Briviact 10 mg/ml peroralna raztopina
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Briviact 10 mg/ml
Zdravilo Briviact je indicirano za dopolnilno zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 2. leta starosti z epilepsijo.
Odmerjanje
Zdravnik mora predpisati najustreznejšo obliko in jakost glede na telesno maso ter odmerek. Priporoča se, da starš ali negovalec zdravilo Briviact peroralno raztopino aplicira z merilnim pripomočkom, priloženim v škatli (10-ml ali 5-ml brizga za peroralno dajanje).
Priporočeno odmerjanje za odrasle, mladostnike in otroke od 2. leta starosti je povzeto v spodnji tabeli. Odmerek je treba dajati razdeljen na dva enaka odmerka v približno 12-urnem presledku.
|
Priporočeni začetni odmerek |
Priporočeni vzdrževalni odmerek |
Razpon terapevtskega odmerka* |
|
Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več, in odrasli |
||
|
50 mg/dan (ali 100 mg/dan)** |
100 mg/dan |
50–200 mg/dan |
|
Mladostniki in otroci, ki tehtajo od 20 kg do manj kot 50 kg |
||
|
1 mg/kg/dan (do 2 mg/kg/dan)** |
2 mg/kg/dan |
1–4 mg/kg/dan |
|
Otroci, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 20 kg |
||
|
1 mg/kg/dan (do 2,5 mg/kg/dan)** |
2,5 mg/kg/dan |
1–5 mg/kg/dan |
* Na podlagi odziva posameznega bolnika je mogoče odmerek prilagajati znotraj tega razpona učinkovitega odmerka.
** Na podlagi zdravnikove ocene potrebe po obvladovanju epileptičnih napadov
Odrasli
Na podlagi zdravnikove ocene razmerja med zahtevanim zmanjšanjem epileptičnih napadov in potencialnimi neželenimi učinki je priporočeni začetni odmerek bodisi 50 mg/dan ali 100 mg/dan. Glede na odziv posameznega bolnika in prenašanje se lahko odmerek prilagaja v razponu učinkovitega odmerka od 50 mg/dan do 200 mg/dan.
Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več
Priporočeni začetni odmerek je 50 mg/dan. Brivaracetam je možno uvesti tudi s 100 mg/dan na podlagi zdravnikove ocene potrebe po obvladovanju epileptičnih napadov. Priporočeni vzdrževalni odmerek je 100 mg/dan. Na podlagi odziva posameznega bolnika je mogoče odmerek prilagajati v razponu učinkovitega odmerka 50 mg/dan in 200 mg/dan.
Mladostniki in otroci, ki tehtajo od 20 kg do manj kot 50 kg
Priporočeni začetni odmerek je 1 mg/kg/dan. Brivaracetam je možno uvesti tudi z odmerki do 2 mg/kg/dan na podlagi zdravnikove ocene potrebe po obvladovanju epileptičnih napadov. Priporočeni vzdrževalni odmerek je 2 mg/kg/dan. Na podlagi odziva posameznega bolnika je mogoče odmerek prilagajati v razponu učinkovitega odmerka 1 mg/kg/dan in 4 mg/kg/dan.
Otroci, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 20 kg
Priporočeni začetni odmerek je 1 mg/kg/dan. Brivaracetam je možno uvesti tudi z odmerki do 2,5 mg/kg/dan na podlagi zdravnikove ocene potrebe po obvladovanju epileptičnih napadov. Priporočeni vzdrževalni odmerek je 2,5 mg/kg/dan. Na podlagi odziva posameznega bolnika je mogoče odmerek prilagajati v razponu učinkovitega odmerka od 1 mg/kg/dan do 5 mg/kg/dan.
Odmerek na vnos za vsakega bolnika se izračuna po naslednji formuli:
Količina na dajanje (ml) = [telesna masa (kg) x dnevni odmerek (mg/kg/dan)] x 0,05
Zdravilo Briviact peroralna raztopina je opremljeno s/z:
-
5-ml brizgo (modre graduacijske oznake), graduirano v korakih po 0,1 ml (vsak 0,1-ml korak ustreza 1 mg brivaracetama). Prikazane so dodatne graduacijske oznake za 0,25 ml in 0,75 ml, ki se začnejo pri 0,25 ml in do 5 ml.
-
10-ml brizgo (črne graduacijske oznake), graduirano v korakih po 0,25 ml (vsak 0,25-ml korak ustreza 2,5 mg brivaracetama)
Zdravnik mora bolnika poučiti o uporabi ustrezne brizge.
Če je izračunani odmerek na vnos 5 mg (0,5 ml) ali več in do 50 mg (5 ml), je treba uporabiti 5-ml brizgo za peroralno dajanje.
Če je izračunani odmerek na vnos večji od 50 mg (5 ml), je treba uporabiti večjo 10-ml brizgo za peroralno dajanje.
Izračunani odmerek je treba zaokrožiti na najbližjo graduacijsko oznako. Če je izračunani odmerek na enaki razdalji med dvema graduacijskima oznakama, je treba uporabiti večjo graduacijsko oznako.
V spodnji preglednici so količine za peroralno raztopino na vnos, odvisne od predpisanega odmerka in telesne mase. Natančna količina peroralne raztopine se izračuna s podatkom o natančni telesni masi otroka.
Upoštevajte, da je odmerek omejen glede na razpoložljive oznake na brizgi. Na primer, za bolnika, ki potrebuje odmerek 2,15 ml, je treba uporabljeno količino zaokrožiti na 2,2 ml, saj lahko s 5-ml brizgo odmerimo le 2,1 ml ali 2,2 ml. Podobno bi bilo treba količino 1,13 ml zaokrožiti navzdol na in tako uporabiti količino 1,1 ml.
