CERVARIX suspenzija za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
papiloma virus tip 18, L1 protein 20 µg / 0,5 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CERVARIX
Cepivo Cervarix je indicirano za preprečevanje predrakavih anogenitalnih sprememb (cervikalnih, vulvarnih, vaginalnih in analnih) ter raka materničnega vratu in raka anusa, ki so posledica okužbe z določenimi onkogenimi genotipi humanih virusov papiloma (HPV) od starosti 9 let naprej (za pomembne informacije o podatkih, ki podpirajo to indikacijo, glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Cepivo Cervarix je treba uporabljati v skladu z uradnimi priporočili.
Odmerjanje
Shema cepljenja je odvisna od starosti oseb.
| Starost pri prvem odmerku | Cepljenje in shema |
| Od 9 do vključno 14 let* | Dva odmerka po 0,5 ml. Cepljenje z drugim odmerkom se opravi od 5 do 13 mesecev po prvem odmerku. |
| Od 15 let in dalje | Trije odmerki po 0,5 ml pri 0, 1 in 6 mesecih** |
*Če je cepljenje z drugim odmerkom opravljeno prej kot v roku 5 mesecev po prvem odmerku, je vedno potrebno opraviti tudi cepljenje s tretjim odmerkom.
**Če je potrebno prilagoditi shemo cepljenja, se cepljenje z drugim odmerkom lahko opravi od 1 do 2,5 meseca po prvem odmerku in cepljenje s tretjim odmerkom od 5 do 12 mesecev po prvem odmerku.
Potrebnost obnovitvenega odmerka ni bila dokazana (glejte poglavje 5.1).
Pri osebah, ki so bile cepljene s prvim odmerkom cepiva Cervarix priporočamo, da se cepljenje zaključi s cepivom Cervarix (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija (otroci, mlajši od 9 let)
Zaradi omejenih podatkov o varnosti in imunogenosti uporaba cepiva Cervarix pri otrocih, mlajših od
9 let, ni priporočljiva.
Način uporabe
Cepivo Cervarix je treba injicirati intramuskularno v deltoidni predel (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5). Cepiva Cervarix se pod nobenimi pogoji ne sme injicirati v žilo ali v kožo. Podatki o subkutanem
injiciranju cepiva Cervarix niso na voljo (glejte poglavje 4.4).
Če je treba cepivo Cervarix dati hkrati s kakšnim drugim cepivom za injiciranje, je treba cepivi vedno injicirati na dveh različnih mestih (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Dajanju cepiva lahko v redkih primerih sledi anafilaktična reakcija. Pri cepljenju je, tako kot pri vseh cepivih, ki se jih injicira, treba zagotoviti ustrezno obliko zdravljenja in nadzora, ki morata biti v takšnem primeru nemudoma na voljo.
Po vsakem cepljenju ali celo pred njim se lahko pojavi sinkopa (omedlevica), zlasti pri mladostnikih kot psihološki odziv na injiciranje z iglo. To lahko spremljajo različni nevrološki znaki, npr. prehodna motnja vida, parestezije in tonično-klonični gibi udov med okrevanjem. Pomembno je zagotoviti ukrepe za preprečitev poškodb v primeru omedlevice.
Cepljenje s cepivom Cervarix je treba odložiti pri osebah, ki imajo hujšo akutno bolezen s povišano telesno temperaturo. Blažja okužba, npr. prehlad, ni kontraindikacija za cepljenje.
Cepiva se v nobenem primeru ne sme injicirati v žilo ali v kožo. Podatki o subkutanem injiciranju
cepiva Cervarix niso na voljo.
Kot druga cepiva za intramuskularno uporabo je tudi cepivo Cervarix treba uporabljati previdno pri osebah s trombocitopenijo ali katerokoli motnjo strjevanja krvi, saj se pri teh osebah po dajanju cepiva v mišico lahko pojavi krvavitev.
Kot velja za vsa cepiva tudi po cepljenju s tem cepivom zaščitni imunski odziv morda ne bo dosežen
pri vseh cepljenih osebah.
Cepivo Cervarix varuje le pred boleznimi, ki jih povzročata genotipa 16 in18 HPV, in do neke mere pred boleznimi, ki jih povzročajo določeni drugi sorodni onkogeni genotipi HPV (glejte poglavje 5.1). Zato je še naprej treba upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe proti spolno prenosljivim boleznim.
To cepivo je namenjeno samo za profilaktično uporabo in ne vpliva na aktivne okužbe s HPV ali na razvito klinično bolezen. Ni bilo dokazano, da bi imelo terapevtski učinek. Cepivo torej ni indicirano za zdravljenje raka materničnega vratu ali cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN). Prav tako ni namenjeno za preprečevanje napredovanja drugih že prisotnih sprememb, povezanih s HPV, ali obstoječih okužb s HPV, naj gre za tip v cepivu ali ne (glejte poglavje 5.1, "Učinkovitost proti HPV-16/18 pri ženskah, ki so imele ob vključitvi v študijo dokazano okužbo s HPV-16 ali HPV-18.").
Cepljenje ni nadomestilo za redne presejalne preglede materničnega vratu. Ker nobeno cepivo ni 100 % učinkovito in ker cepivo Cervarix ne zagotavlja zaščite pred vsemi tipi HPV ali proti že obstoječim okužbam s HPV, ostajajo redni presejalni pregledi materničnega vratu ključnega pomena in jih mora ženska opravljati v skladu z lokalnimi priporočili.
Trajanje zaščite trenutno še ni povsem določeno. Časovnega okvira in potrebe po cepljenju z
obnovitvenim odmerkom (obnovitvenimi odmerki) niso določili.
Razen za asimptomatske preiskovance, okužene z virusom humane imunske pomankljivosti (HIV), za katere so na voljo podatki o imunogenosti (glejte poglavje 5.1), podatkov o uporabi cepiva Cervarix pri osebah z okvaro imunskega odziva, kot so bolniki, ki se zdravijo z imunosupresivnimi oblikami zdravljenja, ni na voljo. Pri teh osebah zadosten imunski odziv morda ne bo dosežen.
Podatki o varnosti, imunogenosti ali učinkovitosti cepljenja v primeru zamenjave cepiva Cervarix z
drugimi cepivi proti HPV niso na voljo.
To cepivo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Osebe, ki so v zadnjih 3 mesecih pred cepljenjem s prvim odmerkom cepiva prejele imunoglobuline ali izdelke iz krvi, so bile izključene iz vseh kliničnih preskušanj.
Uporaba z drugimi cepivi
Cervarix se lahko uporabi sočasno s kombiniranim obnovitvenim cepivom za davico (d), tetanus (T) in oslovski kašelj [brezcelično] (pa), z ali brez inaktivirane sestavine za poliomielitis (IPV), (cepivo dTpa, dTpa-IPV) brez klinično pomembnih interferenc z odzivom protiteles proti katerikoli sestavini enega ali drugega cepiva. Zaporedna uporaba kombiniranega dTpa-IPV, ki mu je en mesec pozneje sledil Cervarix, je praviloma izzvala manjši geometrični sredini titrov anti-HPV-16 in anti-HPV-18 kot uporaba cepiva Cervarix samega. Klinični pomen tega opažanja ni znan.
