Zdravilo Roferon-A je indicirano za zdravljenje:

− dlakastocelične levkemije,

− progresivnega, asimptomatskega Kaposijevega sarkoma pri bolnikih z AIDS-om, katerih koncentracija celic CD⁴ je večja od 250/ml,

− kronične mieloične levkemije s prisotnim kromosomom Philadelphia v kroničnem obdobju. Zdravilo Roferon-A ni alternativno zdravljenje za bolnike s kronično mieloično levkemijo, ki imajo HLA - identičnega sorodnega dajalca in pri katerih v neposredni prihodnosti pričakujemo ali predvidevamo alogenično presaditev kostnega mozga. Zaenkrat še ni znano, če lahko z zdravilom Roferon-A to bolezen popolnoma ozdravimo.

− kožnega limfoma celic T. Zdravljenje z interferonom alfa-2a (Roferon-A) je lahko učinkovito pri bolnikih z napredovalo boleznijo, ki so odporni proti običajnemu zdravljenju ali pa zanj niso primerni.

− odraslih bolnikov s histološko potrjenim kroničnim hepatitisom B, ter prisotnimi označevalci virusnega razmnoževanja, to je tistih bolnikih, ki so HBV-DNA ali HBe-Ag pozitivni.

− odraslih bolnikov s histološko potrjenim kroničnim hepatitisom C, ki so pozitivni na HCV protitelesa ali HCV-RNA in imajo zvečano serumsko aktivnost alanin transferaze (ALT) brez jetrne dekompenzacije.

Učinkovitost interferona alfa-2a je pri zdravljenju hepatitisa C v kombinaciji z ribavirinom povečana. Samostojno zdravljenje z zdravilom Roferon-A naj se uporablja le v primeru kontraindikacij ali slabe prenosljivosti ribavirina.

− folikularnega ne-Hodgkinovega limfoma,

− napredovalega karcinoma ledvic,

− bolnikov z malignim melanomom AJCC stadija II (debelina tumorja po Breslowu > 1,5 mm, ki nimajo zasevkov v bezgavkah ali znakov vraščanja v podkožje) in po kirurškem zdravljenju ne kažejo bolezni.

Za indikacije, navedene v poglavju 4.1, se ne more uporabljati vseh razpoložljivih jakosti zdravila Roferon-A. Predpisana jakost naj odgovarja priporočenemu odmerku za vsako posamezno indikacijo.

− DLAKASTOCELIČNA LEVKEMIJA

Začetni odmerek

3 milijone i.e. zdravila Roferon-A na dan podkožno, 16 do 24 tednov. Če se pojavijo neželeni učinki, zmanjšamo dnevni odmerek na 1,5 milijona i.e. ali dajemo le trikrat na teden ali pa upoštevamo oboje.

Vzdrževalni odmerek

3 milijone i.e. zdravila Roferon-A podkožno, trikrat na teden. Če se pojavijo neželeni učinki, zmanjšamo odmerek na 1,5 milijona i.e. trikrat na teden.

Trajanje zdravljenja

Bolnike je z zdravilom Roferon-A potrebno zdraviti približno šest mesecev, preden se zdravnik odloči za nadaljevanje zdravljenja pri odzivnih bolnikih ali prekinitev zdravljenja pri bolnikih, ki se nanj niso odzvali. Bolnike so zdravili do 20 zaporednih mesecev. Optimalnega trajanja zdravljenja dlakastocelične levkemije z zdravilom Roferon-A niso določili.

Minimalnega učinkovitega odmerka zdravila Roferon-A pri dlakastocelični anemiji niso določili.

− KAPOSIJEV SARKOM PRI OBOLELIH Z AIDSOM

Zdravilo Roferon-A je indicirano za zdravljenje napredujočega, asimptomatičnega Kaposijevega sarkoma pri bolnikih z aidsom, pri katerih je koncentracija CD4 večja od 250/ml. Bolnikov z aidsom in koncentracijo CD4 manjšo od 250/ml, oz. tistih, pri katerih so se že javljale oportunistične okužbe ali konstitucijski simptomi, z zdravilom Roferon-A ne zdravimo, saj ni verjetno, da bi na zdravljenje odgovorili. Optimalnega odmerjanja še niso določili.

Zdravila Roferon-A ne smemo uporabljati skupaj s proteaznimi zaviralci. Z izjemo zidovudina, podatkov o varnosti kombiniranja zdravila Roferon-A z zaviralci reverzne transkriptaze ni.

Začetni odmerek

Odmerek zdravila Roferon-A za bolnike, starejše od 18 let, postopno večamo do najmanj 18 milijonov i.e. na dan podkožno, če ni neželenih učinkov, pa do 36 milijonov i.e. Te bolnike zdravimo deset do dvanajst tednov. Priporočena shema stopnjevanega odmerjanja je:

1. do 3. dan: 3 milijone i.e. na dan,

4. do 6. dan: 9 milijonov i.e. na dan,

7. do 9. dan: 18 milijonov i.e. na dan.

