MINJUVI 200 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo MINJUVI je indicirano v kombinaciji z zdravilom lenalidomid, čemur sledi monoterapija z zdravilom MINJUVI, ki se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnim ali refraktarnim difuznim velikoceličnim limfomom B (DLBCL – diffuse large B-cell lymphoma), ki niso primerni kandidati za avtologno presaditev matičnih celic (ASCT – autologous stem cell transplant).

Zdravilo MINJUVI je indicirano v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnim ali refraktarnim folikularnim limfomom (FL) (stopnje 1–3a) po vsaj eni liniji sistemskega zdravljenja.

Zdravilo MINJUVI mora dajati zdravstveni delavec, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z rakom.

Priporočena premedikacija

Premedikacijo za zmanjšanje tveganja za reakcije, povezane z infundiranjem, je treba dajati 30 minut do 2 uri pred infundiranjem tafasitamaba. Pri bolnikih, pri katerih se med prvimi tremi infuzijami ne pojavijo reakcije, povezane z infundiranjem, je pri nadaljnjih infuzijah premedikacija izbirna.

Premedikacija lahko vključuje antipiretike (npr. paracetamol), zaviralce histaminskih receptorjev H1 (npr. difenhidramin), zaviralce histaminskih receptorjev H2 (npr. cimetidin) in/ali glukokortikosteroide (npr. metilprednizolon).

Zdravljenje reakcij, povezanih z infundiranjem

Če se pojavi reakcija, povezana z infundiranjem (2. ali višja stopnja), je treba infundiranje prekiniti. Poleg tega je treba začeti z ustreznim zdravljenjem simptomov. Po odpravi ali zmanjšanju znakov in simptomov na 1. stopnjo, se lahko infundiranje zdravila MINJUVI nadaljuje z zmanjšano hitrostjo infundiranja (glejte preglednico 1).

Če se pri bolniku pojavi z infundiranjem povezana reakcija 1. do 3. stopnje, je treba pred nadaljnjim

infundiranjem tafasitamaba opraviti premedikacijo.

Kombinacija z lenalidomidom

Ker je zdravilo MINJUVI indicirano v kombinaciji z lenalidomidom, glejte povzetek glavnih

značilnosti zdravila (SmPC) za lenalidomid za priporočila o profilaktičnih antitrombotikih.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnim ali refraktarnim DLBCL Priporočeni odmerek zdravila MINJUVI je 12 mg na kg telesne mase, dan v obliki intravenske infuzije po naslednjem urniku:

• 1. cikel: infundiranje na 1., 4., 8., 15. in 22. dan cikla.

• 2. in 3. cikel: infundiranje na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega cikla.

• 4. cikel do napredovanja bolezni: infundiranje na 1. in 15. dan vsakega cikla. Vsak cikel traja 28 dni.

  Poleg tega morajo bolniki od 1. do 21. dne vsakega cikla sami vzeti kapsulo lenalidomida v priporočenem začetnem odmerku 25 mg na dan. Začetni odmerek in nadaljnje odmerjanje se lahko prilagodita skladno s SmPC za lenalidomid.

  Kombinacija zdravila MINJUVI in lenalidomida se daje največ dvanajst ciklov.

  Zdravljenje z lenalidomidom je treba prekiniti po največ dvanajstih ciklih kombiniranega zdravljenja.

  Bolniki naj infuzije zdravila MINJUVI še naprej prejemajo kot monoterapijo 1. in 15. dan

  vsakega 28-dnevnega cikla do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  Priporočeni odmerek za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnim ali refraktarnim FL po vsaj eni liniji sistemskega zdravljenja

  Priporočeni odmerek zdravila MINJUVI je 12 mg na kg telesne mase, dan v obliki intravenske infuzije po naslednjem urniku:

• od 1. do 3. cikla: infundiranje na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega cikla.

• od 4. do 12. cikla: infundiranje na 1. in 15. dan vsakega cikla. Vsak cikel traja 28 dni.

  Priporočeni odmerek rituksimaba je 375 mg/m², dan v obliki intravenske infuzije po naslednjem urniku:

• 1. cikel: na 1., 8., 15. in 22. dan.

• od 2. do 5. cikla: na 1. dan vsakega cikla.

  Vsak cikel traja 28 dni. Glejte SmPC za intravenske formulacije rituksimaba za informacije o načinu uporabe in premedikaciji ter profilaktičnih zdravilih.

  Poleg tega morajo bolniki od 1. do 21. dne vsakega 28-dnevnega cikla sami vzeti kapsulo lenalidomida v priporočenem začetnem odmerku 20 mg na dan. Začetni odmerek in nadaljnje odmerjanje se lahko prilagodita skladno s SmPC za lenalidomid.