Cepivo Cervarix se lahko da hkrati s cepivom proti meningokoknim seroskupinam A, C, W-135, Y vezanih na tetanusni toksoid (MenACWY-TT), kombiniranim cepivom proti hepatitisu A (inaktiviranim) in hepatitisu B (rDNA) (Twinrix) ali s cepivom proti hepatitisu B (rDNA) (Engerix B).
Med uporabo cepiva Cervarix hkrati s cepivom Twinrix ni bilo klinično pomembnih medsebojnih vplivov na odziv protiteles proti antigenoma HPV in hepatitisa A. Geometrična sredina koncentracij protiteles anti-HBs je bila med sočasno uporabo značilno manjša, toda klinični pomen tega izsledka ni znan, ker so deleži serološke zaščite ostali neokrnjeni. Delež oseb, ki so dosegle anti-HBs
≥ 10 mi.e./ml, je bil 98,3 % v primeru sočasnega cepljenja in 100 % v primeru cepljenja s cepivom Twinrix samim. Podobne rezultate so ugotovili, ko je bilo cepivo Cervarix uporabljeno sočasno s cepivom Engerix B: anti-HBs ≥ 10 mi.e./ml je doseglo 97,9 % preiskovancev, s samim cepivom Engerix B pa 100 %.
Če je treba cepivo Cervarix dati hkrati s kakšnim drugim cepivom za injiciranje, je treba cepivi vedno injicirati na dveh različnih mestih.
Uporaba s hormonskimi kontraceptivi
Hormonske kontraceptive je v kliničnih študijah uporabljalo približno 60 % žensk, ki so bile cepljene s cepivom Cervarix. Ni dokazov, da bi uporaba hormonskih kontraceptivov vplivala na učinkovitost cepiva Cervarix.
Uporaba s sistemskimi imunosupresivi
Glejte poglavje 4.4.
Nosečnost
Posebne študije o uporabi cepiva pri nosečnicah niso bile izvedene. Podatkov o nosečnicah, zbranih iz registrov nosečnosti, epidemioloških študij in nenamernih izpostavljenosti med kliničnimi preskušanji, ni dovolj, da bi lahko sklepali, ali cepljenje s cepivom Cervarix vpliva na tveganje za neželene izide nosečnosti (vključno s spontanim splavom) ali ne.
Vendar so v času kliničnega razvojnega programa poročali o 10.476 primerih nosečnosti, vključno s
5.387 ženskami, ki so bile cepljene s cepivom Cervarix. Na splošno je bil delež nosečnic s posebnim izidom (npr. normalen otrok, nenormalen otrok s prirojenimi anomalijami, prezgodnji porod in spontani splav) podoben v obeh skupinah.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na plodnost, nosečnost,
razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnosti se je uporabi cepiva Cervarix med nosečnostjo bolje izogniti. Nosečnicam in ženskam, ki poskušajo zanositi, je treba svetovati naj cepljenje odložijo ali prekinejo do konca nosečnosti.
Dojenje
Vpliva na dojene otroke, katerih matere so bile cepljene s cepivom Cervarix, v kliničnih študijah niso
raziskovali.
Cepivo Cervarix se sme med dojenjem uporabljati le, če možne koristi prevladajo nad možnimi
tveganji. Plodnost
Podatkov o vplivu na plodnost ni na voljo.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar lahko nekateri učinki,
omenjeni v poglavju 4.8, začasno vplivajo na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V klinične študije so bile vključene deklice in ženske, stare od 10 do 72 let (ob vključitvi je bilo 79,2 % žensk starih od 10 do 25 let). Cepivo Cervarix je prejelo 16.142 žensk, 13.811 žensk pa kontrolo. Pri teh osebah so ves čas trajanja študije spremljali morebiten pojav resnih neželenih dogodkov. Pri vnaprej določeni podskupini oseb (Cervarix = 8.130, kontrola = 5.786) so pojav
neželenih dogodkov spremljali 30 dni po vsakem cepljenju. V dveh kliničnih študijah, v katerih so bili vključeni moški, stari od 10 do 18 let, je 2.617 moških prejelo cepivo Cervarix; sledilo je aktivno spremljanje varnosti.
Najpogostejši neželeni učinek po cepljenju je bila bolečina na mestu injiciranja, ki se je pojavila po cepljenju z 78 % vseh odmerkov cepiva. Neželeni učinki so bili večinoma blagi do zmerni in kratkotrajni.
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki bi lahko vsaj bili povezani s cepljenjem, so navedeni po pogostnosti.
Pogostnost je navedena kot:
Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Podatki iz kliničnih študij | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | Občasni | okužba zgornjih dihal |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | glavobol |
| Občasni | omotica | |
| Bolezni prebavil | Pogosti | prebavni simptomi, vključno z navzeo, bruhanjem, drisko in bolečino v trebuhu |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | srbenje, izpuščaj, urtikarija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogosti | mialgija |
| Pogosti | artralgija | |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | Zelo pogosti | reakcije na mestu injiciranja, vključno z bolečino, rdečino in oteklino; utrujenost |
| Pogosti | zvišana telesna temperatura (≥ 38 °C) | |
| Občasni | druge reakcije na mestu injiciranja, kot so induracija in lokalna parestezija | |
| Podatki iz obdobja po pridobitvi dovoljenja za promet | ||
| Bolezni krvi in krvotvornih organov | Neznana pogostnost* | limfadenopatija |
| Bolezni imunskega sistema | Neznanapogostnost* | alergijske reakcije (vključno z anafilaktično inanafilaktoidno reakcijo), angioedem |
| Bolezni živčevja | Neznana pogostnost* | sinkopa ali vazovagalni odzivi na injekcijo,včasih s spremljajočimi tonično-kloničnimigibi (glejte poglavje 4.4) |
* Ker so bili ti dogodki opisani spontano, njihove pogostnosti ni mogoče zanesljivo oceniti.
V kliničnih študijah je bil pri osebah s predhodno ali trenutno okužbo s HPV in osebah, negativnih za DNA onkogenih HPV ali seronegativnih za protitelesa proti HPV-16 in HPV-18, opažen podoben profil neželenih učinkov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - CERVARIX
Farmakoterapevtska skupina: Cepiva, Cepiva proti virusom papiloma, oznaka ATC: J07BM02 Mehanizem delovanja
Cepivo Cervarix je nekužno rekombinantno cepivo z adjuvansom, pripravljeno iz visoko prečiščenih virusu podobnih delcev (VLPs; “virus-like particles”) velike plaščne L1 beljakovine onkogenih genotipov 16 in 18 HPV. Ker virusu podobni delci ne vsebujejo virusne DNA, ne morejo okužiti celic, se razmnoževati ali povzročiti bolezni. Študije na živalih kažejo, da je učinkovitost L1 VLP cepiv v veliki meri posledica razvoja humoralnega imunskega odziva.
Ocenjujejo, da sta HPV-16 in HPV-18 odgovorna za približno 70 % primerov raka materničnega vratu, 90 % primerov raka anusa, 70 % primerov visokostopenjskih vulvarnih in vaginalnih intraepitelijskih neoplazij, povezanih s HPV, in 78 % primerov visokostopenjskih analnih (AIN 2/3) intraepitelijskih neoplazij, povezanih s HPV.