|
|
Količina peroralne raztopine, ki se uporabi za mladostnike in otroke, ki tehtajo 50 kg ali več, in odrasle |
|||
|
Predpisani odmerek |
Za odmerek 50 mg/dan |
Za odmerek 100 mg/dan |
Za odmerek 150 mg/dan |
Za odmerek 200 mg/dan |
|
Priporočena brizga |
5 ml |
10 ml |
||
|
Telesna masa |
Uporabljena količina |
Uporabljena količina |
||
|
50 kg ali več |
2,5 ml |
5 ml |
7,5 ml |
10 ml |
|
|
Količina peroralne raztopine, ki se uporabi za mladostnike in otroke, ki tehtajo od 20 kg do manj kot 50 kg |
|||
|
Predpisani odmerek |
Za odmerek 1 mg/kg/dan |
Za odmerek 2 mg/kg/dan |
Za odmerek 3 mg/kg/dan |
Za odmerek 4 mg/kg/dan |
|
Priporočena brizga |
5 ml |
5 ml ali 10 ml* |
||
|
Telesna masa |
Uporabljena količina |
Uporabljena količina |
||
|
20 kg |
1 ml |
2 ml |
3 ml |
4 ml |
|
25 kg |
1,25 ml |
2,5 ml |
3,75 ml |
5 ml |
|
30 kg |
1,5 ml |
3 ml |
4,5 ml |
6 ml* |
|
35 kg |
1,75 ml |
3,5 ml |
5,25 ml* |
7 ml* |
|
40 kg |
2 ml |
4 ml |
6 ml* |
8 ml* |
|
45 kg |
2,25 ml |
4,5 ml |
6,75 ml* |
9 ml* |
|
*Pri količini nad 5 ml in do 10 ml je treba bolnika poučiti, naj uporabi 10-ml brizgo za peroralno dajanje |
||||
|
|
Količina peroralne raztopine, ki se uporabi za otroke, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 20 kg |
||||
|
Predpisani odmerek |
Za odmerek 1 mg/kg/dan |
Za odmerek 2,5 mg/kg/dan |
Za odmerek 3 mg/kg/dan |
Za odmerek 4 mg/kg/dan |
Za odmerek 5 mg/kg/dan |
|
Priporočena brizga: 5 ml |
|
|
|||
|
Telesna masa |
Uporabljena količina |
|
|||
|
10 kg |
0,5 ml |
1,25 ml |
1,5 ml |
2 ml |
2,5 ml |
|
12 kg |
0,6 ml |
1,5 ml |
1,8 ml |
2,4 ml |
3,0 ml |
|
14 kg |
0,7 ml |
1,75 ml |
2,1 ml |
2,8 ml |
3,5 ml |
|
15 kg |
0,75 ml |
1,9 ml |
2,25 ml |
3 ml |
3,75 ml |
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti enega ali več odmerkov, je priporočeno, da vzame en odmerek takoj, ko se spomni, naslednji odmerek pa ob običajnem jutranjem ali večernem času. S tem se je mogoče izogniti padcu plazemske koncentracije brivaracetama pod raven učinkovitosti in preprečiti nastop prebojnih epileptičnih napadov.
Prekinitev zdravljenja
Če je treba zdravljenje z brivaracetamom prekiniti pri bolnikih starejših od 16 let, je priporočeno postopno zmanjševanje odmerka po 50 mg/dan na teden.
Če je treba zdravljenje z brivaracetamom prekiniti pri bolnikih mlajših od 16 let, je priporočeno, da se odmerek zmanjša za največ polovico odmerka vsak teden do odmerka 1 mg/kg/dan (za bolnike s telesno maso manj kot 50 kg) ali 50 mg/dan (za bolnike s telesno maso 50 kg ali več).
Po 1 tednu zdravljenja s 50 mg/dan je v zadnjem tednu zdravljenja priporočen odmerek 20 mg/dan.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (stari 65 let in več)
Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Klinične izkušnje pri bolnikih starih ≥ 65 let so omejene.
Okvara ledvic
Za bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Zaradi pomanjkanje podatkov brivaracetam ni priporočen za bolnike s končno ledvično odpovedjo na dializi.
Na podlagi podatkov pri odraslih prilagajanje odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ni potrebno. Klinični podatki za pediatrične bolnike z okvaro ledvic niso na voljo.
Okvara jeter
Pri odraslih bolnikih s kronično okvaro jeter je bila izpostavljenost brivaracetamu povečana. Pri bolnikih z okvaro jeter se za vse stopnje okvare jeter priporočajo naslednji prilagojeni odmerki, razdeljeni na 2 enaka odmerka v približno 12-urnem presledku (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Kliničnih podatkov o pediatričnih bolnikih z okvaro jeter ni.
|
Starost in telesna masa |
Priporočeni začetni odmerek |
Priporočen največji dnevni odmerek |
|
Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več, in odrasli |
50 mg/dan |
150 mg/dan |
|
Mladostniki in otroci, ki tehtajo od 20 kg do manj kot 50 kg |
1 mg/kg/dan |
3 mg/kg/dan |
|
Otroci, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 20 kg |
1 mg/kg/dan |
4 mg/kg/dan |
Pediatrični bolniki, mlajši od 2 let
Učinkovitost brivaracetama pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Peroralno raztopino brivaracetama lahko bolnik razredči z vodo ali sokom neposredno pred zaužitjem. Jemati jo je mogoče s hrano ali brez (glejte poglavje 5.2). Za dajanje peroralne raztopine brivaracetama se lahko uporablja nazogastrična sonda ali sonda za gastrostomijo.
Zdravilo Briviact peroralna raztopina je na voljo s 5-ml in 10-ml brizgo za peroralno dajanje in adapterjem.
Navodila za uporabo so navedena v Navodilu za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali druge derivate pirolidona ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Samomorilno razmišljanje in vedenje
Pri bolnikih, ki so se zdravili z antiepileptiki, vključno z brivaracetamom, so pri večih indikacijah poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tveganja ni poznan, razpoložljivi podatki pa ne izključujejo možnosti povečanja tveganja pri zdravljenju z brivaracetamom.
Bolnike je treba spremljati zaradi znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega vedenja ali razmišljanja. Glejte tudi poglavje 4.8, pediatrični podatki.
Okvara jeter
Kliničnih podatkov o uporabi brivaracetama pri bolnikih z obstoječo okvaro jeter ni veliko. Za bolnike z okvaro jeter je priporočena prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).
Hude kožne neželene reakcije (SCARs – Severe Cutaneous Adverse Reactions)
V povezavi z zdravljenjem z brivaracetamom so poročali o hudih kožnih neželenih reakcijah (SCARs), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), ki lahko življenjsko nevarne ali smrtne. Ob predpisovanju je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi ter jih pozorno spremljati glede kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba nemudoma prenehati zdravljenje z brivaracetamom in razmisliti o alternativnem zdravljenju.
Pomožne snovi
Vsebnost natrija
Peroralna raztopina brivaracetama vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Fruktozna intoleranca
To zdravilo vsebuje 168 mg sorbitola (E420) v 1 ml. Bolniki z dedno intoleranco na fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.