  Zdravilo MINJUVI v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom se daje največ dvanajst ciklov za zdravilo MINJUVI in lenalidomid ter pet ciklov za rituksimab. Zdravljenje z rituksimabom je treba prekiniti po največ petih ciklih kombiniranega zdravljenja. Bolniki morajo infuzije zdravila MINJUVI v kombinaciji s peroralnim lenalidomidom nadalje prejemati najdlje do dvanajstega cikla. Po največ dvanajstih ciklih je treba zdravljenje s tafasitamabom v kombinaciji z lenalidomidom prekiniti.

  Prilagoditev odmerka

  Preglednica 1 vsebuje prilagoditve odmerka zdravila MINJUVI v primeru neželenih učinkov. Za prilagoditve odmerka v zvezi z lenalidomidom glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid.

  Preglednica 1: Prilagoditve odmerka v primeru neželenih učinkov

  Neželeni učinek	Resnost	Prilagoditev odmerka
  Reakcije, povezane zinfundiranjem	2. stopnja (zmerna)	v 1 uri ne pojavi nadaljnja reakcija in so vitalni znaki stabilni, lahko hitrost infundiranja povečate vsakih 30 minut, kolikor bolnik prenaša, do hitrosti, prikateri se je pojavila reakcija.
  	3. stopnja (huda)	v 1 uri ne pojavi nadaljnja reakcija in so vitalni znaki stabilni, se lahko hitrost infundiranja poveča vsakih 30 minut, kolikor bolnik prenaša, nanajveč 50 % hitrosti, pri kateri se je pojavila reakcija.
  	4. stopnja (smrtno nevarna)
  Mielosupresija	Število trombocitov manjše od 50 000/μL	≥ 50 000/μl, znova začnite z uporabo enakega odmerka zdravila MINJUVI in zmanjšanega odmerka lenalidomida. Za prilagoditev odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila zalenalidomid.
  	Število nevtrofilcev manj kot 1000/μl najmanj 7 dni

  • Takoj prekinite infundiranje z zdravilom MINJUVI ter obravnavajte znake in simptome.

  • Ko znaki in simptomi izzvenijo ali se zmanjšajo na 1. stopnjo, nadaljujte infundiranje zdravila MINJUVI z največ 50 % hitrosti, pri kateri se je pojavila reakcija. Če se pri bolniku

  • Takoj prekinite infundiranje zdravila MINJUVI ter obravnavajte znake in simptome.

  • Ko znaki in simptomi izzvenijo ali se zmanjšajo na 1. stopnjo, nadaljujte infundiranje zdravila MINJUVI z največ 25 % hitrosti, pri kateri se je pojavila reakcija. Če se pri bolniku

  • Če se po ponovni izpostavitvi reakcija ponovi, infundiranje takoj prekinite.

  • Infundiranje nemudoma prekinite in trajno prekinite uporabo zdravila MINJUVI.

  • Prekinite zdravljenje z zdravilom MINJUVI in lenalidomidom ter spremljajte celotno krvno sliko na tedenski ravni, dokler število trombocitov ne doseže 50 000/μl ali več.

  • Če se število trombocitov vrne na

  • Prekinite zdravljenje z zdravilom MINJUVI in lenalidomidom ter spremljajte celotno krvno sliko na

  Neželeni učinek	Resnost	Prilagoditev odmerka
  	aliŠtevilo nevtrofilcev manj kot 1000/μl z zvišanjem telesne temperature na 38 °C ali večaliŠtevilo nevtrofilcev manj kot 500/μl	tedenski ravni, dokler številonevtrofilcev ne doseže 1000/μl ali več.≥ 1000/μl, znova začnite z uporabo enakega odmerka zdravila MINJUVI in zmanjšanega odmerka lenalidomida. Za prilagoditev odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid.

  • Če se število nevtrofilcev vrne na

  Posebne populacije

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost zdravila MINJUVI pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

  Starejši bolniki

  Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) prilagajanje odmerka ni potrebno.

  Ledvična okvara

  Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte

  poglavje 5.2). Za priporočila glede odmerjanja pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni podatkov.

  Jetrna okvara

  Pri bolnikih z jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Za priporočila glede odmerjanja pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro ni podatkov.

  Način uporabe

  Zdravilo MINJUVI je namenjeno intravenski uporabi po rekonstituciji in redčenju.

• Pri prvem infundiranju 1. cikla mora biti hitrost intravenskega infundiranja

  prvih 30 minut 70 ml/h. Nato je treba povečati hitrost infundiranja, da končate prvo infundiranje v roku 2,5 ure.