Drugi onkogeni tipi HPV prav tako lahko povzročijo anogenitalne oblike raka (približno 30 %). HPV 45, -31 in -33 so 3 najpogostejši tipi HPV, ki niso v cepivu, pa jih odkrijejo v ploščatoceličnem cervikalnem karcinomu (12,1 %) in adenokarcinomu (8,5 %).
Izraz "predrakave anogenitalne spremembe" v poglavju 4.1 ustreza visokostopenjski cervikalni intraepitelijski neoplaziji (CIN2/3), visokostopenjski vulvarni intraepitelijski neoplaziji (VIN2/3), visokostopenjski vaginalni intraepitelijski neoplaziji (VaIN2/3) in visokostopenjski analni intraepitelijski neoplaziji (AIN 2/3).
Klinične študije
Klinična učinkovitost pri ženskah, starih od 15 do 25 let
Učinkovitost cepiva Cervarix je bila ovrednotena v dveh nadzorovanih, dvojno slepih, randomiziranih kliničnih študijah II. in III. faze, v kateri je bilo skupaj vključenih 19.778 žensk, starih od 15 do 25 let.
V preskušanje II. faze (študija 001/007) so bile vključene le ženske, ki:
-
so bile negativne pri testiranju na prisotnost DNA onkogenih genotipov HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 in 68,
-
so bile seronegativne za HPV-16 in HPV-18, in
-
so imele normalen citološki izvid.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila slučajna okužba s HPV-16 in/ali HPV-18. Kot
dodaten opazovani dogodek učinkovitosti je bila vrednotena dvanajstmesečna persistentna okužba.
V preskušanje III. faze (študija 008) so bile vključene ženske, pri katerih presejanje za prisotnost okužbe s HPV ni bilo izvedeno, to je ne glede na citološki izvid ob izhodišču in ne glede na HPV serološki in DNA status.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil CIN2+, povezan s HPV-16 in/ali HPV-18 (HPV-16/18). V kliničnih preskušanjih sta bili cervikalna intraepitelijska neoplazija (CIN) stopnje 2 in 3 (CIN2/3) in cervikalni adenokarcinom in situ (AIS) uporabljena kot nadomestna označevalca raka materničnega vratu.
Sekundarni opazovani dogodek je vključeval 6- in 12-mesečno persistentno okužbo.
Persistentne okužbe, ki trajajo vsaj 6 mesecev, so bile dokazano relevantni nadomestni označevalec raka materničnega vratu pri ženskah, starih od 15 do 25 let.
Učinkovitost profilakse proti okužbi s HPV-16/18 v skupini oseb, ki še niso bile izpostavljene
onkogenim genotipom HPV
V študiji 001 so učinkovitost pri cepljenih ženskah (N = 1.113) vrednotili do 27. meseca. Podskupino v študiji 001 cepljenih žensk (N = 776) so v študiji 007 spremljali še do 6,4 let (približno 77 mesecev) po cepljenju s prvim odmerkom (srednji čas spremljanja 5,9 let). V študiji 001 so poročali o petih primerih 12-mesečne persistentne okužbe s HPV-16/18 (4 primeri HPV-16; 1 primer HPV-18) v skupini, ki je prejemala kontrolno učinkovino, in o enem primeru HPV-16 v skupini, ki je prejemala cepivo. V študiji 007 je bila učinkovitost cepiva Cervarix proti 12-mesečni persistentni okužbi s HPV-16/18 100 % (95 % interval zaupanja: 80,5; 100). Poročali so o šestnajstih primerih persistentne okužbe s HPV-16 in petih primerih persistentne okužbe s HPV-18. Vsi primeri so se pojavili v kontrolni skupini.
V študiji HPV-023 so preiskovance iz brazilske kohorte (n = 437) študije 001/007 spremljali do povprečno 8,9 leta (standardni odklon 0,4 leta) po prvem odmerku. Ob dokončanju študije v cepljeni skupini v študiji HPV-023 ni bilo primerov okužbe ali histopatoloških sprememb, povezanih s
HPV-16 ali HPV-18. V skupini s placebom so bili 4 primeri 6-mesečne persistentne okužbe in
1 primer 12-mesečne persistentne okužbe. Moč študije ni bila izračunana tako, da bi dokazala razliko
med cepljeno skupino in skupino s placebom za ta opazovana dogodka.
Učinkovitost profilakse proti HPV-16/18 pri ženskah, ki še niso bile izpostavljene HPV-16 in/ali HPV-18
V študiji HPV-008 so bile primarne analize učinkovitosti opravljene v kohorti po protokolu (kohorta PP: vključno z ženskami, ki so prejele 3 odmerke cepiva in so bile ob mesecu 0 DNA-negativne in seronegativne ter ob mesecu 6 DNA-negativne za tip HPV, upoštevan v analizi). Ta kohorta je vključila ženske z izhodiščno normalno ali nizkostopenjsko citologijo in je izključila le ženske z visokostopenjsko citologijo (0,5 % celotne populacije). Štetje primerov za kohorto PP se je začelo na dan 1 po tretjem odmerku cepiva.
V celoti 74 % vključenih žensk še ni bilo izpostavljenih tako HPV-16 kot HPV-18 (tj. DNA-
negativnih in seronegativnih ob vstopu v študijo).
Opravljeni sta bili dve analizi študije HPV-008: z dogodki prožena analiza, opravljena, ko je bilo v
kohorti PP zbranih vsaj 36 s HPV-16/18 povezanih primerov CIN2+, in analiza ob koncu študije.
Učinkovitost cepiva proti primarnemu opazovanemu dogodku CIN2+ ob koncu študije je prikazana v preglednici 1. V dodatni analizi so ocenili učinkovitost cepiva Cervarix proti CIN3+, povezanemu s HPV-16/18.
Preglednica 1: Učinkovitost cepiva proti visokostopenjskim spremembam na materničnem vratu,
povezanimi s HPV-16/18 (kohorta PP).
| Opazovani dogodek HPV-16/18 | kohorta PP(1) | ||
| analiza ob koncu študije(3) | |||
| Cervarix (N = 7.338) | kontrola (N = 7.305) | % učinkovitosti (95 % IZ) | |
| n(2) | n | ||
| CIN2+ | 5 | 97 | 94,9 % (87,7;98,4) |
| CIN3 + | 2 | 24 | 91,7 % (66,6;99,1) |
| N = število oseb, vključenih v vsako skupino n = število primerov(1) PP: vključuje ženske, ki so prejele 3 odmerke cepiva ter so bile ob mesecu 0 DNA-negativne in seronegativne ter ob mesecu 6 DNA-negativne za zadevni tip HPV (HPV-16 ali HPV-18)(2) vključno s 4 primeri CIN2+ in 2 primeroma CIN3+, pri katerih so v spremembi hkrati s HPV-16 ali HPV-18 ugotovili še nek drug onkogeni tip HPV. Ti primeri so bili izključeni iz analize razporeditve tipa HPV (glejte pod preglednico).(3) povprečno spremljanje 40 mesecev po 3. odmerku | |||
Z dogodki prožena analiza je pokazala učinkovitost 92,9 % (96,1 % IZ: 79,9; 98,3) proti CIN2+ in 80 % (96,1 % IZ: 0,3;98,1) proti CIN3+. Poleg tega je bila dokazana statistično značilna učinkovitost cepiva proti CIN2+, povezanemu s HPV-16 in HPV-18 posamezno.