Pomožne snovi, ki lahko povzročijo intoleranco
Peroralna raztopina vsebuje metilparahidroksibenzoat (E218), ki lahko povzroči alergijske reakcije, (lahko zapoznele).
Peroralna raztopina brivaracetama vsebuje propilenglikol (E1520).
Formalne študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Farmakodinamične interakcije
Sočasno zdravljenje z levetiracetamom
V kliničnih študijah, kljub njihovemu omejenemu številu, niso opazili koristi brivaracetama v primerjavi s placebom pri bolnikih, ki so sočasno jemali levetiracetam. Prav tako niso ugotovili dodatnih zadržkov glede varnosti in prenašanja zdravila (glejte poglavje 5.1).
Interakcije z alkoholom
V študiji farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij med enkratnim odmerkom brivaracetama 200 mg in neprekinjeno infuzijo etanola 0,6 g/l pri zdravih preskušancih ni bilo farmakokinetičnih interakcij, vendar je brivaracetam približno podvojil učinek alkohola na psihomotorične funkcije, pozornost in spomin. Jemanje brivaracetama z alkoholom ni priporočljivo.
Farmakokinetične interakcije
Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko brivaracetama
Podatki in vitro kažejo, da ima brivaracetam nizek interakcijski potencial. Glavna presnovna pot brivaracetama je najpomembnejša od CYP neodvisna hidroliza. Druga presnovna pot vključuje hidroksilacijo, posredovano s CYP2C19 (glejte poglavje 5.2).
Plazemske koncentracije brivaracetama se lahko povečajo, če se ta daje sočasno z močnimi zaviralci CYP2C19 (npr. flukonazol, fluvoksamin), vendar se tveganje klinično pomembnih interakcij, posredovanih s CYP2C19, smatra za nizko. Na voljo so omejeni klinični podatki, ki kažejo, da lahko sočasna uporaba kanabidiola poveča plazemsko izpostavljenost brivaracetama, verjetno z zaviranjem CYP2C19, vendar je klinični pomen negotov.
Rifampicin
Pri zdravih preskušancih je sočasno dajanje z močnim induktorjem encimov rifampicinom
(600 mg/dan, 5 dni) zmanjšalo površino pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC – area under curve) brivaracetama za 45 %. Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, morajo razmisliti o prilagoditvi odmerka brivaracetama pri bolnikih, ki začenjajo ali zaključujejo zdravljenje z rifampicinom.
Antiepileptiki, ki močno inducirajo encime
Plazemske koncentracije brivaracetama se zmanjšajo pri sočasnem jemanju antiepileptikov, ki močno inducirajo encime (karbamazepin, fenobarbital, fentoin), vendar prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte preglednico 1).
Drugi induktorji encimov
Tudi drugi močni induktorji encimov (npr. šentjanževka (Hypericum perforatum)) lahko zmanjšajo sistemsko izpostavljenost brivaracetama. Zato je treba previdno izvesti začetek ali konec zdravljenja s šentjanževko.
Učinki brivaracetama na druga zdravila
Brivaracetam v odmerku 50 ali 150 mg/dan ni vplival na AUC midazolama (ki ga presnavlja CYP3A4). Tveganje klinično pomembnih interakcij s CYP3A4 se smatra za nizko.
Študije in vitro so pokazale, da brivaracetam zavira, malo zavira ali ne zavira, izooblike CYP450 razen CYP2C19. Brivaracetam lahko poveča plazemske koncentracije učinkovin, ki se presnavljajo s CYP2C19 (npr. lansoprazol, omeprazol, diazepam). Pri testiranju in vitro brivaracetam ni induciral CYP1A1/2, ampak je induciral CYP3A4 in CYP2B6. In vivo indukcije CYP3A4 niso opazili (glejte midazolam zgoraj). In vivo indukcije CYP2B6 niso preučevali in brivaracetam lahko zmanjša plazemske koncentracije učinkovin, ki se presnavljajo s CYP2B6 (npr. efavirenz). In vitro študije interakcij, kjer so ugotavljali potencialne zaviralne učinke na prenašalce so pokazale, da ni klinično pomembnih učinkov, razen na OAT3. Brivaracetam zavira OAT3 s polovico največje zaviralne koncentracije, ki je 42-krat večja kot Cmax pri največjem kliničnem odmerku. Brivaracetam 200 mg/dan lahko poveča plazemske koncentracije učinkovin, ki se prenašajo z OAT3.
Antiepileptiki
Potencialne interakcije brivaracetama (od 50 mg/dan do 200 mg/dan) z drugimi antiepileptiki so preiskovali v združeni analizi plazemskih koncentracij zdravil iz vseh študij faze 2–3 v populacijski farmakokinetični analizi s placebom nadzorovanih kliničnih študij faze 2–3 in v namenskih študijah interakcij med dvema zdraviloma (za naslednje antiepileptike: karbamazepin, lamotrigin, fentoin in topiramat). Učinek interakcij na plazemsko koncentracijo je povzet v preglednici 1 (povečanje je označeno z ↑, zmanjšanje z ↓, površina pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa kot AUC, največja opažena koncentracija kot Cmax).
Preglednica 1: Farmakokinetične interakcije med brivaracetamom in drugimi antiepileptiki
| Sočasno uporabljeni antiepileptiki | Učinek antiepileptikov na plazemsko koncentracijobrivaracetama | Učinek brivaracetama na plazemsko koncentracijo antiepileptikov |
| karbamazepin | AUC 29 % ↓Cmax 13 % ↓Prilagoditev odmerka ni potrebna. | karbamazepin – nič karbamazepin epoksid ↑ (glejte spodaj)Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| klobazam | Podatki niso na voljo | Nič |
| klonazepam | Podatki niso na voljo | Nič |
| lakozamid | Podatki niso na voljo | Nič |
| lamotrigin | Nič | Nič |
| levetiracetam | Nič | Nič |
| okskarbazepin | Nič | Nič (monohidroksi derivat, MHD) |
| fenobarbital | AUC 19 % ↓Prilagoditev odmerka ni potrebna. | Nič |
| fenitoin | AUC 21 % ↓Prilagoditev odmerka ni potrebna. | Niča AUC 20 % ↑a Cmax 20 % ↑ |
| pregabalin | Podatki niso na voljo | Nič |
| topiramat | Nič | Nič |
| valprojska kislina | Nič | Nič |
| zonisamid | Podatki niso na voljo | Nič |
a temelji na študiji, ki vključuje dajanje brivaracetama, kot supraterapevtskega odmerka 400 mg/dan
Karbamazepin
Brivaracetam je zmeren reverzibilni zaviralec epoksid-hidrolaze, kar povzroči povečano koncentracijo karbamazepin epoksida, aktivnega presnovka karbamazepina. V nadzorovanih kliničnih študijah se je
plazemska koncentracija karbamazepin epoksida z majhno variabilnostjo povečala za povprečno 37 %, 62 % in 98 % pri odmerkih brivaracetama 50 mg/dan, 100 mg/dan in 200 mg/dan. Varnostnih tveganj niso opazili. Aditivnega učinka brivaracetama in valproata na AUC karbamazepin epoksida ni bilo.
