Metiltioninijev klorid Proveblue 5 mg/ml raztopina za injiciranje

Akutno simptomatsko zdravljenje methemoglobinemije, povzročene z zdravili in kemikalijami. Zdravilo Metiltioninijev klorid Proveblue je indicirano pri odraslih, otrocih in mladostnikih (starih 0 do 17 let).

Zdravilo Metiltioninijev klorid Proveblue sme dati samo zdravstveni delavec. Odmerjanje

Odrasli

Običajni odmerek je 1 do 2 mg na kg telesne mase, tj. 0,2–0,4 ml na kg telesne mase, čas trajanja

injiciranja pa 5 minut.

Ponovni odmerek (1 do 2 mg/kg telesne mase, tj. 0,2–0,4 ml/kg telesne mase) se lahko aplicira eno uro

po prvem odmerku v primeru perzistentnih ali ponavljajočih se simptomov ali če ravni methemoglobina ostanejo znatno višje od običajnih kliničnih vrednosti.

Zdravljenje običajno ne traja dlje kot en dan.

Največji priporočeni kumulativni odmerek v celotnem zdravljenju je 7 mg/kg in se ga ne sme preseči, saj lahko metiltioninijev klorid v količini, ki je večja od največjega odmerka, pri dovzetnih bolnikih povzroči methemoglobinemijo.

V primeru methemoglobinemije, povzročene z anilinom ali dapsonom, je največji priporočeni

kumulativni odmerek za celotno zdravljenje 4 mg/kg (glejte poglavje 4.4).

Za priporočanje odmerka za kontinuirano infuzijo ni na voljo dovolj podatkov. Posebne populacije

Starejši

Prilagoditev odmerka ni potrebna.

Ledvična okvara

Pri dojenčkih, starejših od 3 mesecev, otrocih in mladostnikih ter odraslih, je priporočeni odmerek pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) 1–2 mg/kg telesne teže. Če se daje odmerek 1 mg/kg, se lahko ponovi odmerek 1 mg/kg eno uro po prvem odmerku v primerih trdovratnih ali ponavljajočih se simptomov, oziroma v primeru, ko ostanejo ravni methemoglobina

bistveno višje od običajnega kliničnega območja. Največji priporočeni kumulativni odmerek pri

poteku zdravljenja je 2 mg/kg (glejte poglavje 5.2).

Pri dojenčkih, starejših od 3 mesecev, otrocih in mladostnikih ter odraslih, je priporočeni enkratni

odmerek pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) 1 mg/kg na telesno težo. Največji priporočeni kumulativni odmerek pri zdravljenju je 1 mg/kg.

Metiltioninijev klorid morate uporabljati previdno pri dojenčkih, starih 3 mesece ali manj, in novorojenčkih z zmerno do hudo ledvično okvaro (eGFR 15–59 ml/min/1,73 m²), ker podatki niso na razpolago in ker se metiltioninijev klorid pretežno izloča skozi ledvice. Uporabite lahko tudi nižje kumulativne odmerke (<0,5 mg/kg telesne mase).

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) prilagajanje odmerka ni

priporočljivo.

Varnost in učinkovitost metiltioninijevega klorida pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic z ali brez dialize še nista bila dokazana. Podatki niso na razpolago.

Jetrna okvara

Na podlagi razpoložljivih podatkov iz študij ni mogoče podati priporočil glede prilagoditve odmerka.

Glejte poglavje 5.2.

Pediatrična populacija

Dojenčki, starejši od 3 mesecev, otroci in mladostniki:

enako odmerjanje kot za odrasle.

Dojenčki, stari 3 mesece ali mlajši, in novorojenčki:

priporočeni odmerek je 0,3–0,5 mg na kg telesne mase, tj. 0,06 do 0,1 ml/kg telesne mase, čas trajanja

injiciranja pa 5 minut.

Ponovni odmerek (0,3 do 0,5 mg/kg telesne mase, tj. 0,06–0,1 ml/kg telesne mase) se lahko aplicira eno uro po prvem odmerku v primeru trdovratnih ali ponavljajočih se simptomov ali če ravni

methemoglobina ostanejo znatno višje od običajnih kliničnih vrednosti (za posebna opozorila in

previdnostne ukrepe glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje običajno ne traja dlje kot en dan. Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Zdravilo Metiltioninijev klorid Proveblue je hipotonično in se ga lahko razredči v 50 ml glukoze 50 mg/ml (5 %) raztopina za injiciranje, da se izognemo lokalni bolečini, zlasti pri pediatrični populaciji.

Injicirati ga je treba zelo počasi v obdobju 5 minut. Ne sme se ga injicirati podkožno ali intratekalno.

Za navodila za ravnanje z zdravilom in redčenje pred uporabo glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli tiazinsko barvilo.

• Bolniki s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (G6PD), zaradi tveganja hemolitične

  anemije.

• Bolniki z methemoglobinemijo, povzročeno z nitritom med zdravljenjem zastrupitve s cianidom.

• Bolniki z methemoglobinemijo zaradi zastrupitve s kloratom.

• Pomanjkanje NADPH (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat) reduktaze.