Dodatne preiskave primerov z več tipi HPV so poleg tipov, ugotovljenih v spremembi, vključevale tipe HPV, ugotovljene z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) v vsaj enem od dveh predhodnih citoloških vzorcev, da bi razlikovali tip(e) HPV, najverjetneje odgovoren/odgovorne za spremembo (razporeditev tipa HPV). Ta post hoc analiza je izključila primere (v cepljeni skupini in v kontrolni skupini), ki niso bili ocenjeni kot vzročno povezani z okužbo s HPV-16 ali HPV-18, nastalo med preskušanjem.
Glede na post hoc analizo razporeditve tipa HPV je bil v cepljeni skupini 1 primer CIN2+, v kontrolni skupini pa je bilo 92 takšnih primerov (učinkovitost 98,9 % (95 % IZ: 93,8; 100)). V analizi ob koncu študije v cepljeni skupini ni bilo primerov CIN3+, v kontrolni skupini pa je bilo 22 takšnih primerov (učinkovitost 100 % (95 % IZ: 81,8;100)).
V analizi, proženi z dogodki, je bila učinkovitost cepiva proti CIN1, povezanemu s HPV 16/18, ugotovljena v kohorti PP, 94,1 % (96,1 % IZ: 83,4;98,5). Učinkovitost cepiva proti CIN1+, povezanemu s HPV 16/18, ugotovljena v kohorti PP, je bila 91,7 % (96,1 % IZ: 82,4;96,7). V analizi ob koncu študije je bila učinkovitost proti CIN1, povezanemu s HPV 16/18, ugotovljena v kohorti PP, 92,8 % (95 % IZ: 87,1;96,4).
V analizi ob koncu študije sta bila v cepljeni skupini 2 primera, v kontrolni skupini v kohorti PP pa
7 primerov VIN2+ ali VaIN2+, povezanih s HPV-16 ali HPV-18. Moč študije ni bila zasnovana tako, da bi dokazala razliko med cepljeno skupino in kontrolno skupino za te opazovane dogodke.
Učinkovitost cepiva glede na virološka opazovana dogodka (6-mesečna in 12-mesečna persistentna okužba) v zvezi s HPV-16/18, ugotovljena v kohorti PP ob koncu študije, je prikazana v preglednici 2.
Preglednica 2: Učinkovitost cepiva proti virološkim opazovanim dogodkom, povezanimi s HPV-16/18 (kohorta PP)
| Opazovani dogodek HPV-16/18 | kohorta PP(1) | ||
| analiza ob koncu študije(2) | |||
| Cervarix (N = 7.338) | kontrola (N = 7.305) | % učinkovitosti (95 % IZ) | |
| n/N | n/N | ||
| 6-mesečna persistentnaokužba | 35/7.182 | 588/7.137 | 94,3 % (92,0;96,1) |
| 12-mesečna persistentnaokužba | 26/7.082 | 354/7.038 | 92,9 % (89,4;95,4) |
| N = število oseb, vključenih v vsako skupino n = število primerov(1) PP: vključuje ženske, ki so prejele 3 odmerke cepiva ter so bile ob mesecu 0 DNA-negativne in seronegativne ter ob mesecu 6 DNA-negativne za zadevni tip HPV (HPV-16 ali HPV-18)(2) povprečno spremljanje 40 mesecev po 3. odmerku | |||
Z dogodki prožena analiza je pokazala učinkovitost 94,3 % (96,1 % IZ: 91,5; 96,3) proti 6-mesečni persistentni okužbi in 91,4 % (96.1 % IZ: 89,4; 95,4) proti 12-mesečni persistentni okužbi.
Učinkovitost proti HPV-16/18 pri ženskah z ugotovljeno okužbo s HPV-16 ali HPV-18 ob vstopu v
študijo.
Ugotovili niso nobene zaščite pred boleznijo, povzročeno s tipoma HPV, za katera so bile preiskovanke ob vstopu v študijo HPV-DNA-pozitivne. Vendar pa so bile posameznice, ki so bile že pred cepljenjem okužene (HPV-DNA-pozitivne) z enim od tipov HPV v cepivu, zaščitene pred klinično boleznijo, ki jo povzroča drugi tip HPV v cepivu.
Učinkovitost proti tipoma HPV 16 in 18 pri ženskah z ali brez predhodne okužbe ali bolezni
Celotna cepljena kohorta (TVC) je zajela vse preiskovanke, ki so prejele vsaj en odmerek cepiva, ne glede na njihovo izhodiščno stanje HPV-DNA, izhodiščno citologijo ali izhodiščno serološko stanje. Ta kohorta je vključila ženske z ali brez trenutne in/ali predhodne okužbe s HPV. Štetje primerov za TVC se je začelo na dan 1 po prvem odmerku.
Ocene učinkovitosti v TVC so nižje, ker ta kohorta vključuje ženske s predhodno obstoječimi okužbami/spremembami, za katere ni pričakovati, da bi cepivo Cervarix nanje vplivalo.
Učinkovitost cepiva proti visokostopenjskim spremembam na materničnem vratu, povezanimi s HPV-16/18, ki je bila ugotovljena v TVC ob koncu študije, je prikazana v preglednici 3.
Preglednica 3: Učinkovitost cepiva proti visokostopenjskim spremembam na materničnem vratu,
povezanimi s HPV-16/18 (TVC )
| Opazovani dogodek HPV-16/18 | TVC(1) | ||
| analiza ob koncu študije(2) | |||
| Cervarix (N = 8.694) | kontrola (N = 8.708) | % učinkovitosti (95 % IZ) | |
| n | n | ||
| CIN2+ | 90 | 228 | 60,7 % (49,6;69,5) |
| CIN3+ | 51 | 94 | 45,7 % (22,9;62,2) |
| N = število oseb, vključenih v vsako skupino n = število primerov(1) TVC: vključuje vse cepljene preiskovanke (ki so prejele vsaj en odmerek cepiva), ne glede na njihovo izhodiščno stanje HPV-DNA, izhodiščno citologijo ali izhodiščno serološko stanje. Ta kohorta vključuje ženske s predhodno obstoječimi okužbami/spremembami.(2) povprečno spremljanje 44 mesecev po 1. odmerku | |||
Učinkovitost cepiva proti virološkima opazovanima dogodkoma (6-mesečna in 12-mesečna persistentna okužba), povezana s HPV-16/18, ugotovljena v TVC ob koncu študije, je prikazana v preglednici 4.