Peroralni kontraceptivi
Sočasno dajanje brivaracetama (100 mg/dan) in peroralnih kontraceptivov, ki so vsebovali etinilestradiol (0,03 mg) in levonorgestrel (0,15 mg), ni vplivalo na farmakokinetiko nobene od učinkovin. Pri sočasnem dajanju brivaracetama v odmerku 400 mg/dan (dvakratni največji priporočeni dnevni odmerek) s peroralnimi kontraceptivi, ki so vsebovali etinilestradiol (0,03 mg) in levonorgestrel (0,15 mg), so opazili zmanjšanje AUC za estrogen in progestin za 27 % oz. 23 %, vendar to ni vplivalo na zaustavitev ovulacije. V splošnem ni bilo sprememb v profilih koncentracija- čas za endogene označevalce estradiol, progesteron, luteinizirajoči hormon (LH), folikle stimulirajoči hormon (FSH), in globulin, ki se veže na spolne hormone (SHBG).
Ženske v rodni dobi
Zdravniki se morajo z ženskami v rodni dobi, ki jemljejo brivaracetam, pogovoriti o načrtovanju družine in kontracepciji (glejte Nosečnost).
Če se ženska odloči, da bo zanosila, je treba uporabo brivaracetama ponovno ovrednotiti. Nosečnost
Tveganja, povezana z epilepsijo in antiepileptiki na splošno
Za vse antiepileptike so dokazali, da je pri potomcih zdravljenih žensk z epilepsijo prevalenca malformacij od dva- do trikrat višja kot stopnja v splošni populaciji, ki je približno 3 %. V zdravljeni populaciji so pri politerapiji opazili povečanje malformacij. Vendar ni jasno, koliko je za to odgovorno zdravljenje in koliko osnovna bolezen. Prekinitev zdravljenja z antiepileptiki lahko povzroči poslabšanje bolezni, kar bi lahko škodovalo materi in plodu.
Tveganja, povezana z brivaracetamom
O uporabi brivaracetama pri nosečnicah je na voljo omejena količina podatkov. Ni podatkov o prehajanju skozi placento pri ljudeh, vendar je bilo pri podganah dokazano, da brivaracetam zlahka prehaja skozi placento (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. V študijah na živalih niso zaznali teratogenega potenciala brivaracetama (glejte poglavje 5.3).
V kliničnih študijah so brivaracetam uporabili kot dopolnilno zdravljenje. Če so ga uporabili skupaj s karbamazepinom, je sprožil z odmerkom povezano povečanje koncentracije aktivnega presnovka, karbamazepin epoksida (glejte poglavje 4.5). Ni dovolj podatkov, da bi lahko določili klinični pomen tega učinka med nosečnostjo.
Kot varnostni ukrep se brivaracetam med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če to ni klinično potrebno, tj. če korist za mater jasno upravičuje potencialno tveganje za plod.
Dojenje
Brivaracetam se izloča v materino mleko. Ob upoštevanju koristi zdravila za mater se je treba odločiti, ali naj se prekine dojenje ali jemanje brivaracetama. V primeru sočasnega dajanja brivaracetama in karbamazepina se lahko poveča količina karbamazepin epoksida, ki se izloča v materino mleko. Ni dovolj podatkov, da bi določili klinični pomen tega učinka.
Plodnost
O vplivu brivaracetama na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri podganah brivaracetam ni vplival na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Brivaracetam ima blag ali zmeren učinek na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Zaradi morebitnih razlik v občutljivosti posameznikov lahko nekateri bolniki izkusijo somnolenco, omotičnost in druge simptome, povezane s centralnim živčnim sistemom. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo avta ali uporabljajo drugih potencialno nevarnih strojev, dokler niso seznanjeni z učinki brivaracetama na njihovo sposobnost opravljanja takih dejavnosti.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročana neželena učinka (> 10 %) pri zdravljenju z brivaracetamom sta bila somnolenca (14,3 %) in omotica (11,0 %). Navadno sta bila blaga do zmerna. Z večanjem odmerka so poročali o povečani incidenci somnolence in utrujenosti.
Stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila 3,5 %, 3,4 % in 4,0 % pri bolnikih, randomiziranih na brivaracetam z odmerki 50 mg/dan, 100 mg/dan in 200 mg/dan, in 1,7 % pri bolnikih, ki so bili randomizirani na zdravljenje s placebom. Neželena učinka, o katerih so najpogosteje poročali pri prekinitvi zdravljenja z brivaracetamom, sta bila omotica (0,8 %) in konvulzije (0,8 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Spodnja preglednica prikazuje neželene učinke, ki so bili ugotovljeni po pregledu baze podatkov o varnosti iz treh s placebom nadzorovanih kliničnih študij s stalnim odmerkom pri preskušancih, starih
≥ 16 let, in na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg. Navedeni so po organskem sistemu in pogostnosti.
Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Pogosti | Gripa |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | Občasni | Nevtropenija |
| Bolezni imunskega sistema | Občasni | Preobčutljivost tipa I |
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosti | Zmanjšan apetit |
| Psihiatrične motnje | Pogosti | Depresija, anksioznost, insomnija, razdražljivost |
| Občasni | Samomorilno razmišljanje, psihotičnemotnje, agresija, agitacija | |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | Omotica, somnolenca |
| Pogosti | Konvulzije, vrtoglavica | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Pogosti | Okužbe zgornjih dihal, kašelj |
| Bolezni prebavil | Pogosti | Navzeja, bruhanje, zaprtost |
| Bolezni kože in podkožja | Neznana | Stevens-Johnsonov sindrom(1) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pogosti | Utrujenost |
(1) Neželeni učinki, o katerih so poročali na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg.
