Zdravilo Orphacol je indicirano za zdravljenje prirojenih napak sinteze primarnih žolčnih kislin zaradi

pomanjkanja 3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid-oksidoreduktaze ali pomanjkanja Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih, starih od 1 meseca do 18 let, ter pri odraslih bolnikih.

Zdravljenje mora uvesti in spremljati izkušen gastroenterolog/hepatolog, v primeru pediatričnih bolnikov pa pediatrični gastroenterolog/hepatolog.

V primeru perzistentnega neodzivanja na monoterapijo s holno kislino je treba preučiti druge možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.4). Bolnike je treba spremljati po naslednjem načrtu: vsake tri mesece v prvem letu, vsakih 6 mesecev v naslednjih treh letih, zatem pa enkrat letno (glejte nadaljevanje).

Odmerjanje

Odmerek je treba prilagoditi za vsakega bolnika v specializirani enoti glede na kromatografske profile žolčnih kislin v krvi in/ali urinu.

Pomanjkanje 3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid-oksidoreduktaze

Dnevni odmerek je od 5 do 15 mg/kg za dojenčke, otroke, mladostnike in odrasle. V vseh starostnih

skupinah je najmanjši odmerek 50 mg, odmerek pa se prilagaja v korakih po 50 mg. Pri odraslih bolnikih dnevni odmerek ne sme preseči 500 mg.

Pomanjkanje Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze

Dnevni odmerek je od 5 do 15 mg/kg za dojenčke, otroke, mladostnike in odrasle. V vseh starostnih

skupinah je najmanjši odmerek 50 mg, odmerek pa se prilagaja v korakih po 50 mg. Pri odraslih bolnikih dnevni odmerek ne sme preseči 500 mg.

Dnevni odmerek se lahko razdeli, če je sestavljen iz več kapsul, da se posnema stalno nastajanje holne kisline v telesu in da se zmanjša število kapsul, ki jih je treba vzeti pri vsakem odmerjanju.

Med uvajanjem zdravljenja in prilagajanjem odmerka je treba intenzivno spremljati (vsaj vsake tri mesece v prvem letu, vsakih 6 mesecev v drugem letu) ravni žolčnih kislin v serumu in/ali urinu s plinsko kromatografijo z ustreznimi analitičnimi metodami. Določiti je treba koncentracije nenormalnih presnovkov žolčnih kislin, ki se sintetizirajo pri pomanjkanju 3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid-oksidoreduktaze (3β, 7α-dihidroksi- in 3β, 7α, 12α-trihidroksi-5-holenojske kisline) oz. pomanjkanja

Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze (3-okso-7α-hidroksi- in 3-okso-7α, 12α-dihidroksi-4-holenojske kisline). Pri vsaki preiskavi je treba preučiti potrebo po prilagoditvi odmerka. Izbrati je treba najmanjši odmerek holne kisline, ki učinkovito zmanjša presnovke žolčnih kislin čim bližje ničli.

Bolnike, ki so se predhodno zdravili z drugimi žolčnimi kislinami ali drugimi pripravki holne kisline, je treba med uvajanjem zdravljenja z zdravilom Orphacol skrbno spremljati na enak način. Odmerek je treba ustrezno prilagoditi, kakor je opisano zgoraj.

Spremljati je treba tudi jetrne parametre, po možnosti pogosteje kot ravni žolčnih kislin v serumu in/ali urinu. Sočasno zvišanje serumskih vrednosti gama-glutamiltransferaze (GGT), alanin-aminotransferaze (ALT) in/ali serumskih vrednosti žolčnih kislin nad normalne ravni lahko kaže na preveliko odmerjanje. Opazili so prehodno povečanje vrednosti transaminaz med uvajanjem zdravljenja s holno kislino, kar pa ne pomeni, da je treba zmanjšati odmerek, če ravni GGT niso zvišane in če ravni žolčnih kislin v serumu padajo oz. so v normalnem območju.

Po obdobju uvajanja je treba vsaj enkrat letno določiti žolčne kisline v serumu in/ali urinu (z ustreznimi analitičnimi metodami) in jetrne parametre ter ustrezno prilagoditi odmerek. Dodatne ali pogostejše

preiskave je treba opraviti za spremljanje zdravljenja v obdobju hitre rasti, sočasne bolezni ali nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

Posebne populacije

Starostniki (stari ≥ 65 let)

Izkušenj pri starostnikih ni. Odmerek holne kisline je treba prilagajati individualno.

Okvarjeno delovanje ledvic

Podatki o bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic niso na voljo. Odmerek holne kisline je treba prilagajati individualno.