• Vse nadaljnje infuzije je treba dati v razponu od 1,5 do 2 ur.

• V primeru neželenih učinkov upoštevajte priporočene prilagoditve odmerkov, navedene v Preglednici 1.

• ZDRAVILO MINJUVI se ne sme dajati sočasno z drugimi zdravili po isti infuzijski liniji.

• ZDRAVILO MINJUVI se ne sme dajati s hitrim infundiranjem ali bolusom.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Reakcije, povezane z infundiranjem

Z infundiranjem povezane reakcije se lahko pojavijo, in o njih so poročali pogosteje, med prvim infundiranjem (glejte poglavje 4.8). Ves čas infundiranja je treba bolnike skrbno spremljati. Bolnikom

je treba svetovati, naj se obrnejo na zdravstvene delavce, če se v roku 24 ur po infundiranju pojavijo znaki in simptomi reakcij, povezanih z infundiranjem, vključno z zvišano telesno temperaturo, mrzlico, izpuščaji ali oteženim dihanjem. Pred začetkom infundiranja tafasitamaba je treba bolnikom dati ustrezno premedikacijo. Glede na resnost reakcije, povezane z infundiranjem, je treba infundiranje tafasitamaba prekiniti ali z njim prenehati in poskrbeti za ustrezno medicinsko oskrbo (glejte

poglavje 4.2).

Mielosupresija

Zdravljenje s tafasitamabom lahko povzroči resno in/ali hudo mielosupresijo, vključno z nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem in pred začetkom vsakega cikla zdravljenja je treba preveriti celotno krvno sliko. Glede na resnost neželenega učinka je treba infundiranje tafasitamaba prekiniti (glejte Preglednico 1). Za prilagoditev odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid.

Nevtropenija

Med zdravljenjem s tafasitamabom so poročali o nevtropeniji, vključno s febrilno nevtropenijo. Razmisliti je treba o uporabi granulocitne kolonije stimulirajočih faktorjev (G-CSF), zlasti pri bolnikih z nevtropenijo 3. ali 4. stopnje. Kakršne koli simptome ali znake nastanka okužbe je treba predvideti, oceniti in zdraviti.

Trombocitopenija

Med zdravljenjem s tafasitamabom so poročali o trombocitopeniji. Razmisliti je treba o ukinitvi sočasne uporabe zdravil, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev (npr. zaviralcev trombocitov, antikoagulantov). Bolnikom je treba svetovati, da takoj poročajo o znakih ali simptomih, ki vključujejo modrice ali krvavitve.

Okužbe

Med zdravljenjem s tafasitamabom so se pri bolnikih pojavile smrtne in resne okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami. Tafasitamab se lahko bolnikom z aktivno okužbo daje le, če je ta ustrezno zdravljena in dobro obvladana. Bolniki ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi so lahko izpostavljeni večjemu tveganju za okužbe in jih je treba ustrezno spremljati.

Če se pojavi zvišana telesna temperatura ali drugi znaki morebitne okužbe, kot so mrzlica, kašelj ali bolečine pri uriniranju, je treba bolnikom svetovati, naj se obrnejo na zdravstvene delavce.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Med kombiniranim zdravljenjem s tafasitamabom so poročali o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML). Bolnike je treba spremljati glede novih ali poslabšanih nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko kazali na PML. Simptomi PML so nespecifični in se lahko razlikujejo glede na prizadeto področje možganov. Ti simptomi vključujejo spremenjeno duševno stanje, izgubo spomina, motnje govora, motorične motnje (hemipareza ali monopareza), ataksijo okončin, ataksijo hoje in simptome, povezane z vidom, kot sta hemianopija in diplopija. Ob sumu na PML je treba takoj prenehati z nadaljnjim odmerjanjem tafasitamaba. Razmisliti je treba o napotitvi k nevrologu. Ustrezni diagnostični ukrepi lahko vključujejo slikanje z magnetno resonanco, testiranje cerebrospinalne tekočine na DNA virusa JC in ponovne nevrološke ocene. Če se potrdi PML, je treba zdravljenje s tafasitamabom trajno prekiniti.

Sindrom tumorske lize

Pri bolnikih z visokim tumorskim bremenom in hitro proliferacijo tumorskih celic je lahko tveganje za sindrom tumorske lize večje. Med zdravljenjem s tafasitamabom so poročali o pojavu sindroma tumorske lize. Pred zdravljenjem s tafasitamabom je treba v skladu z lokalnimi smernicami izvesti ustrezne ukrepe/profilakso. Med zdravljenjem s tafasitamabom je treba bolnike skrbno spremljati glede sindroma tumorske lize.