Če ni neželenih učinkov, pa dajemo 36 milijonov i.e. na dan od 10. do 84. dne.

Vzdrževalni odmerek

Zdravilo Roferon-A dajemo podkožno trikrat na teden v največjem odmerku, ki ne povzroča neželenih učinkov, vendar ne presega 36 milijonov i.e.

Zdravljenje s 3 milijoni i.e. zdravila Roferon-A na dan je bilo pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom ob aidsu manj učinkovito kot po priporočenem odmerjanju.

Trajanje zdravljenja

Za oceno uspešnosti zdravljenja je potrebno redno spremljati in dokumentirati spremembo tumorja. Bolnike je z zdravilom Roferon-A potrebno zdraviti najmanj deset, po možnosti pa najmanj dvanajst tednov, preden se zdravnik odloči za nadaljevanje zdravljenja pri odzivnih bolnikih ali prekinitev zdravljenja pri bolnikih, ki se nanj niso odzvali. Učinke zdravljenja so bolniki običajno pokazali po približno treh mesecih zdravljenja.

Bolnike so zdravili do 20 zaporednih mesecev. Če je zdravljenje uspešno, bolnike zdravimo najmanj dokler ne izginejo znaki tumorja. Optimalnega trajanja zdravljenja z zdravilom Roferon-A za bolnike s Kaposijevim sarkomom ob aidsu niso določili.

Opomba

Pri Kaposijevem sarkomu se tumorji običajno hitro ponovno pojavijo po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Roferon-A.

− KRONIČNA MIELOIČNA LEVKEMIJA

Zdravljenje z zdravilom Roferon-A je indicirano pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosom Philadelphia v kroničnem obdobju bolezni. Zdravila Roferon-A ne uporabljamo kot alternativno zdravljenje pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo, ki imajo HLA - skladnega sorodnega

dajalca in pri katerih v neposredni prihodnosti pričakujemo ali predvidevamo alogenično presaditev kostnega mozga.

Z zdravilom Roferon-A dosežemo hematološko remisijo bolezni pri 60 % bolnikov s KML v kroničnem obdobju bolezni, ne glede na predhodno zdravljenje. Popoln hematološki odziv dosežemo najkasneje po 18 mesecih zdravljenja pri dveh tretjinah teh bolnikov.

Z interferonom alfa-2a lahko dosežemo trajen citogenetični odziv, ki lahko traja več kot 40 mesecev, medtem ko s citotoksično kemoterapijo tega ne moremo doseči. Zaenkrat še ni povsem znano, če lahko z zdravilom Roferon-A to bolezen popolnoma ozdravimo.

Odmerjanje

Priporočeno dajanje zdravila Roferon-A bolnikom, starejšim od 18 let, je podkožno osem do dvanajst tednov. Priporočena shema je:

1 do 3. dan: 3 milijone i.e. na dan,

4. do 6. dan: 6 milijonov i.e. na dan,

7. do 84. dan: 9 milijonov i.e. na dan.

Trajanje zdravljenja

Bolnike je z zdravilom Roferon-A potrebno zdraviti najmanj osem, po možnosti pa najmanj dvanajst tednov, preden se zdravnik odloči za nadaljevanje zdravljenja pri odzivnih bolnikih ali za prekinitev zdravljenja pri bolnikih, ki niso pokazali nobenih sprememb v histoloških parametrih. Učinkovito zdravljenje nadaljujemo do celovitega hematološkega odziva, oziroma do največ 18 mesecev. Pri vseh bolnikih s popolnim hematološkim

odzivom nadaljujemo zdravljenje z 9 milijoni i.e. zdravila Roferon-A na dan (optimalno) ali pa vsaj z 9 milijoni i.e. zdravila Roferon-A trikrat tedensko (minimalno), da v najkrajšem možnem času dosežemo

citogenetični odziv. Pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo optimalnega trajanja zdravljenja z zdravilom Roferon-A niso določili, čeprav so se citogenetični odgovori pojavljali tudi po dveh letih zdravljenja.

Pri otrocih s KML še niso opredelili varnosti, učinkovitosti in optimalnega odmerka zdravila Roferon-A.

− KOŽNI LIMFOM CELIC T

Zdravljenje z zdravilom Roferon-A je lahko učinkovito pri bolnikih z napredovalim kožnim limfomom celic T, ki so odporni proti običajnemu zdravljenju ali pa zanj niso primerni.

Optimalnega odmerka niso določili. Začetni odmerek

Zdravilo Roferon-A dajemo podkožno. Bolnikom, starejšim od 18 let, odmerek postopno večamo do 18 milijonov i.e. na dan in jih zdravimo skupno 12 tednov.