Okvarjeno delovanje jeter

Podatkov o bolnikih z blago ali hudo okvaro delovanja jeter v povezavi s pomanjkanjem

3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid-oksidoreduktaze ali pomanjkanjem Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze je malo. Ob

postavitvi diagnoze je pričakovana prisotnost določene stopnje jetrne okvare, ki se izboljša z zdravljenjem s holno kislino. Odmerek holne kisline je treba prilagajati individualno.

Izkušenj pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter, ki ni posledica pomanjkanja

3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid-oksidoreduktaze ali pomanjkanja Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze ni, zato ni mogoče navesti priporočil za odmerjanje. Bolnike z okvarjenim delovanjem jeter je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Družinska hipertrigliceridemija

Pri bolnikih z novo diagnozo ali družinsko hipertrigliceridemijo v družinski anamnezi je pričakovana slaba absorpcija holne kisline v črevesju. Odmerek holne kisline pri bolnikih z družinsko

hipertrigliceridemijo je treba določiti in prilagoditi, kakor je opisano zgoraj, vendar bo morda potreben odmerek, ki je precej višji od najvišjega dnevnega odmerka 500 mg za odrasle bolnike in je varen.

Pediatrična populacija

Zdravljenje s holno kislino so uporabili za zdravljenje dojenčkov od starosti enega meseca naprej, otroke in mladostnike. Priporočila za odmerjanje odražajo uporabo v tej populaciji. Dnevni odmerek za dojenčke, stare od 1 meseca do 2 let, otroke in mladostnike je od 5 do 15 mg/kg in se mora prilagoditi posameznemu bolniku.

Način uporabe

Kapsule Orphacol je treba jemati s hrano ob približno isti uri vsak dan, zjutraj in/ali zvečer. Jemanje s hrano lahko poveča biološko razpoložljivost holne kisline in izboljša prenašanje zdravila. Skladnost z

navodili za jemanje je pri bolnikih oz. negovalcih večja, če je jemanje redno in ob isti uri. Kapsule je treba pogoltniti cele z vodo, brez žvečenja.

Za dojenčke in otroke, ki ne morejo pogoltniti kapsul, se lahko kapsule odprejo in vsebina doda otroški formuli ali soku. Za dodatne informacije glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba fenobarbitala in primidona s holno kislino (glejte poglavje 4.5).

V zvezi z uporabo holne kisline so poročali o primerih hude hepatotoksičnosti, vključno s primeri s smrtnim izidom. Zdravljenje s holno kislino je treba skrbno spremljati pri bolnikih z obstoječo okvaro jeter in ga pri vseh bolnikih prekiniti, če se nenormalna hepatocelična funkcija, ki se izmeri s

protrombinskim časom, ne izboljša v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja s holno kislino. Opazno mora biti sočasno zmanjšanje skupnih žolčnih kislin v urinu. Zdravljenje je treba prekiniti prej, če obstajajo jasni pokazatelji hude odpovedi jeter.

Družinska hipertrigliceridemija

Bolniki z novo diagnozo ali družinsko hipertrigliceridemijo v družinski anamnezi imajo lahko slabo absorpcijo holne kisline iz črevesja. Odmerek holne kisline pri takšnih bolnikih je treba določiti in prilagoditi, kakor je opisano zgoraj, vendar bo morda potreben odmerek, ki je precej višji od najvišjega dnevnega odmerka 500 mg za odrasle bolnike.

Pomožne snovi

Kapsule Orphacol vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnost aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Fenobarbital in primidon, ki se delno presnavlja v fenobarbital, antagonistično delujeta na učinek holne kisline. Uporaba fenobarbitala in primidona pri bolnikih s pomanjkanjem

3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid-oksidoreduktaze ali pomanjkanjem Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze, ki se zdravijo s holno kislino, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Uporabiti je treba drugačno zdravljenje.

Ciklosporin spremeni farmakokinetiko holne kisline z zaviranjem jetrnega privzema in hepatobiliarnega izločanja žolčne kisline, ter tudi farmakodinamiko z zaviranjem holesterol-7α-hidroksilaze. Sočasnemu jemanju se je treba izogniti. Če menite, da je uporaba ciklosporina potrebna, morate skrbno spremljati ravni žolčnih kislin v serumu in urinu ter ustrezno prilagoditi odmerek holne kisline.

Adsorbenti žolčnih kislin (holestiramin, kolestipol, holesevelam) in določeni antacidi (npr. aluminijev hidroksid) vežejo žolčne kisline, kar povzroči njihovo izločanje. Uporaba teh zdravil naj bi zmanjšala

učinek holne kisline. Odmerek adsorbentov žolčnih kislin ali antacidov mora biti ločen od odmerka holne kisline s presledkom 5 ur, ne glede na to, katero zdravilo se jemlje prvo.