Preglednica 4: Učinkovitost cepiva proti virološkim opazovanim dogodkom, povezanimi s HPV-16/18 (TVC)
| Opazovani dogodek HPV-16/18 | TVC(1) | ||
| analiza ob koncu študije(2) | |||
| Cervarix | kontrola | % učinkovitosti (95 % IZ) | |
| n/N | n/N | ||
| 6-mesečna persistentnaokužba | 504/8.863 | 1.227/8.870 | 60,9 % (56,6;64,8) |
| 12-mesečna persistentnaokužba | 335/8.648 | 767/8.671 | 57,5 % (51,7;62,8) |
| N = število oseb, vključenih v vsako skupino n = število primerov(1) TVC: vključuje vse cepljene preiskovanke (ki so prejele vsaj en odmerek cepiva), ne glede na njihovo izhodiščno stanje HPV-DNA, izhodiščno citologijo ali izhodiščno serološko stanje.(2) povprečno spremljanje 44 mesecev po 1. odmerku | |||
Celotni vpliv cepiva na cervikalno breme bolezni HPV
V študiji HPV-008 so incidenco visokostopenjskih sprememb materničnega vratu primerjali med skupino s placebom in cepljeno skupino ne glede na tip HPV DNA v spremembi. V kohortah TVC in naivni TVC so ob koncu študije učinkovitost cepiva dokazali proti visokostopenjskim spremembam materničnega vratu (preglednica 5).
Naivna TVC je podskupina TVC, ki vključuje ženske, ki so imele normalno citologijo, so bile HPV-DNA-negativne za 14 onkogenih tipov HPV in seronegativne za HPV-16 in HPV-18 ob izhodišču.
Preglednica 5: Učinkovitost cepiva proti visokostopenjskim spremembam materničnega vratu, ne
glede na tip HPV DNA v spremembi
| analiza ob koncu študije(3) | |||||
| Cervarix | kontrola | % učinkovitosti (95 % IZ) | |||
| N | Primeri | N | Primeri | ||
| CIN2+ | |||||
| Naivna TVC(1) | 5.466 | 61 | 5.452 | 172 | 64,9 % (52,7;74,2) |
| TVC(2) | 8.694 | 287 | 8.708 | 428 | 33,1 % (22,2;42,6) |
| CIN3+ | |||||
| Naivna TVC(1) | 5.466 | 3 | 5.452 | 44 | 93,2 % (78,9;98,7) |
| TVC(2) | 8.694 | 86 | 8.708 | 158 | 45,6 % (28,8;58,7) |
| N = število oseb, vključenih v vsako skupino(1) Naivna TVC: vključuje vse cepljene preiskovanke (ki so dobile vsaj en odmerek cepiva), ki so imele normalno citologijo, so bile HPV-DNA-negativne za 14 onkogenih tipov HPV in seronegativne za HPV-16 in HPV-18 ob izhodišču.(2) TVC: vključuje vse cepljene preiskovanke (ki so dobile vsaj en odmerek cepiva), ne glede na njihovo izhodiščno stanje HPV-DNA, izhodiščno citologijo ali izhodiščno serološko stanje.(3) povprečno spremljanje 44 mesecev po 1. odmerku | |||||
Analiza ob koncu študije je pokazala, da je cepivo Cervarix zmanjšalo definitivne terapevtske postopke na materničnem vratu (vključno z elektrokirurško ekscizijo z zanko [LEEP], konizacijo s hladnim rezom in laserske postopke) za 70,2 % (95 % IZ: 57,8;79,3) v naivni TVC in za 33,2 % (95 % IZ: 20,8; 43,7) v TVC.
Učinkovitost navzkrižne zaščite
Učinkovitost navzkrižne zaščite cepiva Cervarix proti histopatološkim in virološkim opazovanim dogodkom (persistentna okužba) so ocenili v študiji HPV-008 za 12 onkogenih tipov HPV, ki niso v cepivu. Moč študije ni bila izračunana za oceno učinkovitosti proti bolezni, povzročeni s posameznim tipom HPV. Analizo glede primarnega opazovanega dogodka so motile multiple sookužbe v spremembah CIN2+. V nasprotju s histopatološkimi opazovanimi dogodki virološke opazovane dogodke manj motijo multiple okužbe.
HPV-31, 33 in 45 so pokazali dosledno navzkrižno zaščito pri naslednjih opazovanih dogodkih: 6-
mesečna persistentna okužba in CIN2+ v vseh študijskih kohortah.
Učinkovitost cepiva ob koncu študije proti 6-mesečni persistentni okužbi in CIN2+, povezani s posameznimi onkogenimi tipi HPV, ki jih ni v cepivu, je prikazana v preglednici 6 (kohorta PP).
Preglednica 6: Učinkovitost cepiva proti onkogenim tipom HPV, ki jih ni v cepivu
| PP(1) | ||||||
| Tip HPV | 6-mesečna persistentna okužba | CIN2+ | ||||
| Cervarix | Kontrola | %učinkovitosti(95 % IZ) | Cervari x | Kontrola | %učinkovitosti(95 % IZ) | |
| n | n | n | n | |||
| S HPV-16 povezani tipi (vrsta A9) | ||||||
| HPV-31 | 58 | 247 | 76,8 %(69,0; 82,9) | 5 | 40 | 87,5 %(68,3; 96,1) |
| HPV-33 | 65 | 117 | 44,8 %(24,6:59,9) | 13 | 41 | 68,3 %(39,7;84,4) |
| HPV-35 | 67 | 56 | -19,8 %(< 0,0; 17,2) | 3 | 8 | 62,5 %(< 0,0; 93,6) |
| HPV-52 | 346 | 374 | 8,3 %(< 0,0; 21,0) | 24 | 33 | 27,6 %(< 0,0; 59,1) |
| HPV-58 | 144 | 122 | -18,3 %(< 0,0; 7,7) | 15 | 21 | 28,5 %(< 0,0; 65,7) |
| S HPV-18 povezani tipi (vrsta A7) | ||||||
| HPV-39 | 175 | 184 | 4,8 %(< 0,0; 23,1) | 4 | 16 | 74,9 %(22,3;93,9) |
| HPV-45 | 24 | 90 | 73,6 %(58,1;83,9) | 2 | 11 | 81,9 %(17,0;98,1) |
| HPV-59 | 73 | 68 | -7,5 %(< 0,0; 23,8) | 1 | 5 | 80,0 %(< 0,0; 99,6) |
| HPV-68 | 165 | 169 | 2,6 %(< 0,0; 21,9) | 11 | 15 | 26,8 %(< 0,0; 69,6) |
| Drugi tipi | ||||||
| HPV-51 | 349 | 416 | 16,6 %(3,6; 27,9) | 21 | 46 | 54,4 %(22,0; 74,2) |
| HPV-56 | 226 | 215 | -5,3 %(< 0,0; 13,1) | 7 | 13 | 46,1 %(< 0,0; 81,8) |
| HPV-66 | 211 | 215 | 2,3 %(< 0,0; 19,6) | 7 | 16 | 56,4 %(< 0,0; 84,8) |
| n = število primerov(1)PP: vključuje ženske, ki so dobile 3 odmerke cepiva ter so bile ob mesecih 0 in 6 DNA-negativne za zadevni tip HPV.Izračunane so bile meje intervala zaupanja okrog učinkovitosti cepiva. Če interval vključuje vrednost nič, tj. če je spodnja meja intervala zaupanja < 0, učinkovitost ne velja za statistično značilno.Učinkovitost proti CIN3 je bila ugotovljena le za HPV-31; zaščita proti AIS ali kateremu drugemu HPV tipu ni bila dokazana. | ||||||
Klinična učinkovitost pri ženskah, starih 26 let in več
Učinkovitost cepiva Cervarix so ocenili v dvojno slepi, randomizirani klinični študiji III. faze (HPV-015), ki je zajela skupno 5.778 žensk, starih od 26 do 72 let (mediana: 37,0 let). Študija je potekala v Severni Ameriki, Latinski Ameriki, azijsko-pacifiški regiji in Evropi. Končna analiza je bila narejena ob dokončanju študije, 7 let po prvem cepljenju.