CD19-negativna ali CD20-negativna bolezen

Podatkov pri bolnikih s CD19-negativnim ali CD20-negativnim FL, ki se zdravijo s tafasitamabom v

kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom ni na voljo, in možno je, da imajo bolniki s

CD19-negativnim ali CD20-negativnim FL manj koristi v primerjavi z bolniki s CD19-pozitivnim in

CD20-pozitivnim FL. Razmisliti je treba o možnih tveganjih in koristih, povezanih z zdravljenjem bolnikov s CD19-negativnim in CD20-negativnim FL s tafasitamabom v kombinaciji z lenalidomidom in rituksimabom.

Imunizacija

Varnost imunizacije z živimi cepivi po zdravljenju s tafasitamabom ni bila raziskana in cepljenje z živimi cepivi ni priporočeno sočasno z zdravljenjem s tafasitamabom.

Pomožna snov

To zdravilo vsebuje 37.0 mg natrija na 5 vial (odmerek za bolnika z maso 83 kg), kar

ustreza 1,85 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje 5,0 mg polisorbata 20 v 5 vialah. Polisorbat 20 lahko povzroči alergijske reakcije.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Za ženske je zdravljenje s tafasitamabom v kombinaciji z lenalidomidom odsvetovano, razen če je nosečnost izključena. Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za lenalidomid.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s tafasitamabom in še vsaj 3 mesece po zadnjem

odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Študij vpliva na razmnoževanje in razvoj s tafasitamabom niso izvedli.

Podatkov o uporabi tafasitamaba pri nosečnicah ni. Vendar pa je na podlagi farmakoloških lastnosti znano, da protitelesa IgG prehajajo skozi placento, tafasitamab pa lahko povzroči deplecijo limfocitov B pri plodu (glejte poglavje 5.1). V primeru izpostavljenosti med nosečnostjo je treba novorojenčke spremljati glede zmanjšanja števila limfocitov B, cepljenja z živimi virusi pa je treba odložiti, dokler se število limfocitov B pri dojenčku ne vrne na normalno vrednost (glejte

poglavje 4.4).

Tafasitamaba ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite

kontracepcije.

Lenalidomid lahko povzroči okvare zarodka in ploda ter je kontraindiciran za uporabo med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, razen če so izpolnjeni vsi pogoji iz programa za preprečevanje nosečnosti pri uporabi lenalidomida.

Dojenje

Ni znano, ali se tafasitamab izloča v materino mleko. Vendar pa je znano, da se materina protitelesa IgG izločajo v materino mleko. Podatkov o uporabi tafasitamaba pri doječih materah ni in tveganja za doječe otroke ni mogoče izključiti. Ženskam je treba odsvetovati dojenje med jemanjem tafasitamaba in vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku.

Plodnost

Specifičnih študij za oceno učinka tafasitamada na plodnost niso izvajali. V študiji toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih na živalih niso opazili neželenih učinkov na moške in ženske reproduktivne organe (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo MINJUVI nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so pri bolnikih, ki so jemali tafasitamab, poročali o utrujenost, kar je treba upoštevati pri vožnji ali upravljanju strojev.

Povzetek varnostnega profila

Bolniki z recidivnim ali refraktarnim DLBCL

Varnost tafasitamaba pri bolnikih z DLBCL so ocenili v odprti, multicentrični študiji 2. faze z eno skupino L-MIND pri 81 bolnikih z recidivnim ali refraktarnim DLBCL. Bolniki so prejemali tafasitamab 12 mg/kg intravensko v kombinaciji z lenalidomidom največ 12 ciklov, čemur je sledila monoterapija s tafasitamabom do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Mediana trajanja izpostavljenosti tafasitamabu je bila 7,7 meseca.

Najpogostejši neželeni učinki so bili: okužbe (73 %), nevtropenija (51 %), astenija (40 %), anemija (36 %), diareja (36 %), trombocitopenija (31 %), kašelj (26 %), periferni edemi (24 %), pireksija

(24 %), zmanjšan apetit (22 %).

Najpogostejši resni neželeni učinki so okužba (26 %), vključno s pljučnico (7 %) in febrilna nevtropenija (6 %).

Trajna prekinitev zdravljenja s tafasitamabom zaradi neželenega učinka se je pojavila

pri 15 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili v trajno prekinitev zdravljenja s tafasitamabom, so bile infekcijske in parazitske bolezni (5 %), bolezni živčevja (2,5 %) ter bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora (2,5 %).

Pogostnost prilagajanja odmerka ali prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 65 %. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja s tafasitamabom, so bile bolezni krvi in limfatičnega sistema (41 %).