Opis izbranih neželenih učinkov
O nevtropeniji so poročali pri 0,5 % (6/1099) bolnikov, ki so jemali brivaracetam, in pri 0 % (0/459) bolnikov, ki so jemali placebo. Štirje od teh preskušancev so imeli že ob izhodišču zmanjšano število nevtrofilcev, po začetku zdravljenja z brivaracetamom pa je prišlo do dodatnega zmanjšanja števila nevtrofilcev. Noben od teh 6 primerov nevtropenije ni bil resen, ni zahteval specifičnega zdravljenja ali povzročil prekinitve zdravljenja z brivaracetamom, poleg tega pa v povezavi z nobenim od teh primerov ni prišlo do okužb.
O samomorilnem razmišljanju so poročali pri 0,3 % (3/1099) bolnikov, ki so jemali brivaracetam, in pri 0,7 % (3/459) bolnikov, ki so jemali placebo. Pri kratkotrajnih kliničnih študijah brivaracetama pri bolnikih z epilepsijo niso zabeležili primerov izvedenih samomorov ali poskusov samomora, vendar so o obojem poročali pri podaljšanih odprtih študijah (glejte poglavje 4.4).
Med kliničnim razvojem zdravila so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali brivaracetam (9/3022) poročali o reakcijah, ki so kazale na takojšnjo preobčutljivost (tip I).
Pediatrična populacija
Varnostni profil za brivaracetam, ki so ga opazili pri otrocih od 1. meseca starosti, je bil skladen z varnostnim profilom, ki so ga opazili pri odraslih. V odprtih, nenadzorovanih, dolgoročnih študijah so o samomorilnih mislih poročali pri 4,7 % pediatričnih bolnikov (ocenjevanih od 6. leta starosti naprej, pogosteje pri mladostnikih) v primerjavi z 2,4 % odraslih in o vedenjskih motnjah so poročali pri
24,8 % pediatričnih bolnikov v primerjavi s 15,1 % odraslih.Večina dogodkov je bila po intenzivnosti blagih ali zmernih, dogodki niso bili resni in zaradi njih ni bilo treba prekiniti jemanja študijskega zdravila.
Dodatni neželeni učinek, o katerem so poročali pri otrocih, je bila psihomotorična hiperaktivnost (4,7 %).
Pri otrocih, starih od 1 meseca do < 4 leta v primerjavi s starejšimi pediatričnimi starostnimi skupinami, ni bil ugotovljen poseben vzorec neželenega dogodka (AE). Pomembni podatki o varnosti, ki bi kazali na naraščajočo incidenco določenega neželenega dogodka v tej starostni skupini, niso bili ugotovljeni. Ker so podatki, ki so na voljo za otroke, mlajše od 2 let, omejeni, brivaracetam ni indiciran v tej starostni skupini. Za novorojenčke so na voljo omejeni klinični podatki.
Starejši
Od 130 starejših preskušancev, ki so bili vključeni v razvojni program brivaracetama 2./3. faze (44 od teh z epilepsijo), je bilo 100 starih 65–74 let, 30 pa 75–84 let. Varnostni profil pri starejših bolnikih je podoben tistemu pri mlajših odraslih bolnikih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Klinične izkušnje s prevelikim odmerjanjem brivaracetama pri ljudeh so omejene. Pri zdravih preskušancih, ki so vzeli enojni odmerek 1400 mg brivaracetama, so poročali o somnolenci in omotici. V obdobju trženja so pri prevelikem odmerjanju brivaracetama poročali o naslednjih neželenih učinkih: navzeja, vrtoglavica, motnje ravnotežja, tesnoba, utrujenost, razdražljivost, agresivnost,
nespečnost, depresija in samomorilne misli. Na splošno so bili neželeni učinki, povezani s prevelikim odmerjanjem brivaracetama, skladni z znanimi neželenimi učinki.
Obvladovanje prevelikega odmerjanja
Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje brivaracetama ni. Zdravljenje prevelikega odmerka naj vključuje splošne podporne ukrepe. Ker se v urin izloči manj kot 10 % brivaracetama, ne gre pričakovati, da bo hemodializa pomembno izboljšala očistek brivaracetama (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Briviact 10 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki; oznaka ATC: N03AX23 Mehanizem delovanja
Brivaracetam kaže visoko in selektivno afiniteto do proteina sinaptičnega vezikla 2A (SV2A), transmembranskega glikoproteina, ki je prisoten na predsinaptični ravni v nevronih in endokrinih celicah. Čeprav natančna vloga tega proteina še ni znana, pa je ugotovljeno, da modulira eksocitozo nevrotransmiterjev. Predvideva se, da je vezava na SV2A primarni mehanizem za antikonvulzijsko aktivnost brivaracetama.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost brivaracetama kot dopolnilnega zdravljenja parcialnih napadov so ugotovili v 3 randomiziranih, dvojno slepih s placebom nadzorovanih multicentričnih kliničnih študijah s fiksnimi odmerki pri preskušancih, starih 16 let in več. Dnevni odmerek brivaracetama je bil v teh študijah od 5 do 200 mg/dan. Vse študije so imele 8-tedensko izhodiščno obdobje, ki mu je sledilo 12-tedensko obdobje zdravljenja brez povečevanja odmerka. Preiskovano zdravilo je prejelo 1558 bolnikov, od teh jih je 1099 prejelo brivaracetam. Kriteriji za vključitev v študijo so zahtevali, da imajo bolniki nenadzorovane parcialne napade navkljub zdravljenju z 1 ali 2 sočasnima antiepileptikoma. Bolniki so med izhodiščnim obdobjem morali imeti vsaj 8 parcialnih napadov. Primarni opazovani dogodek v študijah faze 3 je bilo odstotno zmanjšanje pogostnosti parcialnih napadov v primerjavi s placebom in 50 % stopnja odzivnosti na podlagi 50 % zmanjšanja pogostnosti parcialnih napadov glede na izhodišče.
V času študije so najpogosteje jemali karbamazepin (40,6 %), lamotrigin (25,2 %), valproat (20,5 %), okskarbazepin (16,0 %), topiramat (13,5 %), fenitoin (10,2 %) in levetiracetam (9,8 %). Mediana izhodiščne pogostnosti napadov v 3 študijah je bila 9 napadov v 28 dneh. Bolniki so v povprečju imeli epilepsijo 23 let.