Primarni opazovani dogodek je bil kombinacija virološkega in histopatološkega opazovanega
dogodka: 6-mesečna persistentna okužba in/ali CIN1+, povezana s HPV-16/18. Primarne analize
učinkovitosti so naredili v kohorti PP glede učinkovitosti in v TVC, ki je vključevala podskupino z do 15 % preiskovank z anamnezo okužbe ali bolezni, povezane s HPV (opredeljeno kot dva ali več zaporednih nenormalnih brisov, nenormalno kolposkopijo, biopsijo ali zdravljenje materničnega vratu po nenormalnem brisu ali izvidu kolposkopije). Vključitev te podskupine je omogočila oceno učinkovitosti profilakse v populaciji, za katero se smatra, da odraža realno svetovno situacijo; odrasle ženske so starostna skupina, predvidena za pregled materničnega vratu.
Učinkovitost cepiva ob dokončanju študije povzema naslednja preglednica.
Ni bilo ugotovljeno, ali je preprečevanje persistentnih okužb, ki trajajo vsaj 6 mesecev, ustrezen nadomestni označevalec preprečevanja raka materničnega vratu pri ženskah, starih 26 let in več.
Preglednica 7: Učinkovitost cepiva ob koncu študije HPV-015
| Opazovani dogodek | PP(1) | TVC(2) | |||||
| Cervari x | Kontrola | % učinkovitosti(96,2 % IZ) | Cervarix | Kontrola | %učinkovitosti(96,2 % IZ) | ||
| n/N | n/N | n/N | n/N | ||||
| HPV-16/18 | |||||||
| 6-mesečnap.o. in/ali CIN1+ | 7/1.852 | 71/1.818 | 90,5 %(78,6; 96,5) | 93/2.768 | 209/2.778 | 56,8 %(43,8; 67,0) | |
| 6-mesečnap.o. | 6/1.815 | 67/1.786 | 91,4 %(79,4; 97,1) | 74/2.762 | 180/2.775 | 60 %(46,4; 70,4) | |
| CIN2+ | 1/1.852 | 6/1.818 | 83,7%(<0,0; 99,7) | 33/2.733 | 51/2.735 | 35,8 %(<0,0; 61,0) | |
| ASC-US+ | 3/1.852 | 47/1.818 | 93,8 %(79,9; 98,9) | 38/2.727 | 114/2.732 | 67,3 %(51,4; 78,5) | |
| 6-mesečnap.o. samo pripreiskovank ah, ki so bile seropozitivn e obizhodišču | 3/851 | 13/837 | 78 %(15,0; 96,4) | 42/1.211 | 65/1.192 | 38,7 %(6,3; 60,4) | |
| Učinkovitost navzkrižne zaščite | |||||||
| HPV-316-mesečna p.o. | 10/2.073 | 29/2.090 | 65,8 %(24.9; 85.8) | 51/2.762 | 71/2.775 | 29 %(<0,0; 52,5) | |
| HPV-456-mesečna p.o. | 9/2.106 | 30/2.088 | 70,7 %(34.2; 88.4) | 22/2.762 | 60/2.775 | 63,9 %(38,6; 79,6) | |
| HPV-31ASC-US+ | 5/2.117 | 23/2.127 | 78,4 %(39,1; 94,1) | 34/2.727 | 55/2.732 | 38,7 %(2,0; 62,3) | |
| HPV-45 ASC-US+ | 5/2.150 | 23/2.125 | 78,7 %(40,1; 94,1) | 13/2.727 | 38/2.732 | 66,1 %(32,7; 84,1) | |
| N = število preiskovank v posamezni skupinin = število preiskovank, ki so navedle vsaj en dogodek, v posamezni skupini6-mesečna p.o. = 6-mesečna persistentna okužbaIZ = interval zaupanjaASC-US = atipične celice nedoločenega pomena (Atypical Cells of Undetermined Significance) (nenormalen citološki izvid)(1) 3 odmerki cepiva, DNA-negativnost in seronegativnost v mesecu 0 (če ni določeno drugače) terDNA-negativnost v mesecu 6 za relevantni tip HPV (HPV-16 in/ali HPV-18)(2) Vsaj en odmerek cepiva, ne glede na HPV DNA in serološko stanje (če ni določeno drugače) vmesecu 0. Vključuje 15 % preiskovank z anamnezo bolezni/okužbe s HPV. | |||||||
Učinkovitost proti ≥ ASC-US (nenormalen citološki izvid) povezanimi z onkogeni, ki niso v cepivu, je bila 37,2 % (96,2 % IZ [21,3; 50,1]) (v kohorti PP).
Učinkovitost proti CIN1+ ne glede na tip HPV, zaznanega v leziji, je bila 22,9 % (96,2 % IZ [4,8; 37,7]) (v TVC).
Ugotovili niso nobene zaščite pred boleznijo, ki jo povzroča HPV pri osebah, starih 25 let in več, ki so
bile DNA pozitivne in/ali z nenormalnim citološkim izvidom ob vstopu v študijo.
Imunogenost
Imunski odziv na cepivo Cervarix po primarnem cepljenju
Minimalna vrednost protiteles, ki je povezana z zaščito pred CIN stopnje 2 ali 3 ali pred persistentno
okužbo v povezavi z genotipi, ki jih vsebuje cepivo, za cepiva proti HPV ni bila ugotovljena.
Protitelesni odziv proti HPV-16 in HPV-18 je bil ovrednoten z uporabo genotipsko specifičnih direktnih ELISA testov (različica 2, metodologija MedImmune, spremenjena s strani GSK), za katere je bila dokazana soodvisnost s testom nevtralizacije psevdoviriona (PBNA – pseudovirion-based neutralisation assay).
Imunogenost treh odmerkov cepiva Cervarix je bila ovrednotena pri 5.465 osebah ženskega spola,
starih od 9 do 55 let, in več kot 800 osebah moškega spola, starih od 10 do 18 let.
V kliničnih preskušanjih se je en mesec po prejemu tretjega odmerka serokonverzija na oba genotipa 16 in 18 HPV pojavila pri več kot 99 % oseb, ki so bile v začetku seronegativne. S cepivom povzročeni geometrijski srednji titri IgG so bili znatno večji od titrov pri predhodno okuženih ženskah, pri katerih je okužba s HPV izzvenela (naravna okužba). Po cepljenju so bili pri osebah, ki so bile v začetku seropozitivne, in osebah, ki so bile v začetku seronegativne, doseženi enaki titri.