Ursodeoksiholna kislina kompetitivno zavira absorpcijo drugih žolčnih kislin, vključno s holno kislino, in jih nadomesti v enterohepatičnem skupku, kar zmanjša učinkovitost zaviranja z negativno povratno zanko na sintezo žolčne kisline, ki jo zagotavlja peroralna holna kislina. Pri bolnikih, ki jim je predpisana kombinacija ursodeoksiholne kisline in holne kisline v enkratnih odmerkih, je treba uporabo obeh zdravil ločiti: eno zdravilo je treba dajati zjutraj in drugo zdravilo zvečer, pri čemer ni pomembno, katero zdravilo se uporabi najprej. Tistim bolnikom, ki jim je predpisana kombinacija ursodeoksiholne kisline in holne

kisline v deljenih odmerkih holne kisline in/ali ursodeoksiholne kisline čez dan, je treba uporabo teh zdravil ločiti za nekaj ur.

Učinka hrane na biološko razpoložljivost holne kisline niso proučili. Obstaja teoretična možnost, da lahko jemanje s hrano poveča biološko razpoložljivost holne kisline in izboljša prenašanje zdravila.

Ženske v rodni dobi

Pri ženskah v rodni dobi, ki se zdravijo s holno kislino, ali njihovih partnerjih ni potrebna kontracepcija. Ženske v rodni dobi morajo čim prej opraviti nosečnostni test, če menijo, da so noseče.

Nosečnost

Podatkov o uporabi holne kisline pri nosečnicah je malo (manj kot 20 izidov nosečnosti). Pri izpostavljenih nosečnostih ni bilo neželenih učinkov holne kisline. Izid nosečnosti so bili normalni, zdravi otroci. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov v povezavi z vplivom na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Izjemno pomembno je, da nosečnice nadaljujejo z zdravljenjem med nosečnostjo. Iz previdnostnih razlogov je treba nosečnice in njihove plodove skrbno spremljati.

Dojenje

Holna kislina in njeni presnovki se izločajo v materinem mleku, vendar se pri terapevtskih odmerkih zdravila Orphacol ne pričakujejo učinki na dojene novorojenčke/dojenčke. Zdravilo Orphacol se lahko uporablja v obdobju dojenja.

Plodnost

Podatkov o učinkih holne kisline na plodnost ni. Pri terapevtskih odmerkih se ne pričakujejo učinki na plodnost.

Holna kislina nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Zaradi redkosti bolezni so podatki o najresnejših in/ali najpogostejših neželenih učinkih omejeni. Driska, povečane ravni transaminaz in pruritus so povezani s prevelikim odmerjanjem in izginejo po zmanjšanju odmerka. Pri zelo majhnem številu bolnikov so v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem poročali o nastanku žolčnih kamnov.

Seznam neželenih učinkov

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, objavljeni v literaturi o zdravljenju s holno kislino. Pogostnost teh učinkov ni znana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri zdravljenju z zdravilom Orphacol so opazili pojav pruritusa in/ali driske. Ti reakciji sta izzveneli po zmanjšanju odmerka in kažeta na možnost prevelikega odmerjanja. Pri bolnikih s pruritusom in/ali dolgotrajno drisko je treba z določanjem žolčnih kislin v serumu in/ali urinu ugotoviti, ali morda ne prejemajo prevelikega odmerka (glejte poglavje 4.9).

Po dolgoročnem zdravljenju so opazili žolčne kamne. Pediatrična populacija

Predstavljeni varnostni podatki so bili v glavnem zbrani na podlagi pediatričnih bolnikov. Razpoložljiva

literatura ne zadostuje, da bi zaznali razlike v varnosti holne kisline med pediatričnimi starostnimi skupinami ali med pediatričnimi bolniki in odraslimi bolniki.

Druge posebne populacije

Za informacije o uporabi zdravila Orphacol pri posebnih populacijah glejte poglavje 4.2.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Opisane so epizode simptomatičnega prevelikega odmerjanja, vključno z nenamernim prevelikim

odmerjanjem. Klinični znaki so bili omejeni na pruritus in drisko. Laboratorijske preiskave so pokazale

zvišane serumske vrednosti gama-glutamiltransferaze (GGT), transaminaz in koncentracij žolčnih kislin v serumu. Po zmanjšanju odmerka so klinični znaki izginili, laboratorijski parametri pa so se popravili.

V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje nadaljevati s priporočenim odmerkom po normalizaciji kliničnih znakov in/ali bioloških nepravilnosti.