Rezultati učinkovitosti so zbrani v preglednici 2. V splošnem je bil brivaracetam učinkovit za dopolnilno zdravljenje parcialnih napadov pri bolnikih, starih 16 let ali več, in pri odmerkih med 50 mg/dan in 200 mg/dan.
Preglednica 2: Ključni rezultati učinkovitosti za pogostnost parcialnih napadov na 28 dni
| Študija | Placebo | Brivaracetam* statistično pomembno (p-vrednost) | ||
| 50 mg/dan | 100 mg/dan | 200 mg/dan | ||
| Študija N01253(1) | ||||
| n = 96 | n = 101 | |||
| 50 % delež odzivnosti | 16,7 | 32,7*(p=0,008) | ~ | ~ |
| Odstotek zmanjšanja v primerjavi s placebom (%) | NP | 22,0*(p=0,004) | ~ | ~ |
| Študija N01252(1) | ||||
| n = 100 | n = 99 | n = 100 | ||
| 50 % delež odzivnosti | 20,0 | 27,3(p=0,372) | 36,0(2)(p=0,023) | ~ |
| Odstotek zmanjšanja v primerjavi s placebom (%) | NP | 9,2(p=0,274) | 20,5(2)(p=0,010) | ~ |
| Študija N01358 | ||||
| n = 259 | n = 252 | n = 249 | ||
| 50 % delež odzivnosti | 21,6 | ~ | 38,9*(p<0,001) | 37,8*(p<0,001) |
| Odstotek zmanjšanja v primerjavi s placebom (%) | NP | ~ | 22,8*(p<0,001) | 23,2*(p<0,001) |
n = število randomiziranih bolnikov, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila
~ Odmerek, ki ga niso preučevali
* Statistično pomembno
(1) Približno 20 % bolnikov je sočasno prejemalo levetiracetam
(2) Primarni rezultat za N01252 ni dosegel statistično pomembnost, ki je temeljila na zaporednih testnih postopkih. Odmerek 100 mg/dan je bil nominalno pomemben.
V kliničnih študijah je bilo zmanjšanje pogostnosti napadov v primerjavi s placebom večje pri odmerku 100 mg/dan kot pri odmerku 50 mg/dan. Razen povečanj incidence somnolence in utrujenosti, odvisnih od odmerka, je brivaracetam v odmerku 50 mg/dan in 100 mg/dan imel podoben varnostni profil, vključno z neželenimi učinki, povezanimi s centralnim živčnim sistemom, in dolgotrajno uporabo.
Slika 1 prikazuje odstotek bolnikov (razen bolnikov, ki so sočasno prejemali levetiracetam) po kategoriji zmanjšanja glede na izhodišče in pogostnost parcialnih napadov na 28 dni v vseh 3 študijah. Bolniki z več kot 25 % povečanjem parcialnih napadov so prikazani na levi kot »poslabšanje«. Bolniki z izboljšanjem v odstotnem zmanjšanju osnovne pogostnosti parcialnih napadov so prikazani v
4 kategorijah na desni. Odstotek bolnikov z vsaj 50 % zmanjšanjem pogostnosti napadov je bil 20,3 %, 34,2 %, 39,5 % in 37,8 % za placebo, 50 mg/dan, 100 mg/dan in 200 mg/dan.
Slika 1: Delež bolnikov po kategoriji odziva napadov na brivaracetam in placebo v obdobju
12 tednov v vseh treh dvojno slepih ključnih kliničnih študijah
V združeni analizi treh ključnih kliničnih študij niso opazili sprememb učinkovitosti (merjeno kot 50 % stopnja odzivnosti) v razponu odmerkov od 50 mg/dan do 200 mg/dan, če je bil brivaracetam kombiniran z antiepileptiki, ki inducirajo ali ne inducirajo encimov. V kliničnih študijah so bili pri
2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) in 4,0% (10/249) bolnikov, ki so prejemali brivaracetam v odmerkih po 50 mg/dan, 100 mg/dan in 200 mg/dan, napadi odpravljeni med 12-tedenskim zdravljenjem, v primerjavi z 0,5 % (2/418) pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pri bolnikih z napadi tipa IC (sekundarni generalizirani tonično-klonični napadi), zdravljenih z brivaracetamom, so v primerjavi z izhodiščem opazili izboljšanje v mediani odstotka zmanjšanja pogostnosti napadov na 28 dni (pri 66,6 % (n=62), 61,2 % (n=100) in 82,1 % (n=75) bolnikov, ki so prejemali 50 mg/dan, 100 mg/dan in 200 mg/dan, v primerjavi s 33,3 % (n=115) bolnikov, ki so prejemali placebo).
Učinkovitost brivaracetama pri samostojnem zdravljenju ni bila ugotovljena. Uporaba brivaracetama pri samostojnem zdravljenju ni priporočena.
Zdravljenje z levetiracetamom
V dveh randomiziranih kliničnih študijah faze 3, nadzorovanih s placebom, je bil levetiracetam uporabljen kot sočasni antiepileptik pri približno 20 % bolnikov. Čeprav je bilo število preskušancev omejeno, niso opazili prednosti brivaracetama v primerjavi s placebom pri bolnikih, ki so sočasno jemali levetiracetam, kar lahko odraža konkurenco na mestu vezave SV2A. Prav tako niso ugotovili dodatnih zadržkov glede varnosti in prenašanja.
V tretji študiji, je vnaprej specificirana analiza pokazala učinkovitost v primerjavi s placebom za
100 mg/dan in 200 mg/dan pri bolnikih, ki so bili prej izpostavljeni levetiracetamu. Nižja učinkovitost, ki so jo opazili pri teh bolnikih v primerjavi z levetiracetam naivnimi bolniki, je bila verjetno zaradi večjega števila prej uporabljenih antiepileptikov in večje pogostnosti napadov v izhodišču.
Starejši (stari 65 let in več)
V treh ključnih dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah je bilo udeleženih 38 starejših bolnikov, starih med 65 in 80 let. Podatkov sicer ni veliko, vendar je bila učinkovitost primerljiva z učinkovitostjo pri mlajših preskušancih.