Trajnost imunskega odziva na cepivo Cervarix
Študija 001/007, v katero so bile vključene ženske, ki so bile v času cepljenja stare od 15 do 25 let, je vrednotila imunski odziv proti HPV-16 in HPV-18 do 76 mesecev po cepljenju s prvim odmerkom cepiva. V študiji 023 (podskupina študije 001/007) so imunski odziv ocenjevali do 113 mesecev.
92 preiskovancev v cepljeni skupini je imelo podatke o imunogenosti za obdobje [M107-M113] po prvem odmerku cepiva in mediano spremljanje 8,9 let. Od teh preiskovancev jih je 100 % (95 % IZ: 96,1, 100) ostalo seropozitivnih za HPV-16 in HPV-18, določena s preizkusom ELISA.
S cepivom povzročeni geometrijski srednji titri IgG proti obema, HPV-16 in HPV-18, ki so dosegli vrh v 7. mesecu in se nato manjšali ter od 18. meseca do obdobja [M107-M113] dosegli konstantno raven ELISA geometrijskih srednjih titrov obeh HPV-16 in HPV-18, so še vedno najmanj 10-krat višji od ELISA geometrijskega srednjega titra pri ženskah, pri katerih je naravna okužba s HPV izzvenela.
V študiji 008 je bila imunogenost do 48. meseca podobna odzivu, opaženem v študiji 001. Podoben
kinetični profil so opažali z nevtralizirajočimi protitelesi.
V drugem kliničnem preskušanju (študija 014), izvedenem pri ženskah, starih od 15 do 55 let, se je po cepljenju s tretjim odmerkom cepiva (v 7. mesecu) serokonverzija na oba genotipa HPV, 16 in 18, pojavila pri vseh osebah, vendar pa so bili pri ženskah, starejših od 25 let, geometrijski srednji titri nižji. 470 preiskovank (142 preiskovank, starih 15-25 let, 172 preiskovank, starih 26-45 let, in
156 preiskovank, starih 46-55 let), ki so zaključile študijo HPV-014 in so bile cepljene po shemi s 3 odmerki, so spremljali 10 let v podaljšani študiji HPV-060. 10 let po cepljenju s prvim odmerkom je bilo 100 % preiskovank iz starostne skupine 15-25 let, 99,2 % iz starostne skupine 26-45 let in 96,3 % iz starostne skupine 46-55 let še vedno seropozitivnih za genotip HPV-16. Za genotip HPV-18 je bilo seropozitivnih 99,2 % preiskovank iz starostne skupine 15-25 let, 93,7 % iz starostne skupine 26-45 let in 83,8 % iz starostne skupine 46-55 let. V vseh starostnih skupinah so geometrijski srednji titri ostali
vsaj 5- do 32-krat za HPV-16 in 3- do 14-krat za HPV-18 nad ravnjo, ki je bila izzvana pri ženskah, pri katerih je naravna okužba izzvenela za oba antigena.
Dokazi o anamnestičnem odzivu (imunski spomin)
V študiji 024 (podštudiji študije 001/007) je bil provokacijski odmerek cepiva Cervarix uporabljen pri 65 osebah povprečno 6,8 let po prvem odmerku cepiva. En teden in en mesec po provokacijskem odmerku so opažali anamnestični imunski odziv na HPV-16 in HPV-18 (s preizkusom ELISA). Geometrijski srednji titer po provokacijskem odmerku je presegel odziv, ugotovljen en mesec po primarnem cepljenju s tremi odmerki.
Primerjava učinkovitosti cepiva Cervarix pri mlajših odraslih ženskah in mladostnicah
V kumulativni analizi (HPV-029, -30 in -48) se je po tretjem odmerku (7. mesec) pri 9-letnih deklicah serokonverzija za HPV tipa 16 pojavila pri 99,7 % deklic in za HPV tipa 18 pri 100 % deklic; geometrijski srednji titri so bili vsaj 1,4-krat višji kot pri deklicah v starosti od 10 do 14 let in vsaj 2,4-krat višji kot pri ženskah v starosti od 15 do 25 let.
V dveh kliničnih preskušanjih (HPV-012 in -013), izvedenih pri deklicah, starih od 10 do 14 let, je po cepljenju s tretjim odmerkom (7. mesec) pri vseh osebah prišlo do serokonverzije na oba genotipa 16 in 18 HPV. Geometrijski srednji titri so bili vsaj 2-krat večji kot pri ženskah, starih od 15 do 25 let.
V kliničnih študijah (HPV-070 in HPV-048), izvedenih pri deklicah, starih od 9 do 14 let, ki so bile cepljene po shemi z dvema odmerkoma (0 in 6 mesecev ali 0 in 12 mesecev) in mladih ženskah starih od 15 do 25 let, ki so prejele Cervarix skladno s standardno shemo 0, 1 in 6 mesecev, se je 1 mesec po drugem odmerku pojavila serokonverzija za HPV tipa 16 in 18 pri vseh osebah. Imunski odziv po dveh odmerkih pri deklicah, starih od 9 do 14 let, ni bil nič slabši od odziva po treh odmerkih pri mladih ženskah, starih od 15 do 25 let.
Na osnovi teh podatkov o imunogenosti, lahko sklepamo o učinkovitosti cepiva Cervarix pri osebah,
starih od 9 do 14 let.
Trajanje imunskega odziva pri ženskah, starih 26 let in več
V študiji III. faze (HPV-015) pri ženskah, starih 26 let in več, se je serokonverzija pojavila pri vseh osebah en mesec po tretjem odmerku. Med ženskami, ki so bile ob vstopu v študijo seronegativne, so po 84 mesecih (tj. 78 mesecev po koncu celotnega cepljenja) ugotovili še prisotno seropozitivnost za protitelesa anti-HPV-16 pri 99,3 % in za anti-HPV-18 pri 95,9 %. Vse ob vstopu seropozitivne ženske so ostale seropozitivne za protitelesa anti-HPV-16 in anti-HPV-18. Titri protiteles so dosegli vrh
7. mesec, nato so se postopoma zniževali do 18. meseca in so se stabilizirali ter dosegli plato do
84. meseca.
Imunogenost pri moških, starih od 10 do 18 let
Imunogenost pri moških so ocenili v dveh kliničnih preskušanjih: HPV-011 (N = 173) in HPV-040 (N = 556). Podatki so pokazali, da je imunogenost pri moških podobna kot pri ženskah. V študiji HPV-011 se je pri vseh preiskovancih pojavila serokonverzija za HPV-16 in 18, geometrična sredina titrov pa ni bila nižja od opažene pri ženskah, starih od 15 do 25 let, v študiji HPV-012.
Premostitev klinične učinkovitosti proti analnim spremembam in rakom
Študij učinkovitosti proti predrakavim analnim spremembam s cepivom Cervarix niso izvedli. Toda študije, izvedene pri dekletih v starosti od 9 do 14 let (študija HPV-071) in ženskah v starosti od 18 do 45 let (študija HPV-010), so dosledno pokazale večji imunski odziv na cepivo Cervarix kot na primerjalno cepivo, za katero so podatki o učinkovitosti proti analnim predrakavim spremembam trdni in so pokazali zaščito.