Bolniki z recidivnim ali refraktarnim FL po vsaj eni liniji sistemskega zdravljenja

Varnost tafasitamaba pri bolnikih s FL so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani, multicentrični študiji 3. faze inMIND pri 652 bolnikih, vključno s 546 udeleženci z recidivnim ali refraktarnim (R/R) folikularnim limfomom in 106 udeleženci z R/R limfomom marginalne cone. Bolniki so prejemali tafasitamab 12 mg/kg (n = 327) ali placebo (n = 325) intravensko v kombinaciji z rituksimabom 375 mg/m² intravensko (največ 5 ciklov) in lenalidomid 20 mg peroralno (največ 12 ciklov). Zdravljenje s tafasitamabom so prekinili po 12 ciklih. Med bolniki, ki so prejemali tafasitamab, jih je bilo 83 % izpostavljenih 6 mesecev ali dlje. Mediana trajanja izpostavljenosti tafasitamabu je bila 322 dni.

V študiji inMIND so bili najpogostejši neželeni učinki okužbe (68 %), vključno z virusnimi okužbami (41 %) in bakterijskimi okužbami (27 %), nevtropenija (57 %), izpuščaj (36,4 %), astenija (34,9 %), pireksija (19 %), trombocitopenija (17 %), anemija (17%), reakcija, povezana z infundiranjem

(15,9 %), pruritus (15,6 %) in glavobol (10,4 %).

Najpogostejši resni neželeni učinki so bile okužbe (26 %), vključno z virusnimi okužbami (13 %) in bakterijskimi okužbami (6 %), febrilna nevtropenija (2,8 %), akutna ledvična okvara (2,8 %) in pireksija (1,8 %).

Do trajne prekinitve zdravljenja s tafasitamabom zaradi neželenega učinka je prišlo pri 11,6 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do trajne prekinitve zdravljenja s tafasitamabom, so bile virusne okužbe (2,4 %), vključno z okužbo z virusom COVID-19 (1,5 %) ter pljučnico, povzročeno s COVID-19 (1,2 %), reakcija, povezana z infundiranjem (0,9 %) in pireksija (0,9 %).

Pogostnost prilagoditve odmerka ali prekinitve odmerjanja tafasitamaba zaradi neželenih učinkov je bila 74,9 %. Najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do prilagoditve odmerka ali prekinitve odmerjanja tafasitamaba, so bili nevtropenija (38,8 %) in virusne okužbe (23,9 %), vključno z okužbo z virusom COVID-19 (21,1 %) in pljučnico, povzročeno s COVID-19 (3,7 %).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, opaženi pri tafasitamabu v kliničnih študijah, so navedeni po organskih sistemih po MedDRA in pogostnosti.

Pogostnosti neželenih učinkov iz kliničnih preskušanj temeljijo na pogostnosti neželenih dogodkov, ki je običajna pri vseh vzrokih, pri čemer ima lahko delež neželenih učinkov druge vzroke, na primer bolezen, druga zdravila ali nepovezane vzroke. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki

(≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000); in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih z recidivnim ali refraktarnim DLBCL, ki so v kliničnem preskušanju MOR208C203 (L-MIND) prejemali tafasitamab v kombinaciji z lenalidomidom

+Nadaljnje informacije o tem neželenem učinku so navedene v spodnjem besedilu.

++ Astenija vključuje astenijo, utrujenost in slabo počutje.

V primerjavi s pogostnostjo pri kombiniranem zdravljenju z lenalidomidom, se je pogostnost nehematoloških neželenih učinkov pri monoterapiji s tafasitamabom zmanjšala za vsaj 10 % pri neželenih učinkih, kot so zmanjšan apetit, astenija, hipokaliemija, zaprtje, navzea, mišični krči, dispneja in povišane ravni C-reaktivnega proteina.

Preglednica 3: Neželeni učinki pri bolnikih z recidivnim ali refraktarnim FL, ki so v študiji INCMOR 0208-301 (inMIND) prejemali tafasitamab v kombinaciji z rituksimabom in lenalidomidom

a Resnost neželenih učinkov zdravila je bila ocenjena na podlagi meril CTCAE z naslednjimi opredelitvami: stopnja 1 = blagi, stopnja 2 = zmerni, stopnja 3 = hudi, stopnja 4 = življenjsko ogrožajoči in stopnja 5 = smrt.