Podaljšane odprte študije
V vseh študijah se je 81,7 % bolnikov, ki so zaključili randomizirane študije, vključilo v dolgotrajne odprte študije. Od začetka sodelovanja v randomiziranih študijah je bilo 5,3 % preskušancev, ki so bili izpostavljeni brivaracetamu 6 mesecev (n=1500), brez napadov, v primerjavi s 4,6 % oziroma 3,7 % za preskušance, ki so bili izpostavljeni 12 mesecev (n=1188) oziroma 24 mesecev (n=847). Vendar pa, ker je visok delež preskušancev (26 %) prekinilo sodelovanje v odprtih študijah zaradi pomanjkanja učinkovitosti, se je lahko pri selekciji pojavila pristranskost, saj so se preskušanci, ki so ostali v študiji odzvali boljše od tistih, ki so jo predčasno zaključili.
Pri bolnikih, ki so jih spremljali v podaljšanih odprtih študijah za obdobje do 8 let, je bil varnostni profil podoben tistemu, ki so ga opazili v kratkotrajnih kliničnih študijah, nadzorovanih s placebom.
Pediatrična populacija
Pri otrocih, starih 2 leti in več, imajo parcialni epileptični napadi podobno patofiziologijo kot pri mladoletnikih in odraslih. Izkušnje s protiepileptičnimi zdravili kažejo, da je mogoče rezultate študij učinkovitosti ekstrapolirati na otroke do starosti 2 let, če so bile prilagoditve na pediatrični odmerek določene in varnost dokazana (glejte poglavji 5.2 in 4.8). Odmerki pri bolnikih od 2. leta starosti so bili opredeljeni s prilagoditvijo odmerka na podlagi telesne mase, ugotovljeni tako, da so bile dosežene koncentracije v plazmi podobne tistim pri odraslih, ki so jemali učinkovite odmerke (glejte
poglavje 5.2).
V dolgoročni, nenadzorovani, odprti študiji varnosti so bili vključeni otroci (stari od 1 meseca do manj kot 16 let), ki so po koncu farmakokinetične študije zdravljenje nadaljevali (glejte poglavje 5.2), otroci, ki so nadaljevali zdravljenje po koncu i.v. (intravenske) študije varnosti, in otroci, ki so bili vključeni neposredno v študijo varnosti. Otroci, ki so bili vključeni neposredno, so prejemali začetni odmerek brivaracetama 1 mg/kg/dan; odvisno od odziva in prenašanja so odmerek povečali do
5 mg/kg/dan s podvajanjem odmerka v tedenskih intervalih. Noben otrok ni prejel odmerka, večjega kot 200 mg/dan. Za otroke, ki so tehtali 50 kg ali več, je bil začetni odmerek brivaracetama 50 mg/dan, ki so ga glede na odziv in prenašanje povečali do največ 200 mg/dan v tedenskih korakih po
50 mg/dan.
V odprti, združeni varnostni in farmakokinetični študiji pri dopolnilnem zdravljenju, je 186 otrok s
parcialnimi napadi, starih od 1 meseca do < 16 let, prejelo brivaracetam, pri čemer se jih je
149 zdravilo ≥ 3 mesece, 138 ≥ 6 mesecev, 123 ≥ 12 mesecev, 107 ≥ 24 mesecev in 90 ≥ 36 mesecev.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z brivaracetamom iz ene ali več podskupin pediatrične populacije z epilepsijo s parcialnimi napadi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Filmsko obložene tablete brivaracetama, peroralna raztopina in raztopina za intravensko injiciranje kažejo enak AUC, medtem ko je največja plazemska koncentracija po intravenski uporabi rahlo večja. Brivaracetam kaže linearno in časovno neodvisno farmakokinetiko z nizko variabilnostjo pri posameznih preskušancih in med njimi. Absorbira se v celoti, vezava na plazemske beljakovine je zelo nizka, ledvično izločanje sledi obsežni biotransformaciji in presnovki so farmakološko neaktivni.
Absorpcija
Brivaracetam se hitro in v celoti absorbira po peroralni uporabi, absolutna biološka razpoložljivost pa je približno 100 %. Mediana čas tmax za tablete, zaužite s hrano, je 1 ura (razpon tmax je od 0,25 do 3 h).
Sočasno jemanje z obrokom z visoko vsebnostjo maščob upočasni stopnjo absorpcije (mediana čas tmax je 3 h) in zniža največjo plazemsko koncentracijo (za 37 %) brivaracetama, medtem ko je obseg absorpcije nespremenjen.
Porazdelitev
Brivaracetam se šibko veže (≤ 20 %) na plazemske beljakovine. Volumen porazdelitve je 0,5 l/kg, kar je blizu celotni količini vode v telesu.
Zaradi svoje lipofilnosti (log P) ima brivaracetam visoko sposobnost prehajanja skozi celično membrano.
Biotransformacija
Brivaracetam se primarno presnavlja s hidrolizo amidnega dela, tako da tvori ustrezno karboksilno kislino (približno 60 % izločene učinkovine), in sekundarno s hidroksilacijo propilne stranske verige (približno 30 % izločene učinkovine). Hidrolizo amidnega dela, ki vodi do presnovka v obliki karboksilne kisline (34 % odmerka v urinu), omogoča amidaza v jetrih in izven njih. Hidroksilacija brivaracetama in vitro je primarno posredovana s CYP2C19. Oba presnovka se nadalje presnavljata v skupno hidroksilirano kislino, ki se tvori predvsem s hidroksilacijo propilne stranske verige na presnovku karboksilne kisline (v glavnem s CYP2C9). Pri človeških preskušancih, ki so imeli neučinkovite mutacije CYP2C19, se je proizvodnja hidroksi presnovka in vivo zmanjšala za 10-krat, medtem ko se je brivaracetam povečal za 22 % oziroma 42 % pri posameznikih z mutacijo enega ali obeh alelov. Noben od treh presnovkov ni farmakološko aktiven.
Izločanje
Brivaracetam se primarno izloča s presnovo in izločanjem z urinom. Več kot 95 % odmerka, vključno s presnovki, se izloči z urinom v 72 urah po zaužitju. Manj kot 1 % odmerka se izloči z blatom in manj kot 10 % brivaracetama se v nespremenjeni obliki izloči z urinom. Končni plazemski razpolovni čas (t1/2) je približno 9 ur. Skupni plazemski očistek pri bolnikih je bil ocenjen na 3,6 l/h.
