Bretaris Genuair 322 mikrogramov/odmerek prašek za inhaliranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, antiholinergiki; oznaka ATC:

R03BB05.

Mehanizem delovanja

Aklidinijev bromid je kompetitiven, selektivni antagonist muskarinskih receptorjev (znan tudi kot antiholinergik) z daljšim časom zadrževanja na receptorjih M3 kot receptorjih M2. Receptorji M3 posredujejo krčenje gladkih mišic dihalnih poti. Vdihani aklidinijev bromid deluje lokalno v pljučih kot antagonist receptorjev M3 gladkih mišic dihalnih poti in sproži bronhodilatacijo. V nekliničnih

študijah in vitro in in vivo so dokazali, da aklidinij hitro, od odmerka odvisno in dolgotrajno zavira z acetilholinom inducirano bronhokonstrikcijo. Aklidinijev bromid se hitro razgrajuje v plazmi, zato je raven sistemskih antiholinergičnih neželenih učinkov nizka.

Farmakodinamični učinki

V študiji klinične učinkovitosti so dokazali, da povzroči zdravilo Bretaris Genuair klinično pomembno izboljšanje delovanja pljuč (kot je bilo izmerjeno s forsiranim izdihanim volumnom v 1 sekundi [FEV1]) v času 12 ur po jutranjem in večernem dajanju, ki je bilo očitno v 30 minutah od prvega odmerka (povečanje od izhodiščne vrednosti 124-133 ml). Največja bronhodilatacija je bila dosežena v 1-3 urah po odmerjanju s povprečnim najboljšim izboljšanjem FEV1 glede na izhodiščno vrednost 227-268 ml v stanju dinamičnega ravnovesja.

Elektrofiziologija srca

Pri dajanju aklidinijevega bromida (200 µg ali 800 µg) enkrat na dan 3 dni zdravim osebam niso opazili nobenih učinkov na interval QT (korigirano po metodi Fridericia ali Bazett ali korigirano individualno) v trajanju celotne študije QT.

Poleg tega niso opazili nobenih klinično pomembnih učinkov zdravila Bretaris Genuair na srčni ritem v 24-urnem spremljanju s Holter napravo po 3 mesecih zdravljenja 336 bolnikov (od katerih jih je 164 prejemalo zdravilo Bretaris Genuair 322 µg dvakrat na dan).

Klinična učinkovitost in varnost

V III. fazo kliničnega razvojnega programa zdravila Bretaris Genuair so v 6-mesečno, randomizirano, s placebom nadzorovano študijo vključili 269 bolnikov, ki so jih zdravili z zdravilom Bretaris Genuair 322 µg dvakrat na dan, v 3-mesečno randomizirano, s placebom nadzorovano študijo pa so vključili 190 bolnikov, ki so jih zdravili z zdravilom Bretaris Genuair 322 µg dvakrat na dan. Učinkovitost so ocenjevali z merjenjem pljučne funkcije in simptomov, kot so zadihanost, zdravstveno stanje glede na bolezen, uporaba reševalnega zdravila in pojav poslabšanj. V dolgotrajnih študijah varnosti je bilo zdravilo Bretaris Genuair povezano z učinkom bronhodilatacije, tudi če so bolnike z njim zdravili

1. leto.

   Bronhodilatacija

   V 6-mesečni študiji je prišlo pri bolnikih, ki so prejemali Bretaris Genuair 322 µg dvakrat na dan, do klinično pomembnega izboljšanja pljučne funkcije (merjena z vrednostjo FEV1). Maksimalni učinki bronhodilatacije so bili očitni od prvega dne in so ostali prisotni celotno 6-mesečno obdobje zdravljenja. Po 6 mesecih zdravljenja je bilo povprečno izboljšanje jutranjega FEV1 (pred odmerkom) v primerjavi s placebom 128 ml (95-% IZ = 85-170; p<0,0001).