Priporočena shema stopnjevanega odmerjanja je:

1. do 3. dan: 3 milijone i.e. na dan,

4. do 6. dan: 9 milijonov i.e. na dan,

7. do 84. dan: 18 milijonov i.e. na dan.

Vzdrževalni odmerek

Zdravilo Roferon-A dajemo podkožno trikrat na teden v največjem odmerku, ki ne povzroča neželenih učinkov, vendar ne presega 18 milijonov i.e.

Trajanje zdravljenja

Bolnike je z zdravilom Roferon-A potrebno zdraviti najmanj osem, po možnosti pa najmanj dvanajst tednov preden se zdravnik odloči za nadaljevanje zdravljenja pri odzivnih bolnikih ali za prekinitev zdravljenja pri bolnikih, ki se nanj niso odzvali. Učinkovito zdravljenje naj traja vsaj dvanajst mesecev, ker s tem do skrajnosti zvečamo možnost popolnega odziva in izboljšamo možnosti za trajni odziv. Bolnike so zdravili do 40 zaporednih mesecev. Pri bolnikih s kožnim limfomom celic T optimalnega trajanja zdravljenja z zdravilom Roferon-A niso določili.

Opozorilo

Zdravljenje z zdravilom Roferon-A ni učinkovito pri približno 40 % bolnikov s kožnimi limfomi celic T. Delne odzive običajno ugotovimo v treh mesecih, popolne pa v šestih, čeprav lahko občasno traja več kot leto za dosego najboljšega odziva na zdravljenje.

− KRONIČNI HEPATITIS B

Zdravilo Roferon-A je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s histološko potrjenim kroničnim hepatitisom B, ki imajo prisotne označevalce virusnega razmnoževanja, to je bolnikov, ki so HBV-DNA ali HBe-Ag pozitivni.

Priporočeno odmerjanje

Optimalne sheme zdravljenja še niso določili. Odmerek zdravila Roferon-A je običajno med 2,5 in 5 milijoni i.e./m² telesne površine, apliciran podkožno, trikrat na teden, štiri do šest mesecev.

Odmerek lahko prilagajamo bolnikovemu prenašanju zdravila. Če po 3 do 4 mesecih ne ugotovimo izboljšanja bolezni, moramo razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Otroci: odmerki zdravila Roferon-A do 10 milijonov i.e./m² so varni za zdravljenje otrok s kroničnim hepatitisom B. Uspešnost zdravljenja z zdravilom Roferon-A zaenkrat ni znana.

− KRONIČNI HEPATITIS C

KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILOM ROFERON-A IN RIBAVIRINOM BOLNIKI, PRI KATERIH SE JE BOLEZEN PONOVILA

Zdravilo Roferon-A v kombinaciji z ribavirinom uporabljamo za zdravljenje odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so se predhodno odzvali na samostojno zdravljenje z interferonom alfa, a se je bolezen po prekinitvi zdravljenja ponovno pojavila.

Odmerek

Zdravilo Roferon-A: 4,5 mio i.e. trikrat na teden s subkutano injekcijo 6 mesecev. Odmerek ribavirina

1.000 mg do 1.200 mg/dan v dveh razdeljenih odmerkih (enkrat zjutraj z zajtrkom in enkrat z večernim obrokom). Prosimo glejte SPC za ribavirin za podrobnosti o odmerjanju in načinu uporabe.

NOVI BOLNIKI

Učinkovitost interferona alfa-2a je pri zdravljenju hepatitisa C v kombinaciji z ribavirinom povečana. Samostojno zdravljenje z zdravilom Roferon-A naj se v glavnem uporablja le v primeru kontraindikacij ali slabe prenosljivosti ribavirina.

Odmerek

Zdravilo Roferon-A: 3 do 4,5 mio i.e. trikrat na teden s subkutano injekcijo najmanj 6 mesecev. Bolniki, pri katerih je HCV-RNA v šestem mesecu zdravljenja negativna, ki so okuženi z genotipom I in so imeli pred zdravljenjem visoko virusno breme, morajo zdravljenje nadaljevati še dodatnih 6 mesecev.

Odmerek ribavirina: glejte zgoraj.

Pred podaljšanjem zdravljenja na 12 mesecev je treba preučiti druge negativne napovedne dejavnike (starost nad 40 let, moški spol, premostitvena fibroza).

Pri bolnikih, pri katerih po 6 mesecih zdravljenja ni virološkega odziva (HCV-RNA pod spodnjo mejo

detekcije), v splošnem ne pride do trajnega virološkega odziva (HCV-RNA pod spodnjo mejo detekcije 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja).

SAMOSTOJNO ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILOM ROFERON-A

Z zdravilom Roferon-A samim zdravimo večinoma le v primeru kontraindikacij ali slabe prenosljivosti ribavirina.