Linearnost
Farmakokinetika je sorazmerna z odmerkom od 10 do vsaj 600 mg. Medsebojno delovanje z zdravili
Brivaracetam se iz telesa čisti po več poteh, vključno z ledvičnim izločanjem, hidrolizo, ki ni posredovana s CYP, in z oksidacijami, posredovanimi s CYP. Brivaracetam in vitro ni substrat za človeški P-glikoprotein (P-gp), proteine odporne proti večim učinkovinam 1 in 2 in verjetno ne za organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1) in OATP1B3.
Testi in vitro so pokazali, da naj zaviralci CYP (npr. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4) ne bi pomembno vplivali na presnovno pot brivaracetama.
In vitro, pri klinično pomembnih koncentracijah, brivaracetam ni bil zaviralec CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ali prenašalcev P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-
K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 in OCT1. In vitro brivaracetam ni induciral CYP1A2. Farmakokinetika v posebnih skupinah bolnikov
Starejši (stari 65 let in več)
V študiji pri starejših preiskovancih (starih od 65 do 79 let, očistek kreatinina od 53 do 98 ml/min/1,73 m²), ki so prejemali brivaracetam v odmerku 400 mg/dan dvakrat na dan, je bil plazemski razpolovni čas brivaracetama 7,9 oziroma 9,3 ure v skupinah od 65 do 75 oziroma > 75 let. Plazemski očistek brivaracetama v stanju dinamičnega ravnovesja je bil podoben (0,76 ml/min/kg) kot pri mladih zdravih moških preskušancih (0,83 ml/min/kg) (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Študija preskušancev s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min/1,73 m², niso potrebovali dialize) je pokazala, da je bil plazemski AUC brivaracetama zmerno povišan (+ 21 %) v primerjavi z zdravimi kontroliranimi preskušanci, medtem ko se je AUC kislinskih, hidroksi in hidroksikislinskih presnovkov povečal 3-, 4- oziroma 21-krat. Ledvični očistek teh neaktivnih presnovkov se je zmanjšal za 10-krat. Hidroksikislinski presnovek v predkliničnih študijah ni pokazal nobenih varnostnih zadržkov. Brivaracetama pri bolnikih, ki so na hemodializi, niso preučevali (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Farmakokinetična študija pri preskušancih s cirozo jeter (razredi A, B in C po Child-Pugh) je pokazala podobna povečanja izpostavljenosti brivaracetamu ne glede na resnost bolezni (50 %, 57 % in 59 %) v primerjavi z ustreznimi zdravimi kontroliranimi preskušanci (glejte poglavje 4.2).
Telesna masa
Pri razponu telesne mase od 46 do 115 kg so ocenili približno 40 % zmanjšanje plazemske koncentracije v dinamičnem ravnovesju. Vendar to ne šteje za klinično pomembno razliko.
Spol
Pri farmakokinetiki brivaracetama ni klinično pomembnih razlik med spoloma.
Rasa
Rasa (belci, Azijci) ni pomembno vplivala na farmakokinetiko brivaracetama v modeliranju populacijske farmakokinetike pri bolnikih z epilepsijo. Število bolnikov drugih ras je bilo majhno.
Povezava med farmakokinetiko/farmakodinamiko
EC50 (plazemska koncentracija brivaracetama, ki ustreza 50 % največjega učinka) je bila ocenjena na 0,57 mg/l. Ta plazemska koncentracija je rahlo nad mediano izpostavljenosti, ki je bila dosežena pri odmerkih brivaracetama 50 mg/dan. Nadaljnje zmanjšanje pogostnosti epileptičnih napadov je bilo doseženo s povečanjem odmerka na 100 mg/dan in doseže konstantno raven pri 200 mg/dan.
Pediatrična populacija
V farmakokinetični študiji s 3-tedenskim obdobjem ocenjevanja in tedenskim določenim titriranjem v 3 korakih s peroralno raztopino brivaracetama, je bilo ocenjenih 99 preskušancev, starih od 1 meseca do < 16 let. Brivaracetam so dajali v tedensko naraščajočih odmerkih približno 1 mg/kg/dan,
2 mg/kg/dan in 4 mg/kg/dan. Vsi odmerki so bili prilagojeni na telesno maso in niso presegli največjega odmerka 50 mg/dan, 100 mg/dan in 200 mg/dan. Ob koncu obdobja ocenjevanja so bili lahko preskušanci primerni za vstop v dolgotrajno študijo sledenja, v kateri so še naprej jemali zadnji prejeti odmerek (glejte poglavje 4.8). Koncentracije v plazmi so bile sorazmerne z odmerkom v vseh starostnih skupinah. Modeliranje populacijske farmakokinetike je bilo izvedeno na podlagi redkih podatkov o plazemskih koncentracijah, zbranih v 3-tedenski farmakokinetični študiji in tekoči dolgotrajni študiji sledenja. V analizo je bilo vključenih 232 pediatričnih bolnikov z epilepsijo, starih od 2 mesecev do 17 let. Analiza je pokazala, da odmerki 5,0 mg/kg/dan (telesna masa 10–20 kg) in 4,0 mg/kg/dan (telesna masa 20–50 kg) povzročajo enako povprečno plazemsko koncentracijo v
dinamičnem ravnovesju kot pri odraslih, ki so prejemali 200 mg/dan. Ocenjeni plazemski očistek je bil 0,96 l/uro za otroke, ki so tehtali 10 kg, 1,61 l/uro za otroke, ki so tehtali 20 kg, 2,18 l/uro za otroke, ki so tehtali 30 kg in 3,19 l/uro za otroke, ki so tehtali 50 kg. Za primerjavo je bil ocenjeni plazemski očistek za odrasle bolnike 3,58 l/uro (70 kg telesne mase). Trenutno kliničnih podatkov za novorojenčke ni na voljo.
Farmacevtski podatki - Briviact 10 mg/ml
natrijev citrat
brezvodna citronska kislina (za uravnavanje pH) metilparahidroksibenzoat (E218)
natrijev karmelozat sukraloza
tekoči sorbitol (E420) glicerol (E422)
aroma maline (propilenglikol (E1520) 90 % - 98 %) prečiščena voda
300 ml steklenica (tip III) jantarne barve z belo zaporko, varno za otroke (polipropilen) v škatli, ki vsebuje še 5-ml (modre graduacijske oznake) in 10-ml (črne graduacijske oznake) graduirano brizgo za peroralno dajanje (polipropilen, polietilen) in adapter za brizgo (polietilen).