   Podobno so za zdravilo Bretaris Genuair opažali tudi v 3-mesečni študiji.

   Od bolezni odvisno zdravstveno stanje in simptomatične koristi

   Zdravilo Bretaris Genuair je povzročilo klinično pomembno izboljšanje zadihanosti (ocenjeno s pomočjo indeksa ocene dispneje skozi čas [TDI – Transition Dyspnoea Index]) in od bolezni odvisnega zdravstvenega stanja (ocenjeno s pomočjo dihalnega vprašalnika ustanove St. George [SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire]). V spodnji preglednici so prikazani simptomi olajšanja po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom Bretaris Genuair.

   Spremenljivo	Zdravljenje		Izboljšanje glede na placebo	Vrednostp
   	Bretaris Genuair	Placebo
   TDI
   Odstotek bolnikov, ki sodosegli MCIDa	56,9	45,5	1,68-kratnocpovečanjeverjetnosti	0,004
   Povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti	1,9	0,9	1,0 enota	<0,001
   SGRQ
   Odstotek bolnikov, ki sodosegli MCIDb	57,3	41,0	1,87-kratnocpovečanjeverjetnosti	<0,001
   Povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti	-7,4	-2,8	-4,6 enot	<0,0001

   1. Minimalna klinično pomembna razlika (MCID - Minimum clinically important difference) vsaj 1 enote spremembe v vrednosti TDI.

   2. MCID, ki znaša vsaj -4 enote spremembe vrednosti SGRQ.

   3. Razmerje verjetnosti, povečanje verjetnosti za MCID v primerjavi s placebom.

   Bolniki, zdravljeni z zdravilom Bretaris Genuair, potrebujejo manj reševalnega zdravila kot bolniki, zdravljeni s placebom (zmanjšanje za 0,95 vdihov na dan v 6. mesecu [p = 0,005]). Zdravilo Bretaris Genuair je izboljšalo tudi dnevne simptome KOPB (dispneja, kašelj in nastajanje izpljuvka) ter nočne in zgodnje jutranje simptome.

   Zbrana analiza učinkovitosti v 6-mesečni in 3-mesečni študiji, nadzorovani s placebom, je prikazala statistično značilno zmanjšanje v razmerju zmernih do hudih poslabšanj (ki ga je bilo treba zdraviti z antibiotiki ali kortikosteroidi ali zaradi katerega je bila potrebna hospitalizacija) z aklidinijem 322 µg dvakrat na dan v primerjavi s placebom (razmerje na bolnika na leto: 0,31 v primerjavi z 0,44;

   p = 0,0149).

   Dolgoročno preskušanje varnosti in učinkovitosti do 3 leta

   Vpliv aklidinijevega bromida na pojavljanje pomembnih neželenih srčno-žilnih učinkov

   (MACE - Major Adverse Cardiovascular Event) so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji vzporednih skupin pri 3630 odraslih bolnikih, starih od 40 do 91 let, z zmerno do zelo hudo KOPB, zdravljenih do 36 mesecev. 58,7 % je bilo moških in 90,7 % je bilo belcev; povprečni FEV1 po bronhodilatatorju je bil 47,9 % predvidene vrednosti in povprečna ocena CAT (COPD Assessment Test) je bila 20,7. Vsi bolniki so imeli v anamnezi srčno-žilno ali cerebrovaskularno bolezen in/ali pomembne srčno-žilne dejavnike tveganja. 59,8 % bolnikov je imelo v zadnjih 12 mesecih pred presejalnim obiskom vsaj eno poslabšanje KOPB. Približno 48 % vključenih bolnikov je imelo anamnezo vsaj 1 dokumentiranega srčno-žilnega dogodka, cerebrovaskularno bolezen (13,1 %), koronarno bolezen (35,4 %), periferno žilno bolezen ali anamnezo klavdikacije (13,6 %).