b Vključuje virusno okužbo, okužbo z virusom COVID-19, pljučnico, povzročeno s COVID-19, koronavirusno okužbo, pozitiven izvid preiskave za prisotnost koronavirusa, citomegalovirusni horioretinitis, reaktivacijo okužbe s citomegalovirusom, gastroenteritis, povzročen z rotavirusom, genitalni herpes, hepatitis B, očesni herpes, herpes simpleks, reaktivacijo virusa herpes simpleks, okužbo s herpes virusom, herpes zoster, reaktivacijo virusa herpes zoster, influenco, virusni laringitis, nosni herpes, norovirusno okužbo, oralni herpes, okužbo z virusom parainfluence, virusno pljučnico, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo, okužbo z respiratornim sincicijskim virusom, pozitiven izvid preiskave za prisotnost respiratornih virusov, okužbo z rinovirusom, kožni papilom, pljučnico,

povzročeno z virusom varicella zoster, okužbo z virusom Varicella zoster in virusno okužbo zgornjih

dihal.

^c Vključuje bakterijsko okužbo, abdominalno okužbo, absces, apendicitis, asimptomatsko bakteriurijo, atipično pljučnico, bakteriemijo, bakterijsko sepso, absces dojke, bronhopulmonalno aspergilozo, gastroenteritis, povzročen s kampilobaktrom, okužbo s kampilobaktrom, karbunkel, okužbo na mestu vstavitve katetra, celulitis, holecistitis, kronični sinuzitis, kolitis, povzročen s C. difficile, okužbo s Clostridium difficile, okužbo s korinebakterijo, s pripomočkom povezano okužbo, divertikulitis, okužbo ušesa, okužbo ušesne mečice, empiem, bakteriemijo, povzročeno z enterobaktrom, erizipel, eritrazmo, okužbo z bakterijo Escherichia coli, sepso, povzročeno z bakterijo Escherichia coli, okužbo očesa, folikulitis, furunkel, bakteriemijo, povzročeno s hemofilusom, okužbo s hemofilusom, gastritis, povzročen s helikobaktrom, okužbo s helikobaktrom, okuženo cisto, okuženo dermalno cisto, okužbo spodnjih dihal, okužbo z morakselo, okužbo z Mycobacterium chelonae, mioperikarditis, miringitis, otitis externa, otitis media, perinealno okužbo, parodontitis, bakterijski peritonitis, pljučnico, povzročeno s Pneumocystis jirovecii, pljučnico, povzročeno z morakselo, pnevmokokno pljučnico, streptokokno pljučnico, pooperativno okužbo rane, proktitis, prostatitis, sepso, ki jo povzroča psevdomonas, okužbo kože s psevdomonasom, okužbo s psevdomonasom, sepso z izvorom primarne okužbe v pljučih, zobni pulpitis, pielonefritis, salmonelozo, septični šok, sinuzitis, okužbo kože, okužbo mehkega tkiva, stafilokokno bakteriemijo, stafilokokno okužbo, zobni absces, okužbo zoba, okužbo sečil, urosepso, vaginalno okužbo in okužbo rane.

d Vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.

e Vključuje trombocitopenijo in zmanjšano število trombocitov.

f Vključuje anemijo in znižane vrednosti hematokrita.

g Vključuje abdominalno bolečino, nelagodje v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha, bolečino v zgornjem delu trebuha in bolečino v prebavnem traktu.

h Vključuje izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj, pustulozni kožni izpuščaj, vezikularni izpuščaj in urtikarijo.

i Vključuje astenijo, slabo počutje in utrujenost.

Opis izbranih neželenih učinkov

Mielosupresija

Zdravljenje s tafasitamabom lahko povzroči resno ali hudo mielosupresijo, vključno z nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

V študiji L-MIND se je mielosupresija (npr. nevtropenija, febrilna nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija, limfopenija ali anemija) pojavila pri 65,4 % bolnikov, zdravljenih s tafasitamabom. Mielosupresija je privedla do začasne prekinitve zdravljenja s tafasitamabom pri 41 % bolnikov in do ukinitve zdravljenja pri 1,2 % bolnikov.

V študiji inMIND je do mielosupresije (tj. nevtropenije, febrilne nevtropenije, trombocitopenije, levkopenije, limfopenije ali anemije) prišlo pri 63,3 % bolnikov, ki so se zdravili s tafasitamabom, lenalidomidom in rituksimabom (skupina s tafasitamabom) in 63,1 % bolnikov, ki so se zdravili z lenalidomidom in rituksimabom (skupina s placebom). Hematološki neželeni učinki 4. stopnje so vključevali nevtropenijo, trombocitopenijo in febrilno nevtropenijo. Mielosupresija je privedla do začasne prekinitve zdravljenja s tafasitamabom pri 42,8 % bolnikov in ukinitve zdravljenja pri 1,5 % bolnikov.

