na tiramin, zato je malo verjetno, da bi prišlo do oviranja hipotenzivnega delovanja gvanetidinu podobnih spojin. Vseeno pa študije na laboratorijskih živalih kažejo, da trazodon lahko zavre večino akutnih učinkov klonidina. V primeru jemanja drugih antihipertenzivov je treba upoštevati možnost okrepitve učinka, čeprav o kliničnih interakcijah niso poročali.

Pri sočasnem jemanju trazodona in pripravkov, ki vsebujejo Hypericum perforatum se lahko neželeni učinki pojavljajo pogosteje.

Peroralni antikoagulanti (npr. varfarin) in/ali zaviralci agregacije trombocitov: redko so poročali o spremenjenih antikoagulantnih funkcijah (laboratorijske vrednosti in/ali klinični znaki in simptomi) s povečano krvavitvijo.

Sočasna uporaba trazodona lahko poveča serumske vrednosti digoksina ali fenitoina. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o spremljanju serumskih vrednosti.

Nosečnost

Podatki pridobljeni na omejenem številu (< 200) nosečnic, ki so bile izpostavljene trazodonu, ne kažejo na neželene učinke trazodona na nosečnost ali na zdravje plodu/novorojenca. Do danes ni na voljo drugih relevantnih epidemioloških podatkov. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive učinke na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali razvoj otroka po rojstvu pri jemanju terapevtskih odmerkov (glejte poglavje 5.3).

Previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila nosečnicam. Kadar se trazodon uporablja do poroda je treba novorojence nadzorovati za primer pojava odtegnitvenih simptomov.

Dojenje

Omejeno število podatkov kaže, da je izločanje trazodona v mleko pri doječih materah nizko, vendar količine aktivnega presnovka niso znane. Glede na majhno število podatkov je treba odločitev o tem, ali z dojenjem nadaljevati/prekiniti ali nadaljevati/prekiniti zdravljenje s trazodonom, sprejeti na podlagi upoštevanja koristi, ki jih ima dojenje za otroka in koristi, ki jih ima zdravljenje s trazodonom za mater.

Plodnost

V predkliničnih študijah ni dokazov o učinku klinično pomembnih odmerkov trazodona na plodnost

pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

Ni kliničnih podatkov o vplivu trazodona na plodnost.

Trazodon ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti glede tveganj za vožnjo ali upravljanje strojev dokler niso prepričani, da se pri njih ni pojavila zaspanost, sedacija, omotica, zmedenost ali zamegljen vid.

Med zdravljenjem ali zgodaj po prenehanju zdravljenja s trazodonom so bili opisani primeri

samomorilnega razmišljanja in samomorilnega vedenja (glejte poglavje 4.4).

Naslednji simptomi, o nekaterih izmed njih so pogosto poročali v primerih nezdravljene depresije, so bili zabeleženi tudi pri bolnikih, ki so se zdravili s trazodonom.

1Stanje tekočin in elektrolitov je treba spremljati pri bolnikih s simptomi.

2Glejte tudi poglavje 4.4.

3Trazodon je antidepresiv s sedativnimi lastnostmi, ki lahko v prvih dneh zdravljenja povzroči zaspanost. Ta običajno izgine med nadaljevanjem zdravljenja.

4Študije na živalih so pokazale, da je trazodon manj kardiotoksičen kot triciklični antidepresivi, klinične študije pa kažejo, da je tudi manj verjetno, da bi zdravilo povzročilo pojav srčnih aritmij pri ljudeh. Klinične študije pri ljudeh z obstoječo boleznijo srca kažejo, da lahko trazodon povzroči pojav aritmij pri nekaterih bolnikih iz te populacije.

5O neželenih učinkih, včasih tudi resnih, ki vplivajo na delovanje jeter so poročali redko. V primeru

pojava takih neželenih učinkov je treba zdravljenje takoj prekiniti.

6Glejte tudi poglavje 4.4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Značilnosti zastrupitve

Najpogosteje poročane reakcije pri zaužitju prevelikega odmerka so vključevale zaspanost, omotico, navzeo in bruhanje. V resnejših primerih so poročali o komi, tahikardiji, hipotenziji, hiponatriemiji, konvulzijah in odpovedi dihanja. Učinki na srce lahko vključujejo bradikardijo, podaljšanje intervala Q-T in torsade de pointes. Simptomi se po zaužitju prevelikega odmerka lahko pokažejo v 24 urah ali kasneje.

Preveliki odmerki trazodona v kombinaciji z drugimi antidepresivi lahko povzročijo serotoninski

sindrom.

Ukrepi

Specifičnega antidota ni. Pri odraslih, ki so zaužili več kot 1 g trazodona ali pri otrocih, ki so zaužili več kot 150 mg trazodona je treba razmisliti o uporabi aktivnega oglja v obdobju ene ure po pojavu prvih znakov zaužitja prevelikega odmerka. Druga možnost, pri odraslih, ki se jo lahko upošteva, je izpiranje želodca v času do 1 ure po zaužitju potencialno življenje ogrožajočega prevelikega odmerka.

Bolnika je treba opazovati še najmanj 6 ur po zaužitju (ali 12 ur po zaužitju farmacevtske oblike s podaljšanim sproščanjem). Spremljati je treba krvni tlak, srčni utrip in oceniti stanje zavesti po lestvici Glasgow Coma Scale (GCS). Če se ocena po GCS zmanjša, je treba spremljati nasičenost s kisikom. Pri bolnikih s simptomi je primerno spremljati delovanje srca.

Posamične kratkotrajne konvulzije ne potrebujejo zdravljenja. Pogoste ali dolgotrajne konvulzije se nadzoruje z intravenskim dajanjem diazepama (0,1-0,3 mg/kg telesne mase) ali lorazepama (4 mg pri odraslih in 0,05 mg/kg pri otrocih). Če ti ukrepi krčev ne nadzorujejo, lahko koristi intravenska infuzija fenitoina. Treba je poskrbeti za oskrbo s kisikom in uravnati motnje kislinsko-baznega ravnovesja ter presnovne motnje, kot je potrebno.

V primeru hipotenzije in prekomerne sedacije naj bo zdravljenje simptomatsko in podporno. Če izrazita hipotenzija ne mine, je smiselna uporaba inotropov, npr. dopamina ali dobutamina.