Imunogenost pri ženskah, okuženih s HIV
Varnost in imunogenost cepiva Cervarix so ocenili v dveh kliničnih študijah:
-
V študiji HPV-020, ki so jo izvedli v Južni Afriki, je cepivo Cervarix prejelo 22 s HIV neokuženih preiskovank in 42 s HIV okuženih preiskovank (klinični stadij 1 po Svetovni zdravstveni organizaciji; kohorta po protokolu za imunogenost).
-
Študija HPV-019 je bila primerjalna študija cepiva Cervarix in štirivalentnega cepiva proti HPV, ki so jo v Braziliji, Estoniji, Indiji in na Tajskem izvedli pri 289 (kohorta PP = 157) s HIV neokuženih preiskovankah in pri 257 (kohorta PP = 166) s HIV okuženih preiskovankah, starih od 15 do 25 let.
Ob vstopu v obe študiji so morale biti s HIV okužene preiskovanke asimptomatske, ne glede na njihov predhodni klinični stadij; morale so imeti nezaznavno virusno breme (tj. virusno breme < 400 kopij/ml) vsaj šest mesecev, če so prejemale protiretrovirusno zdravljenje (ART) (HPV-020) ali visokoaktivno protiretrovirusno zdravljenje (HAART) vsaj eno leto (HPV-019); niso smele imeti diagnosticirane aktivne tuberkuloze (TB) ali prejemati zdravljenja za TB; in so morale imeti – samo v študiji HPV-019 – število celic CD4 > 350 celic/mm3.
V obeh študijah je bila, v kohorti PP, serokonverzija v 7. mesecu, pri s HIV okuženih preiskovankah, ki so prejemale cepivo Cervarix, 100 % za oba antigena. V študiji HPV-019 je bila seropozitivnost 24. mesec po cepljenju s cepivom Cervarix 100 % za protitelesa proti HPV-16 in > 96 % za protitelesa proti HPV-18; geometrična sredina koncentracij (GMC – geometric mean concentration) je bila 12-krat večja kot odziv na naravno okužbo s HPV.
V obeh študijah je bila geometrična sredina koncentracij protiteles pri preiskovankah, okuženih s HIV, nižja kot pri preiskovankah, neokuženih s HIV (neprekrivajoča se 95-odstotna intervala zaupanja). V študiji HPV-019 so pri preiskovankah, okuženih s HIV, v 7. mesecu dokazali superiorna imunska odziva (razmerje geometrične sredine titrov (GMT) nevtralizirajočih protiteles) proti antigenoma
HPV-16 in HPV-18 s cepivom Cervarix v primerjavi s štirivalentnim cepivom proti HPV. Klinični pomen opažanj ni znan. Kliničnih podatkov o učinkovitosti glede zaščite pred persistentno okužbo ali predrakavimi spremembami pri ženskah, okuženih s HIV, ni.
Opažena reaktogenost in varnostne značilnosti cepiva Cervarix pri ženskah, okuženih s HIV, so se skladale z znanimi varnostnimi značilnostmi pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.8).
Farmacevtski podatki - CERVARIX
natrijev klorid (NaCl)
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat (NaH2PO4.2 H2O) voda za injekcije
Za adjuvanse glejte poglavje 2.
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti cepiva ne smemo mešati z drugimi zdravili.
5 let
Cepivo Cervarix je potrebno uporabiti čim prej po tem, ko ga vzamete iz hladilnika.
Vendar je bila stabilnost dokazana, tudi če je bilo shranjeno zunaj hladilnika, in sicer do 3 dni pri temperaturi od 8 °C do 25 °C ali do 1 dan pri temperaturi od 25 °C do 37 °C. Če se cepiva ne uporabi do konca tega obdobja, ga je treba zavreči.
Večodmerna viala
Cepivo je priporočljivo uporabiti takoj po prvem odprtju. Če ni uporabljeno takoj, ga je treba shraniti v
hladilniku (pri temperaturi od 2 °C do 8 °C). Če ni uporabljeno v 6 urah, ga morate zavreči.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Večodmerna viala
Za podatke o shranjevanju po prvem odprtju glejte poglavje 6.3.
Napolnjena injekcijska brizga
0,5 ml suspenzije v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) z batnim zamaškom (butilna guma) in gumijastim pokrovčkom konice. Velikosti pakiranja po 1 in 10, z iglami ali brez njih.
Viala
0,5 ml suspenzije v viali (steklo tipa I) za en odmerek z zamaškom (butilna guma). Velikosti pakiranja po 1, 10 in 100.
Večodmerna viala
1 ml suspenzije v viali (steklo tipa I) za 2 odmerka z zamaškom (iz butilne gume). Velikosti pakiranja po 1, 10 in 100.
Pokrovček konice in gumijasti batni zamašek napolnjene injekcijske brizge ter zamašek viale so narejeni iz sintetičnega kavčuka.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Napolnjena injekcijska brizga
Med shranjevanjem napolnjene injekcijske brizge se lahko pojavi fina bela usedlina in bister brezbarven supernatant. To ni znak kvarjenja.
Pred cepljenjem morate vsebino napolnjene injekcijske brizge, preden jo pretresete in po tem, pregledati glede morebitnih tujkov in/ali neobičajnega fizikalnega videza. Če opazite karkoli od navedenega, cepivo zavrzite.
Pred uporabo cepivo dobro pretresite.
Navodila za napolnjeno injekcijsko brizgo
Nastavek Luer Lock
Bat brizge
Valj
Držite valj brizge, ne bata brizge.
Odvijte pokrovček brizge tako, da ga zasučete v
smeri, nasprotni urnemu kazalcu.
brizge Pokrovček
Pesto igle
Iglo namestite na brizgo tako, da nežno namestite pesto igle na nastavek Luer Lock in zasučete v smeri urnega kazalca za četrtino obrata, dokler ne začutite, da se je zaskočila.
Ne potegnite bata brizge ven iz valja brizge. Če
se to zgodi, cepiva ne uporabite.
Viala
Med shranjevanjem viale se lahko pojavi fina bela usedlina in bister brezbarven supernatant. To ni znak kvarjenja.
Pred cepljenjem morate vsebino viale, preden jo pretresete in po tem, pregledati glede morebitnih
tujkov in/ali neobičajnega fizikalnega videza. Če opazite karkoli od navedenega, cepivo zavrzite.
Pred uporabo cepivo dobro pretresite.
Večodmerna viala
Med shranjevanjem viale se lahko pojavi fina bela usedlina in bister brezbarven supernatant. To ni znak kvarjenja.
Pred cepljenjem morate vsebino viale, preden jo pretresete in po tem, pregledati glede morebitnih
tujkov in/ali neobičajnega fizikalnega videza. Če opazite karkoli od navedenega, cepivo zavrzite.
Pred uporabo cepivo dobro pretresite.
Pri uporabi večodmerne viale je treba vsak 0,5 ml odmerek izvleči s sterilno iglo in brizgo; upoštevati je treba previdnostne ukrepe, da ne pride do onesnaženja vsebine.
Odstranjevanje
Neuporabljeno cepivo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.