Mielosupresijo so obravnavali z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja z lenalidomidom, prekinitvijo zdravljenja s tafasitamabom in/ali rituksimabom. Poleg tega so hudo nevtropenijo obravnavali z uporabo G-CSF (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Nevtropenija/febrilna nevtropenija

V študiji L-MIND je bila pojavnost nevtropenije 51 %. Pojavnost nevtropenije 3. ali 4. stopnje je bila 49 %, pojavnost febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje pa 12 %. Mediana trajanja katerega koli neželenega učinka nevtropenije je bila 8 dni (razpon 1–222 dni); mediana časa do pojava prvega pojava nevtropenije je bila 49 dni (razpon 1–994 dni).

V študiji inMIND je bila pojavnost nevtropenije 56,9 % v skupini s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid in rituksimab) in 54,2 % v skupini s placebom (lenalidomid in rituksimab). Pojavnost nevtropenije 3. ali 4. stopnje je bila 46,8 % v skupini s tafasitamabom in 45,5 % v skupini s placebom. Pojavnost febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje je bila 4,3 % v skupini s tafasitamabom in 3,4 % v skupini s placebom. Mediana trajanja katerega koli neželenega učinka nevtropenije je bila 11 dni (razpon 1–433 dni). Mediana trajanja febrilne nevtropenije je bila 5 dni (razpon 1–57 dni); mediana časa do pojava prvega pojava nevtropenije je bila 57 dni (razpon 1–338 dni); mediana časa do pojava prvega pojava febrilne nevtropenije je bila 77 dni (razpon 3–304 dni).

Trombocitopenija

V študiji L-MIND je bila pojavnost trombocitopenije 31 %. Pojavnost

trombocitopenije 3. ali 4. stopnje je bila 17 %. Mediana trajanja katerega koli neželenega učinka s trombocitopenijo je bila 11 dni (razpon 1–470 dni); mediana časa do prvega pojava trombocitopenije je bila 71 dni (razpon 1–358 dni).

V študiji inMIND je bila pojavnost trombocitopenije 17,1 % v skupini s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid in rituksimab) in 20,6 % v skupini s placebom (lenalidomid in rituksimab). Pojavnost trombocitopenije 3. ali 4. stopnje je bila 6,4 % v skupini s tafasitamabom in 9,8 % v skupini s placebom. Mediana trajanja trombocitopenije je bila 16 dni (razpon 2–434 dni); mediana časa do pojava prvega pojava trombocitopenije je bila 33 dni (razpon 1–324 dni).

Anemija

V študiji L-MIND je bila pojavnost anemije 36 %. Pojavnost anemije 3. ali 4. stopnje je bila 7 %. Mediana trajanja katerega koli neželenega učinka anemije je bila 15 dni (razpon 1–535 dni); mediana časa do prvega pojava anemije je bila 49 dni (razpon 1–1129 dni).

Kadar so bolniki v študiji L-MIND v fazi kombiniranega zdravljenja prenehali z zdravljenjem s tafasitamabom in lenalidomidom in so v fazi podaljšane monoterapije začeli z zdravljenjem zgolj s tafasitamabom, se je pogostnost hematoloških dogodkov zaradi nevtropenije, trombocitopenije in anemije zmanjšala za najmanj 20 %; pri monoterapiji s tafasitamabom niso poročali o pojavnosti febrilne nevtropenije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

V študiji inMIND je bila pojavnost anemije 17,1 % v skupini s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid and rituksimab) in 14,5 % v skupini s placebom (lenalidomid in rituksimab). Pojavnost anemije 3. ali 4. stopnje je bila 6,4 % v skupini s tafasitamabom in 6,5 % v skupini s placebom.

Mediana trajanja katerega koli neželenega učinka anemije je bila 23 dni (razpon 1–432 dni); mediana

časa do pojava prvega pojava anemije je bila 49 dni (razpon 1–274 dni).

Infekcijske bolezni

V študijah L-MIND so se okužbe pojavile pri 73 % bolnikov. Pojavnost okužb 3. ali 4. stopnje je bila 28 %. Okužbe 3. ali višje stopnje, o katerih so poročali, so bile pljučnica (7 %), okužbe dihal (4,9 %), okužbe sečil (4,9 %) in sepsa (4,9 %). Okužba je bila usodna pri < 1 % bolnikov (pljučnica) v 30 dneh od zadnjega zdravljenja.

Mediana časa do prvega pojava okužbe 3. ali 4. stopnje je bila 62,5 dneva (4–1014 dni). Mediana

trajanja katere koli okužbe je bila 11 dni (1–392 dni).