   Študija je imela z dogodki voden načrt in se je končala, ko je bilo opaženih dovolj dogodkov MACE za primarno analizo varnosti. Če so bolniki doživeli dogodek MACE, so prenehali prejemati zdravilo in so vstopili v obdobje spremljanja po zdravljenju v okviru študije. Po raziskovalčevi oceni je študijo dokončalo 70,7 % bolnikov. Mediani čas uporabe zdravila je bil v skupini z zdravilom Bretaris Genuair 1,1 leta in v skupini s placebom 1 leto. Mediani čas v študiji je bil v skupini z zdravilom Bretaris Genuair približno 1,4 leta in v skupini s placebom približno 1,3 leta.

   Primarni opazovani dogodek varnosti je bil čas do prvega pojava MACE, ki je bil opredeljen kot kateri koli od naslednjih presojenih dogodkov: srčno-žilna smrt, miokardni infarkt (MI) brez smrtnega izida ali ishemična možganska kap brez smrtnega izida. V skupini z aklidinijem je imelo vsaj en dogodek MACE 3,85 % bolnikov in v skupini s placebom 4,23 % bolnikov. Zdravilo Bretaris Genuair pri bolnikih s KOPB dodano trenutnemu osnovnemu zdravljenju v primerjavi s placebom ni povečalo

   tveganja za MACE (razmerje ogroženosti (HR-hazard ratio) 0,89; 95 % IZ: 0,64; 1,23). Zgornja meja

   intervala zaupanja je izključevala vnaprej določeno mejo tveganja 1,8.

   Delež zmernih ali hudih poslabšanj KOPB na bolnika na leto v prvem letu zdravljenja so ovrednotili kot primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Bretaris Genuair, so imeli v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšanje za 22 % (razmerje deležev [RR-rate ratio] 0,78, 95 % IZ od 0,68 do 0,89, p < 0,001). Poleg tega je zdravilo Bretaris Genuair v prvem letu v primerjavi s placebom doseglo statistično značilno 35-odstotno zmanjšanje deleža sprejemov v bolnišnico zaradi poslabšanj KOPB med zdravljenjem (RR 0,65, 95 % IZ od 0,48 do 0,89, p = 0,006).

   V skupini z zdravilom Bretaris Genuair so v primerjavi s placebom ugotovili statistično značilno podaljšanje časa do prvega zmernega ali hudega poslabšanja med zdravljenjem. Bolniki v skupini z aklidinijevim bromidom so imeli 18-odstotno relativno zmanjšanje tveganja za poslabšanje (HR 0,82, 95 % IZ [0,73; 0,92], p < 0,001).

   Toleranca na telesno vadbo

   V tritedenski navzkrižni, randomizirani, s placebom nadzorovani klinični študiji je zdravilo Bretaris Genuair v primerjavi s placebom izkazalo občutno statistično podaljšanje časa vzdržljivosti med telesno vadbo, in sicer za 58 sekund (95 % IZ = 9–108; p = 0,021; vrednost pred zdravljenjem:

   486 sekund). Zdravilo Bretaris Genuair je statistično pomembno zmanjšalo prenapihnjenost (hiperinflacijo) pljuč v mirovanju (funkcionalna rezidualna kapaciteta [FRK] = 0,197 l [95 %

   IZ = 0,321, 0,072; p = 0,002]; rezidualni volumen [RV]=0,238 l [95 % IZ = 0,396, 0,079; p = 0,004])

   in prav tako so se izboljšave pokazale v inspiratorni kapaciteti (za 0,078 l; 95 % IZ = 0,01, 0,145; p = 0,025) in zmanjšani dispneji med telesno vadbo (Borgova lestvica) (za 0,63 enot Borg; 95 % IZ = 1,11, 0,14; p = 0,012).