Začetni odmerek

3 do 6 milijonov i.e. zdravila Roferon-A dajemo 6 mesecev podkožno, trikrat na teden kot indukcijsko terapijo, če bolnik zdravilo dobro prenaša. Pri bolnikih, ki se po treh do štirih mesecih ne odzovejo na zdravljenje, je potrebno razmisliti o ukinitvi zdravila Roferon-A.

Vzdrževalni odmerek

Bolniki, ki so dosegli normalno aktivnost alanin aminotransferaze (ALT) in/ali HCV-RNA ne zaznamo več, potrebujejo nadaljnje zdravljenje še 6 mesecev s 3 milijoni i.e. zdravila Roferon-A trikrat na teden, da bi

utrdili doseženi učinek. Optimalnega trajanja zdravljenja še niso določili, priporočljivo pa je vsaj 12 mesečno zdravljenje.

Opomba

Pri večini bolnikov, katerih bolezen se poslabša po primernem samostojnem zdravljenju z zdravilom Roferon- A, se znaki poslabšanja običajno pojavijo prve štiri mesece po prenehanju zdravljenja.

− FOLIKULARNI NE-HODGKINOV LIMFOM

Pri bolnikih z napredovalim (visoko tumorsko breme) folikularnim ne-Hodgkinovim limfomom dajanje zdravila Roferon-A kot dodatek shemi kemoterapije (CHOP ali podobni) podaljša preživetje brez bolezni in brez poslabšanja bolezni. Dolgoročen učinek dodatnega zdravljenja z interferonom alfa-2a na celokupno

dolgoročno preživetje teh bolnikov zaenkrat ni znan. Priporočeno odmerjanje

Zdravilo Roferon-A lahko dajemo v kombinaciji z običajno shemo kemoterapije (npr. kombinacija ciklofosfamida, prednizona, vinkristina in doksorubicina) kot 6 milijonov i.e./m² telesne površine podkožno od 22. do 26. dne. Zdravljenje ponavljamo vsakih 28 dni.

− NAPREDOVALI KARCINOM LEDVIC KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE Z VINBLASTINOM

Zdravljenje z zdravilom Roferon-A v kombinaciji z vinblastinom povzroči približno 17-26 % splošen odziv, odloži napredovanje bolezni in podaljša preživetje pri bolnikih z napredovalim karcinomom ledvic.

Priporočeno odmerjanje

Zdravilo Roferon-A lahko dajemo prvi teden podkožno v odmerku 3 milijonov i.e. trikrat na teden, drugi teden v odmerku 9 milijonov i.e. trikrat na teden, v naslednjih tednih pa v odmerku 18 milijonov i.e. trikrat na teden. Sočasno dajemo vinblastin intravensko v odmerku 0,1 mg/kg na tri tedne po proizvajalčevem navodilu.

Če odmerek 18 milijonov i.e. zdravila Roferon-A trikrat na teden povzroča neželene učinke, lahko odmerek zmanjšamo na 9 milijonov i.e. trikrat na teden.

Zdravljenje naj traja najmanj tri do največ dvanajst mesecev ali do napredovanja bolezni. Če je zdravljenje učinkovito, lahko bolniki prenehajo z zdravljenjem tri mesece po doseženemu učinku.

KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE Z BEVACIZUMABOM (ZDRAVILO AVASTIN)

Priporočeno odmerjanje

9 milijonov i.e. subkutano trikrat na teden do napredovanja bolezni ali do 12 mesecev.

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z zdravilom Roferon-A po preteku 12 mesecev niso proučevali. Zdravljenje z zdravilom Roferon-A lahko začnemo z manjšim odmerkom (3 ali 6 milijonov i.e.), vendar je treba priporočeni odmerek 9 milijonov i.e. doseči v prvih 2 tednih zdravljenja.

Če odmerka 9 milijonov i.e. zdravila Roferon-A trikrat na teden bolnik ne prenaša dobro, lahko odmerek zmanjšamo na minimalno 3 milijone i.e. trikrat na teden.

Injekcije zdravila Roferon-A se dajejo potem, ko je infuzija zdravila Avastin zaključena. Za več informacij o kombiniranem zdravljenju z zdravilom Avastin glejte SPC za zdravilo Avastin.

− KIRURŠKO ZDRAVLJENI MALIGNI MELANOM

Adjuvantno zdravljenje z nizkimi odmerki zdravila Roferon-A podaljša obdobje v odsotnosti bolezni pri

bolnikih brez bezgavčnih ali oddaljenih zasevkov po radikalnem kirurškem zdravljenju melanoma (debelina tumorja večja od 1,5 mm).

Priporočeno odmerjanje

Zdravilo Roferon-A dajemo v odmerku 3 milijone i.e., podkožno, trikrat tedensko 18 mesecev. Z zdravljenjem z zdravilom Roferon-A moramo pričeti v prvih 6 tednih po kirurškem posegu.