Splošno

Zdravilo Metiltioninijev klorid Proveblue je treba injicirati zelo počasi v obdobju 5 minut, da bi preprečili, da visoke lokalne koncentracije spojine povzročijo nastanek dodatnega methemoglobina.

Povzroči modrozeleno obarvanje urina, blata in modro obarvanje kože, ki lahko ovira diagnosticiranje

cianoze.

Pri bolnikih z methemoglobinemijo, povzročeno z anilinom, bodo morda potrebni ponavljajoči odmerki metiltioninijevega klorida. Med zdravljenjem z metiltioninijevim kloridom je potrebna previdnost, saj lahko ta poslabša nastajanje Heinzovih telesc in hemolitično anemijo. Zato je treba uporabiti nižje odmerke, kumulativni odmerek pa ne sme preseči 4 mg/kg.

Zdravilo Metiltioninijev klorid Proveblue lahko poslabša hemolitično anemijo, povzročeno z dapsonom, zaradi nastanka reaktivnega presnovka dapsona hidroksilamina, ki oksidira hemoglobin. Pri bolnikih z methemoglobinemijo, povzročeno z dapsonom, se priporoča, da se ne preseže kumulativnega odmerka celotnega zdravljenja 4 mg/kg.

V primerih suma na methemoglobinemijo je priporočljivo preveriti nasičenost s kisikom s CO-

oksimetrijo, če je na razpolago, saj lahko pulzna oksimetrija med dajanjem metiltioninijevega klorida da napačne ocene nasičenosti s kisikom.

Anesteziologi morajo biti pozorni na methemoglobinemijo pri bolnikih, zdravljenih z dapsonom, in na interferenco BIS (bispektralni indeks) pri dajanju zdravila Metiltioninijev klorid Proveblue.

Med zdravljenjem z zdravilom Metiltioninijev klorid Proveblue in po njem sta potrebna ektrokardiogram (EKG) nadzor in nadzor krvnega tlaka, saj sta hipotenzija in srčna aritmija možna neželena učinka (glejte poglavje 4.8).

Neodzivanje na metiltioninijev klorid kaže na pomanjkanje citokrom-b5-reduktaze, pomanjkanje glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze ali sulfhemoglobinemijo. Proučiti je treba druge možnosti zdravljenja.

Metiltioninijev klorid lahko pri uporabi v kombinaciji s serotonergičnimi zdravili povzroči hud ali smrten serotoninski sindrom. Izogibajte se sočasni uporabi metiltioninijevega klorida s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in zaviralci monoaminooksidaze in opioidi (glejte poglavje 4.5).

Bolnike, ki se zdravijo z metiltioninijevim kloridom v kombinaciji s serotonergičnimi zdravili, je treba spremljati glede pojava serotoninskega sindroma. Če se pojavijo znaki serotoninskega sindroma, prenehajte z uporabo metiltioninijevega klorida in uvedite podporno zdravljenje.

Bolniki s hiperglikemijo ali diabetesom mellitusom

Če se metiltioninijev klorid uporablja razredčen v raztopini glukoze 50 mg/ml (5 %) za injiciranje, ga je treba s previdnostjo uporabljati pri bolnikih s hiperglikemijo ali diabetesom mellitusom, saj lahko raztopina glukoze poslabša ta stanja.

Pediatrična populacija

Posebna previdnost je potrebna pri dajanju novorojenčkom in dojenčkom, mlajšim od 3 mesecev, zaradi manjših koncentracij NADPH-methemoglobin reduktaze, ki je potrebna za pretvorbo

methemoglobina v hemoglobin, zaradi česar so ti dojenčki dovzetnejši za methemoglobinemijo, ki jo povzročijo visoki odmerki metiltioninijevega klorida.

Fotosenzitivnost

Metiltioninijev klorid lahko povzroči fotosenzitivnostno reakcijo kože pri izpostavljenosti močnim virom svetlobe, ki se uporabljajo npr. pri fototerapiji in v operacijskih dvoranah, ali lokalnim virom svetlobe iz pripomočkov, ki oddajajo svetlobo, kot je npr. pulzni oksimeter.

Bolnikom svetujte, naj se zaščitijo pred izpostavljenostjo svetlobi, saj se lahko po dajanju metiltioninijevega klorida pojavi fotosenzitivnost.

Metiltioninijevemu kloridu se je treba izogniti pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki povečujejo serotonergični prenos, zaradi potenciala za hude učinke na osrednji živčni sistem, vključno s serotoninskim sindromom, ki lahko ima smrten izid. Ta zdravila vključujejo SSRI (selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina), bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin in venlafaksin. Opioidi, na primer tramadol, fentanil, petidin in dekstrometorfan, lahko prav tako povečajo tveganje za razvoj serotoninskega sindroma, če se uporabljajo v kombinaciji z metiltioninijevim kloridom. Če se intravenski uporabi metiltioninijevega klorida pri bolnikih,

zdravljenih s serotonergičnimi zdravili, ni mogoče izogniti, je treba izbrati najnižji odmerek in bolnika do 4 ure po aplikaciji skrbno spremljati glede učinkov na osrednje živčevje (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Metiltioninijev klorid je močan reverzibilen zaviralec monoaminooksidaze (glejte poglavje 4.4). Metiltioninijev klorid je in vitro induktor CYP1A2. Ta interakcija se ne obravnava kot klinično

pomembna, saj zdravljenje z metiltioninijevim kloridom običajno ne traja dlje kot en dan.