   Pediatrična populacija

   Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Bretaris Genuair za vse podskupine pediatrične populacije s KOPB (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Aklidinijev bromid se hitro absorbira iz pljuč in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 5 minutah po inhalaciji pri zdravih ljudeh in običajno v prvih 15 minutah pri bolnikih s KOPB. Delež vdihanega odmerka, ki doseže sistemski krvni obtok kot nespremenjeni aklidinij, je zelo nizek in manjši od 5 %.

Največje plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s KOPB po inhalaciji

suhega praška v obliki enega odmerka 400 µg aklidinijevega bromida so bile približno 224 pg/ml. Stanje dinamičnega ravnovesja plazemskih koncentracij je bilo doseženo v sedmih dneh od začetka odmerjanja dvakrat na dan.

Porazdelitev

Odlaganje inhaliranega aklidinijevega bromida s pomočjo inhalatorja Genuair v celih pljučih je znašalo približno 30 % izmerjenega odmerka.

Vezava aklidinijevega bromida na plazemske proteine, ki je bilo ugotovljeno in vitro, je najverjetneje ustrezalo vezavi presnovkov na proteine zaradi hitre hidrolize aklidinijevega bromida v plazmi; vezanje na plazemske proteine je znašalo 87 % za karboksikislinski presnovek in 15 % za alkoholni presnovek. Glavni plazemski protein, ki veže aklidinijev bromid, je albumin.

Biotransformacija

Aklidinijev bromid se hitro in znatno hidrolizira v farmakološko neaktivne derivate alkohola in karboksilne kisline. Do hidrolize pride tako kemično (neencimsko) kot tudi encimsko z esterazami, kjer je butirilholinesteraza glavna esteraza pri človeku, vpletena v hidrolizo. Koncentracije kislinskega presnovka v plazmi so približno 100-krat večje kot koncentracije alkoholnega presnovka in koncentracije nespremenjene učinkovine po inhalaciji.

Majhna absolutna biološka uporabnost inhaliranega aklidinijevega bromida (< 5 %) je posledica obširne sistemske in predsistemske hidrolize aklidinijevega bromida, odloženega v pljuča ali zaužitega.

Biološka transformacija prek encimov CYP450 igra manjšo vlogo pri skupnem presnovnem očistku

aklidinijevega bromida.

V študijah in vitro so pokazali, da aklidinijev bromid pri terapevtskem odmerku ali njegovi presnovki, ne zavirajo ali inducirajo nobenega od encimov citokroma P450 (CYP450) kot tudi ne zavirajo esteraz (karboksilesteraza, acetilholinesteraza in butirilholinesteraza). V študijah in vitro so dokazali, da aklidinijev bromid ali presnovki aklidinijevega bromida niso substrati ali zaviralci glikoproteina P.

Izločanje

Končni razpolovni čas in efektivni razpolovni čas izločanja aklidinijevega bromida sta približno 14 ur in 10 ur po inhalaciji 400 µg odmerkov dvakrat dnevno pri bolnikih s KOPB.

Po intravenskem dajanju 400 µg radiološko označenega aklidinijevega bromida zdravim osebam se je približno 1 % odmerka izločilo v nespremenjeni obliki z urinom. Do 65 % odmerka se je izločilo v obliki presnovkov z urinom, do 33 % pa v obliki presnovkov v blatu.

Ko so zdrave osebe ali bolniki s KOPB inhalirali 200 µg in 400 µg aklidinijevega bromida, je bila mera aklidinija, izločenega z urinom, zelo nizka, približno 0,1 % danega odmerka, kar kaže, da ima ledvični očistek majhno vlogo pri celotnem očistku aklidinija iz plazme.

Linearnost/nelinearnost

Aklidinijev bromid je pokazal kinetično linearnost in časovno neodvisno farmakokinetično obnašanje

v terapevtskem razponu.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Farmakokinetične lastnosti aklidinijevega bromida pri bolnikih z zmerno do hudo boleznijo KOPB so podobne pri bolnikih v starostni skupini od 40 do 59 let in pri bolnikih, starih ≥ 70 let. Zaradi tega prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih s KOPB ni potrebno.