Če bolnik zdravila ne prenaša, odmerek zmanjšamo na 1,5 milijonov i.e. trikrat na teden.

Zdravljenje z zdravilom Roferon-A je kontraindicirano pri bolnikih:

1. z znano preobčutljivostjo za rekombinantni interferon alfa-2a ali druge sestavine v zdravilu;

2. z anamnezo težav s srcem ali hudo boleznijo srca. Čeprav direktnega toksičnega delovanja zdravila Roferon-A na srce niso pokazali, pa akutni, samo-omejevalni, pogosti neželeni učinki zdravljenja, kot sta zvečana telesna temperatura in mrzlica, lahko poslabšajo že obstoječe težave s srcem;

3. s hudo prizadetostjo ledvic, jeter ali kostnega mozga;

4. z nenadzorovano epilepsijo in/ali okrnjenim delovanjem osrednjega živčevja (glejte poglavje 4.4.);

5. s kroničnim hepatitisom z napredovalo, dekompenzirano jetrno boleznijo ali cirozo jeter;

6. s kroničnim hepatitisom, ki se zdravijo ali so se nedavno zdravili z imunosupresivnimi učinkovinami.

7. Benzilalkohol, pomožna snov v zdravilu Roferon-A raztopini za injiciranje, je bil v redkih primerih povezan s potencialno smrtnimi zastrupitvami in anafilaktoidnimi reakcijami pri otrocih do 3. leta starosti. Zato zdravilo Roferon-A raztopine za injiciranje ne smemo dajati nedonošenčkom, novorojenčkom, dojenčkom in otrokom do 3. leta starosti. Raztopina zdravila Roferon-A vsebuje 10 mg/ml benzilalkohola.

Kombinirano zdravljenje z ribavirinom: v primeru kombiniranega zdravljenja interferona alfa-2a in ribavirina pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C glejte tudi SPC za ribavirin.

Zdravljenje z zdravilom Roferon-A mora skrbno spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolezni, ki jih lahko zdravimo z zdravilom Roferon-A. Zdravljenje je možno ustrezno voditi, zaplete pa nadzorovati samo v ustanovah s primerno opremo za diagnostiko in zdravljenje.

Bolniki morajo biti pred začetkom zdravljenja seznanjeni ne samo o prednostih zdravljenja, ampak tudi o tem, da bodo verjetno izkusili neželene pojave.

Preobčutljivost: če med zdravljenjem z zdravilom Roferon-A ali v kombinaciji z ribavirinom nastopi preobčutljivostna reakcija moramo zdravljenje prekiniti in nemudoma nuditi medicinsko pomoč. Prehodni izpuščaji ne zahtevajo prekinitve zdravljenja.

Po presaditvah, (npr. ledvic ali kostnega mozga), lahko interferoni oslabijo delovanje imunosupresivnih zdravil, saj posedujejo imunostimulativno delovanje.

Zvišana telesna temperatura/okužbe: čeprav je zvišana telesna temperatura lahko povezana z gripi podobnim sindromom, ki ga pogosto opisujejo med zdravljenjem z interferoni, moramo izključiti druge vzroke dolgotrajne zvišane telesne temperature, še posebno resne okužbe (bakterijske, virusne, glivične), zlasti pri bolnikih z nevtropenijo. Med zdravljenjem z interferoni alfa, vključno z zdravilom Roferon-A, so poročali o resnih okužbah (bakterijskih, virusnih, glivičnih). Okužbe je treba nemudoma začeti zdraviti in premisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Roferon-A.

Duševne bolezni: pri bolnikih, ki se zdravijo z interferoni, vključno z zdravilom Roferon-A, se lahko pojavijo znaki hudih duševnih neželenih učinkov. Depresija, samomorilne misli, samomorilni poskus in samomor se lahko pojavijo pri bolnikih z ali brez predhodnih duševnih obolenj. Zdravniki morajo skrbno spremljati morebitne znake depresije pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Roferon-A. Zdravniki morajo bolnike pred začetkom zdravljenja opozoriti na možen razvoj depresije, bolniki pa morajo nemudoma sporočiti

kakršenkoli znak ali simptom depresije. V primeru izraženih znakov depresije je potrebna pomoč psihiatra in/ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Roferon-A.

Spremembe na očeh: kot pri drugih interferonih, so se po zdravljenju z zdravilom Roferon-A pojavile retinopatije s krvavitvami v mrežnico, vatasti eksudati, papiloedem, tromboza retinalne arterije ali venska tromboza in optična nevropatija, kar lahko povzroči izgubo vida. Vsak bolnik, pri katerem se pojavi

poslabšanje vida mora opraviti pregled oči. Ker se lahko ti očesni pojavi pojavijo skupaj z ostalimi bolezenskimi stanji, se priporoča pregled oči pred začetkom monoterapije z zdravilom Roferon-A ali pred

začetkom kombiniranega zdravljenja z ribavirinom pri bolnikih z diabetesom ali hipertenzijo. Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo ali poslabšajo oftalmološke motnje, je treba monoterapijo z zdravilom Roferon-A ali kombinirano zdravljenje z ribavirinom prekiniti.