Zaradi okužbe so prekinili zdravljenje s tafasitamabom pri 27 %, zdravljenje s tafasitamabom pa pri 4,9 % bolnikov.

V študiji inMIND so se okužbe pojavile pri 52,3 % bolnikov v skupini s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid in rituksimab) in pri 45,2 % bolnikov v skupini s placebom (lenalidomid in rituksimab). Virusne okužbe so se pojavile pri 41,3 % bolnikov v skupini s tafasitamabom in 32 % bolnikov v skupini s placebom. Bakterijske okužbe so se pojavile pri 27,2 % bolnikov v skupini s tafasitamabom in 25,2 % bolnikov v skupini s placebom. Pojavnost virusnih okužb 3. ali 4. stopnje je bila 11,6 % v skupini s tafasitamabom in 4,6 %v skupini s placebom. Pojavnost bakterijskih okužb 3. ali 4. stopnje

je bila 7,6 % v skupini s tafasitamabom in 7,7 % v skupini s placebom. Okužbe so bile usodne pri 3 bolnikih v skupini s tafasitamabom (dva primera okužbe z virusom COVID-19 in en primer sepse). Mediana časa do prvega pojava katere koli okužbe ≥ 3. stopnje je bila 10 dni (2–311 dni).

Priporočila za obvladovanje okužb so navedena v poglavju 4.4.

Reakcije, povezane z infundiranjem

V študiji L-MIND so se reakcije, povezane z infundiranjem, pojavile pri 6 % bolnikov. Vse reakcije, povezane z infundiranjem, so bile reakcije 1. stopnje in so bile odpravljene na dan, ko so se pojavile. Osemdeset odstotkov teh reakcij se je pojavilo v 1. ali 2. ciklu zdravljenja. V študiji inMIND so se reakcije, povezane z infundiranjem, pojavile pri 15,9 % bolnikov v skupini s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid in rituksimab) in 15,1 % bolnikov v skupini s placebom (lenalidomid in rituksimab). Reakcije, povezane z infundiranjem, 3. stopnje so se pojavile pri 6,1 % bolnikov v skupini s tafasitamabom. V skupini s tafasitamabom so se reakcije, povezane z infundiranjem, pojavile pri 15,3 % bolnikov v 1. ciklu zdravljenja, pri 1,3 % bolnikov v 2. ciklu zdravljenja in pri 0,3 % bolnikov v 3. ciklu zdravljenja.

Simptomi so vključevali mrzlico, zardevanje, dispnejo, hipertenzijo in izpuščaj (glejte

poglavji 4.2 in 4.4).

Imunogenost

Pri 245 bolnikih, zdravljenih s tafasitamabom v začetnih kliničnih študijah, niso opazili protiteles proti tafasitamabu, ki bi bila povezana z zdravljenjem, ali protiteles, ki bi jih zdravljenje okrepilo. Obstoječa protitelesa proti tafasitamabu, ki so bila brez vpliva na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost tafasitamaba, so zaznali pri 17/245 bolnikih (6,9 %).

Prisotnost protiteles proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies) so preverili pri 327 bolnikih z recidivnim ali refraktarnim folikularnim limfomom ali recidivnim ali refraktarnim limfomom marginalne cone, ki so v študiji inMIND prejemali tafasitamab. Pri premostitvenem

encimsko-imunskem testu je bila pojavnost ADA proti tafasitamabu, povezanih z zdravljenjem, 0,9 %

(3/327).

Nevtralizirajoča protitelesa niso bila zaznana. V obdobju mediane trajanja zdravljenja 322,5 dneva ADA niso imela nobenega očitnega klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko, farmakodinamiko, varnost ali učinkovitost tafasitamaba.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Med 81 bolniki, zdravljenimi v študiji L-MIND, je bilo 56 (69 %) bolnikov starih > 65 let. Bolniki, stari > 65 let, so imeli numerično večjo pojavnost resnih neželenih dogodkov, ki so se pojavili zaradi zdravljenja (TEAE – treatment emergent adverse events) (55 %) kot bolniki, stari ≤ 65 let (44 %). Med 274 bolniki s FL, ki so se zdravili s tafasitamabom v študiji inMIND, jih je bilo 50 % starih ≥ 65 let, 20 % pa jih je bilo starih ≥ 75 let. Klinično pomembnih razlik v varnosti ali učinkovitosti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili, vendar pa večje občutljivosti nekaterih starejših posameznikov ni mogoče izključiti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba pri bolnikih skrbno opazovati morebitne znake ali simptome neželenih učinkov in jim po potrebi zagotoviti podporno zdravljenje.