Bolniki z jetrno okvaro

Študij pri bolnikih z jetrnimi okvarami niso izvedli. Ker se aklidinijev bromid pretežno presnovi s kemičnim in encimskim cepljenjem v plazmi, je malo verjetno, da bi slabo delovanje jeter spremenilo njegovo sistemsko izpostavljenost. Za bolnike s KOPB z okvarami jeter ni potrebno prilagajanje odmerka.

Bolniki z ledvično okvaro

Med osebami z normalno delujočimi ledvicami in osebami z ledvično okvaro niso opazili znatnih farmakokinetičnih razlik. Zaradi tega za bolnike s KOPB in ledvično okvaro ni potrebno prilagajanje odmerka.

Rasa

Po ponavljajočih inhalacijah je bila opažena podobna sistemska izpostavljenost aklidinijevega bromida pri japonskih in belopoltih bolnikih.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Ker aklidinijev bromid deluje lokalno v pljučih in se hitro razgrajuje v plazmi, ni neposredne povezave med farmakokinetiko in farmakodinamiko.

laktoza monohidrat

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Uporabite v 90 dneh od odprtja vrečke.

Inhalator hranite do uporabe v vrečki.

Inhalacijski pripomoček sestavlja več kosov iz polikarbonata, akrilonitril-butadien-stirena, polioksimetilena, poliester-butilen-tereftalata, polipropilena, polistirena in nerjavnega jekla. Je bele barve z vgrajenim indikatorjem odmerka ter zelenim gumbom za odmerjanje. Ustnik je prekrit z odstranljivim zelenim zaščitnim pokrovčkom. Inhalator je pakiran v vrečki iz plastičnega laminata ter v kartonski škatli.

Škatla, ki vsebuje 1 inhalator s 30 odmerki. Škatla, ki vsebuje 1 inhalator s 60 odmerki. Škatla, ki vsebuje 3 inhalatorje s po 60 odmerki. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Navodila za uporabo Začetek

Pred začetkom uporabe zdravila preberite celotna Navodila za uporabo.

Seznanite se s sestavnimi deli vašega inhalatorja Genuair.

Kontrolno okence Zelena = inhalator je pripravljen za uporabo

Zaščitni pokrovček

Indikator odmerka

Zeleni gumb

Kontrolno okence

Rdeča = potrdi pravilno inhalacijo

Ustnik

Slika A

Pred uporabo:

1. Pred prvo uporabo je treba raztrgati zavarjeno vrečko in odstraniti inhalator. Vrečko zavrzite.

2. Ne pritisnite zelenega gumba, dokler niste pripravljeni, da vzamete odmerek.

3. Odstranite pokrovček, tako da rahlo stisnete puščici, označeni na vsaki strani (Slika B).

   Tukaj pritisnite in povlecite

   Slika B KORAK 1: Priprava odmerka

   1. Poglejte v odprtino ustnika in se prepričajte, da ga nič ne ovira (Slika C).

   2. Poglejte kontrolno okence (mora biti obarvano rdeče, Slika C).

      RDEČA

      Preverite odprtino ustnika

      Slika C

   3. Držite inhalator vodoravno, z ustnikom obrnjenim proti vam in z zelenim gumbom na vrhu (Slika D).

      Slika D

   4. Pritisnite zeleni gumb do konca, da se vam naloži odmerek (Slika E).

      Ko pritisnite gumb do konca, se kontrolno okence spremeni iz rdečega v zelenega.

      Prepričajte se, da je zeleni gumb na vrhu. Ne nagibajte.

1. Sprostite zeleni gumb (Slika F).

   Prepričajte se, da ste sprostili gumb, da bo inhalator lahko deloval pravilno.

Slika E Slika F

Preden nadaljujete, preverite:

1. Prepričajte se, da je kontrolno okence sedaj obarvano zeleno (Slika G).

Vaše zdravilo je sedaj pripravljeno za inhaliranje.