Endokrini sistem: v redkih primerih so pri zdravljenju z zdravilom Roferon-A opazili pojav hiperglikemije. Vsem bolnikom pri katerih se pojavijo simptomi hiperglikemije, je potrebno določiti krvni sladkor in spremljanje nadaljevati. V nekaterih primerih je potrebno bolnikom s sladkorno boleznijo prilagoditi

antidiabetično zdravljenje.

Med zdravljenjem z zdravilom Roferon-A moramo pri bolnikih z blago ali zmerno prizadetostjo ledvic, jeter ali kostnega mozga skrbno spremljati delovanje teh organov.

Delovanje jeter: v redkih primerih so interferon alfa povezovali s poslabšanjem sočasno prisotne avtoimunske bolezni pri bolnikih s hepatitisom. Takšne bolnike zdravimo previdno, in v primeru poslabšanja delovanja jeter preverimo koncentracijo avtoprotiteles. Če je potrebno, zdravljenje z zdravilom Roferon-A prekinemo.

Zaviranje kostnega mozga: pri dajanju zdravila Roferon-A bolnikom s hudo prizadetostjo kostnega mozga je potrebna izredna previdnost. Zaradi zaviralnega delovanja zdravila Roferon-A na kostni mozeg se lahko pri predhodni hudi prizadetosti kostnega mozga pojavijo levkopenija (posebno granulopenija), trombocitopenija in redkeje zmanjšanje koncentracije hemoglobina. Zato se lahko poveča verjetnost okužb in krvavitev. Med zdravljenjem z zdravilom Roferon-A moramo zato nadzorovati pojav teh dogodkov in redno kontrolirati krvno sliko, in sicer pred začetkom zdravljenja in med njim v primernih razmakih.

Avtoimunska bolezen: med zdravljenjem z interferoni alfa se lahko pojavijo različna avtoprotitelesa. Klinične manifestacije avtoimunske bolezni se pojavijo pogosteje pri ljudeh, nagnjenih k avtoimunskim boleznim. Pri bolnikih, ki imajo ali so imeli avtoimune bolezni v preteklosti, je priporočljivo skrbno nadzorovanje simptomov, ki nakazujejo na te bolezni, kot tudi določanje avtoprotiteles in vrednosti TSH.

Uporaba zdravila Roferon-A za otroke ni priporočljiva, ker zanje nista preverjeni varnost in učinkovitost zdravljenja.

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki so na hemodializi ali imajo hemofilijo ali sočasno okužbo s virusom HIV, uspešnost zdravljenja zaenkrat ni znana.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) v 0,5 ml, zato ga lahko smatramo za natrija prosto.

Kombinirano zdravljenje z ribavirinom: v primeru kombiniranega zdravljenja interferona alfa-2a in ribavirina pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C glejte tudi SPC za ribavirin.

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in prejemajo visokoaktivno protiretrovirusno terapijo (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), obstaja večje tveganje za nastanek laktacidoze. Pri uvajanju zdravila Roferon-A in ribavirina v HAART, je zato potrebna previdnost (glejte SPC za ribavirin).

Pri sočasno okuženih bolnikih z napredovalo cirozo, ki prejemajo HAART, je lahko tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt večje. Dodatek alfa interferonov samostojno ali v kombinaciji z ribavirinom lahko zveča tveganje pri tej podskupini bolnikov.

Interferoni alfa spremenijo celično presnovo, zato lahko vplivajo na delovanje drugih zdravil. V manjši študiji so ugotovili, da zdravilo Roferon-A vpliva na specifične mikrosomne encime, vendar klinični pomen tega ni znan.

Interferoni alfa lahko delujejo na oksidativne presnovne procese. Slednje moramo upoštevati pri sočasnem vnosu zdravil, ki se presnavljajo po tej poti. Specifičnih podatkov še ni na voljo.

Zdravilo Roferon-A lahko zmanjša očistek teofilina.

Ker lahko zdravilo Roferon-A deluje tudi na osrednje živčevje, moramo pri sočasnem dajanju zdravil, ki delujejo na osrednje živčevje to upoštevati. Nevrotoksično, hematotoksično in kardiotoksično delovanje zdravil, ki smo jih dali pred interferoni ali sočasno z njim, se lahko poveča.

Kombinirano zdravljenje z ribavirinom: v primeru kombiniranega zdravljenja interferona alfa-2a in ribavirina pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C glejte tudi SPC za ribavirin.