V raziskavi medsebojnega vpliva zdravil enkratni intravenski odmerek 2 mg/kg zdravila Metiltioninijev klorid Proveblue ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko midazolama (CYP3A4), kofeina (CYP1A2), omeprazola (CYP2C19), varfarina (CYP2C9) in dekstrometorfana (CYP2D6).

Metiltioninijev klorid je močan zaviralec prenašalcev OCT2, MATE1 in MATE2-K. Klinične posledice zaviranja niso znane. Uporaba zdravila Metiltioninijev klorid Proveblue lahko prehodno poveča izpostavljenost zdravilom, ki se v glavnem izločajo prek ledvičnega prenosa po poti OCT2/MATE, vključno s cimetidinom, metforminom in aciklovirjem.

Metiltioninijev klorid je substrat P-glikoproteina (P-gp). Smatra se, da so klinične posledice verjetno minimalne zaradi prehodnega in enkratnega odmerka, ki se običajno uporabi v nujnih okoliščinah.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi metiltioninijevega klorida pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Metiltioninijev klorid Proveblue se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če ni to nujno potrebno, tj. pri življenjsko nevarni methemoglobinemiji.

Dojenje

Ni podatkov o tem, ali se metiltioninijev klorid izloča v materino mleko. Izločanje metiltioninijevega klorida v mleko pri živalih ni bilo proučeno. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Na

podlagi kinetičnih podatkov je treba dojenje prekiniti za 8 dni po zdravljenju z zdravilom Metiltioninijev klorid Proveblue.

Plodnost

Študija in vitro je pokazala, da metiltioninijev klorid v odvisnosti od odmerka zmanjša gibljivost človeškega semena.

Metiltioninijev klorid ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Na vožnjo lahko

vpliva zaradi stanja zmedenosti, omotice in morebitnih motenj vida.

Vendar pa je tveganje omejeno, saj je zdravilo namenjeno za akutno uporabo samo v nujnih primerih v

bolnišnici.

Povzetek varnostnega profila

Med kliničnimi preskušanji so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih: omotica, parestezija, disgevzija, navzea, obarvanje kože, kromaturija, čezmerno znojenje, bolečina na mestu injiciranja in bolečina v udu.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Intravenska injekcija metiltioninijevega klorida je občasno povzročila hipotenzijo in srčne aritmije, takšne motnje pa so lahko v redkih primerih smrtne.

Neželeni učinki, navedeni v spodnji preglednici, poročani pri odraslih, otrocih in mladostnikih (v

starosti od 0 do 17 let) po intravenski uporabi. Pogostnost ni znana (iz razpoložljivih podatkov je ni

mogoče oceniti). Kjer je pogostnost navedena, temelji na zelo majhni velikosti vzorca.

1 Samo pri dojenčkih

Pediatrična populacija

Neželeni učinki so enaki kot pri odraslih (razen hiperbilirubinemije, o kateri so poročali samo pri

dojenčkih).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Osebe brez methemoglobinemije

Dajanje velikih intravenskih odmerkov (≥ 7 mg/kg) zdravila Metiltioninijev klorid Proveblue osebam brez methemoglobinemije povzroči siljenje na bruhanje in bruhanje, stiskanje v prsih, bolečine v prsih, tahikardijo, strah, močno potenje, tresenje, midriazo, modrozeleno obarvanost urina, modro obarvanost kože in sluznic, bolečine v trebuhu, omotico, parestezije, glavobol, zmedenost, hipertenzijo, blago methemoglobinemijo (do 7 %) in spremembe elektrokardiograma (ploski valovi T ali inverzija). Ta stanja na splošno izzvenijo v 2–12 urah po injiciranju.

Osebe z methemoglobinemijo

Kumulativni odmerki metiltioninijevega klorida lahko povzročijo dispnejo in tahipnejo, ki sta

domnevno povezani z zmanjšano razpoložljivostjo kisika zaradi methemoglobinemije, bolečine v prsih, tresenje, cianozo in hemolitično anemijo.

O hemolitični anemiji so poročali tudi v primeru znatno prevelikega odmerjanja (20–30 mg/kg) pri

dojenčkih in odraslih z methemoglobinemijo, povzročeno z anilinom ali klorati. Hemodializo se lahko

uporabi pri bolnikih s hudo hemolizo.

Pediatrična populacija

Hiperbilirubinemija je bila opažena pri dojenčkih po aplikaciji 20 mg/kg metiltioninijevega klorida.

Pri 2 dojenčkih je nastopila smrt po aplikaciji 20 mg/kg metiltioninijevega klorida. Pri obeh dojenčkih so bile zdravstvene okoliščine zapletene in je bil metiltioninijev klorid samo delno odgovoren.

Bolnika je treba opazovati, spremljati je treba raven methemoglobina in po potrebi uporabiti ustrezne podporne ukrepe.