Preidite na ‘KORAK 2: Inhaliranje odmerka vašega zdravila’.

ZELENA

Slika G

KORAK 2: Inhaliranje odmerka vašega zdravila

1. Držite inhalator stran od svojih ust in v celoti izdihnite. Nikoli ne izdihnite v inhalator (Slika I).

   Slika I

2. Držite glavo pokonci, vstavite ustnik med ustnici in tesno sklenite ustnice okrog ustnika (Slika J).

   Ne držite zelenega gumba navzdol, medtem ko inhalirate.

Slika J

1. Močno in globoko vdihnite skozi usta. Nadaljujte z vdihovanjem kolikor dolgo je mogoče.

   ‘Klik’, ki ga boste zaslišali vam bo dal vedeti, da inhalirate pravilno. Ko zaslišite ‘klik’, nadaljujte z vdihovanjem kolikor dolgo je mogoče. Nekateri bolniki morda ne bodo slišali zvoka ‘klik’. Poglejte kontrolno okence, da se prepričate ali ste pravilno inhalirali.

1. Inhalator odstranite iz ust.

2. Zadržujte dih kolikor dolgo je mogoče.

3. Počasi izdihnite proč od inhalatorja.

   Nekateri bolniki lahko v ustih občutijo zrnavost ali pa okusijo rahlo sladek ali grenak okus. Če po inhaliranju ne okušate ali občutite ničesar, ne vdihnite še enega odmerka.

Preden nadaljujete, preverite:

1. Preverite, da je kontrolno okence sedaj obarvano rdeče (Slika K). To pomeni, da ste pravilno

inhalirali zdravilo.

RDEČA

Slika K

Po vsaki uporabi pritisnite zaščitni pokrovček nazaj na ustnik (Slika M), da preprečite kontaminacijo inhalatorja s prahom ali drugimi snovmi. Če pokrovček izgubite, morate inhalator zavreči.

Slika M

Dodatne informacije

Kaj storiti, če po nesreči pripravite odmerek?

Dokler ni čas za inhaliranje zdravila, shranjujte inhalator z zaščitnim pokrovčkom na mestu, nato pokrovček odstranite in začnite s Korakom 1.6.

Kako deluje indikator odmerka?

• Indikator odmerka kaže skupno število odmerkov, ki so še preostali v inhalatorju (Slika N).

• Ob prvi uporabi vsak inhalator vsebuje najmanj 60 odmerkov ali najmanj 30 odmerkov, odvisno od velikosti pakiranja.

• Vsakič, ko s pritiskom na zeleni gumb naložite odmerek, se indikator odmerka za malenkost

  premakne proti naslednji številki (50, 40, 30, 20, 10, ali 0).

  Kdaj začeti uporabljati nov inhalator? Nov inhalator začnite uporabljati:

• Če inhalator izgleda poškodovan ali če ste izgubili pokrovček ali

• Ko se na indikatorju odmerka pojavi rdeča oznaka, to pomeni, da se približujete zadnjemu

  odmerku (Slika N), ali

• Če je inhalator prazen (Slika O).

Indikator odmerka

Rdeča oznaka

Slika N

Kako veste, da je inhalator prazen?

Ko je za inhalacijo pripravljen zadnji odmerek, se zeleni gumb ne vrne v popolnoma zgornji položaj, temveč ostane zaklenjen v srednjem položaju (Slika O). Tudi če je zeleni gumb zaklenjen, lahko še vedno vdihnete zadnji odmerek. Po tem inhalatorja ne morete več uporabljati, zato začnite uporabljati nov inhalator.

Zaklenjeno

Slika O

Kako je treba čistiti inhalator?

NIKOLI ne uporabljajte vode za čiščenje inhalatorja, ker lahko poškodujete zdravilo.

Če želite očistiti inhalator, samo obrišite zunanjost ustnika s suho krpo ali papirno brisačo.