Rezultati iz kontroliranega kliničnega preskušanja pri bolnikih s karcinomom ledvic so pokazali, da bevacizumab (zdravilo Avastin) nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko interferona alfa-2a (zdravilo Roferon-A).

Tako moški kot ženske morajo med zdravljenjem z zdravilom Roferon-A uporabljati učinkovito kontracepcijo. O uporabi zdravila Roferon-A pri nosečnicah ni ustreznih podatkov. Če so dajali opicam Rhesus v zgodnjem do srednjem fetalnem obdobju bistveno večje odmerke, kot jih klinično uporabljajo pri ljudeh, so povrgle (glejte poglavje 5.3). Čeprav poskusi pri živalih niso pokazali teratogenega delovanja zdravila Roferon-A,

škodljivega učinka na plod ni možno izključiti. Nosečnice zdravimo z zdravilom Roferon-A samo, če korist za mater upravičuje morebitno tveganje za plod.

Ni znano, če se zdravilo izloča v materino mleko. Odločiti se moramo, ali prekinemo dojenje ali jemanje zdravila glede na pomembnost zdravljenja za mater.

Uporaba z ribavirinom pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C

Pri vseh živalskih vrstah, ki so bile izpostavljene ribavirinu, so se pokazali teratogeni ali embriocidni učinki ali oboji. Zdravljenje z ribavirinom je kontraindicirano pri nosečnicah. Posebno skrb je treba nameniti preprečevanju nosečnosti pri bolnicah ali partnerkah bolnikov, ki jemljejo zdravilo Roferon-A v kombinaciji z ribavirinom.

Tako bolnice v rodni dobi kot njihovi partnerji morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije med zdravljenjem in 4 mesece po končanem zdravljenju. Tako bolniki kot njihove partnerke morajo uporabljati

učinkovito metodo kontracepcije med zdravljenjem in 7 mesecev po končanem zdravljenju. Prosimo glejte SPC za ribavirin.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli, vendar je vpliv na upravljanje vozil in strojev odvisen od velikosti odmerka, pogostnosti dajanja in občutljivosti posameznika za zdravilo. Zdravilo Roferon-A lahko vpliva na hitrost reakcij, ki lahko postanejo neustrezne med upravljanjem vozil in strojev.

Kombinirano zdravljenje z ribavirinom: v primeru kombiniranega zdravljenja interferona alfa-2a in ribavirina pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C glejte tudi SPC za ribavirin.

Neželeni učinki so zbrani na osnovi podatkov zdravljenja bolnikov z različnimi vrstami raka, ki so bili večinoma odporni proti predhodnemu zdravljenju in so imeli znake napredovale bolezni ter bolnikov s kroničnim hepatitisom B in C.

Približno dve tretjini bolnikov z rakom je izkusilo anoreksijo in polovica slabost. Kardiovaskularne in pulmonalne težave so bile opažene pri približno eni petini bolnikov z rakom in so obsegale prehodno

hipotenzijo, hipertenzijo, edem, cianozo, aritmije, palpitacije in bolečino v prsnem košu. Večina bolnikov z rakom je prejemala znatno večje odmerke zdravila, kot jih priporočamo danes, kar pojasni večjo pogostnost in hudost neželenih učinkov pri bolnikih z rakom kot pri bolnikih s hepatitisom B, kjer so le-ti prehodni in se bolniki v enem do dveh tednih po koncu zdravljenja vrnejo v enako stanje kot pred zdravljenjem. Težave s

srcem in ožiljem so bile pri bolnikih s hepatitisom B zelo redko opažene. Spremembe v vrednostih transaminaz so navadno znak za izboljšanje kliničnega stanja bolnikov s hepatitisom B.

Pri večini bolnikov so se pojavili gripi podobni simptomi, kot so utrujenost, zvišana telesna temperatura, okorelost, zmanjšan apetit, mialgija, glavobol, artralgija in potenje. Ti akutni neželeni učinki se lahko

zmanjšajo ali prenehajo po sočasnem dajanju paracetamola ali pa spontano z nadaljevanjem zdravljenja ali zmanjšanjem odmerka zdravila. Včasih lahko nadaljevanje zdravljenja povzroči zaspanost, oslabelost in utrujenost.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti:

• pljučnica

• Herpes simpleks¹

• agranulocitoza

• hemolitična anemija

• avtoimunski pojavi

• akutne

• hipotiroidizem

• hipertiroidizem

• tiroidna disfunkcija

• anoreksija

• navzea

• neznačilna hipokalcemija

• dehidracija

• elektrolitsko neravnovesje

• sladkorna bolezen

• hiperglikemija

• hipertrigliceridemija

• hiperlipidemija

• depresija

• tesnoba

• samomor

• poskus samomora

• sprememba mentalnih sposobnosti

• nenavadno vedenje

• nervoza

• okrnjen spomin

• nevropatija

• omotica

• hipestezija

• parestezija

• tremor

• somnolenca

• koma

• cerebrovaskularni dogodek

• konvulzije

• prehodna erektilna disfunkcija

• tromboza retinalne arterije

• optična nevropatija

• retinalna hemoragija

• tromboza retinalne vene

• retinalni eksudati

• retinopatija

• edem papile

• aritmije⁴

• palpitacije

• cianoza

• kardiorespiratorni zastoj

• miokardni infarkt

• kongestivno srčno popuščanje

• pljučni edem

• hipertenzija

• hipotenzija

• dispneja

• kašelj

• bruhanje

• bolečina v trebuhu

• navzea

• suha usta

• pankreatitis

• intestinalna hipermotiliteta

• zaprtje

• dispepsija

• flatulenca

• reaktivacija peptičnega ulkusa

• krvavitve iz prebavnega trakta, ki niso življensko ogrožujoče

• odpoved jeter

• hepatitis

• jetrna disfunkcija

• alopecija⁵

• povečano potenje

• psoriaza⁶

• pruritus

• kožni izpuščaj

• suha koža

• epistaksa

• suhost sluznice

• rinoreja

• mialgija

• artralgija

• sistemski lupus eritematozus

• artritis

• proteinurija

• povečano

• akutna ledvična odpoved⁷

• ledvična okvara

• gripi podobna bolezen

• zmanjšan apetit

• okorelost

• utrujenost

• bolečina v prsnem košu

• edem

• nekroza na mestu injiciranja

• reakcija na mestu injiciranja

• povečanje vrednosti ALT

• povečanje vrednosti transaminaze

• povečanje vrednosti alkalne

• povečanje vrednosti kreatinina v krvi

• povečanje vrednosti uree v krvi

• povečanje vrednosti bilirubina v krvi

• povečanje

• povečanje vrednosti LDH v krvi

1(vključno s poslabšanjem labialnega herpesa)

2Pri bolnikih z motenim delovanjem kostnega mozga sta bili trombocitopenija in zmanjšanje koncentracije hemoglobina pogostejši. Hude spremembe v krvni sliki, ki so se pojavile med zdravljenjem, so se običajno popravile na vrednosti pred zdravljenjem v sedmih do desetih dneh po končanem zdravljenju z zdravilom Roferon-A.

3(npr. urtikarija, angioedem, bronhospazem in anafilaksija)

4 vključno z atrioventrikularnim blokom

5(reverzibilna po prenehanju jemanja; povečano izpadanje las se lahko nadaljuje več tednov po prenehanju zdravljenja)

6 poslabšanje ali sprožitev psoriaze

7(večinoma pri bolnikih z rakom in ledvično boleznijo)

Pri nekaterih bolnikih lahko nastanejo nevtralizirajoča protitelesa proti interferonom. Pri bolnikih z rakom, sistemskim lupusom eritematozusom in herpes zostrom, ki niso nikoli dobivali eksogenega interferona, se prav tako lahko spontano pojavijo protitelesa proti človeškemu levkocitnemu interferonu. Klinični pomen razvoja protiteles še ni bil v celoti pojasnjen.

V kliničnih preskušanjih so nevtralizirajoča protitelesa proti zdravilu Roferon-A pri uporabi liofiliziranega zdravila Roferon-A ugotovili pri petini bolnikov, ki so zdravilo shranjevali pri 25^oC. Pri bolnikih s hepatitisom C, ki so se odzvali na zdravljenje in razvili nevtralizirajoča protitelesa, so ugotovili zmanjšanje odzivnosti na interferon, ko so se z njim še zdravili, do tega pojava je prišlo prej kot pri bolnikih brez protiteles. Druge

klinične posledice zaradi pojava protiteles proti zdravilu Roferon-A niso opisane. Klinični pomen nastanka protiteles še ni popolnoma razjasnjen.

O nastanku nevtralizirajočih protiteles proti liofiliziranem zdravilu Roferon-A ali injekcijski raztopini zdravila Roferon-A hranjeni pri 4 ^oC, iz kliničnih preskušanj zaenkrat ni podatkov. Pri miškah so ugotovili, da se relativna imunogenost liofiliziranega zdravila Roferon-A veča sorazmerno s trajanjem shranjevanja pri 25 ^oC. Slednjega niso zasledili, če so liofilizirano zdravilo Roferon-A hranili pri 4 ^oC, kar je priporočena temperatura shranjevanja.

Poročil o čezmerno odmerjenem interferonu pri človeku ni, vendar ponavljajoče se dajanje velikih odmerkov lahko povzroči globoko zaspanost, utrujenost, izčrpanost in komo. Take bolnike moramo sprejeti v bolnišnico na opazovanje in ustrezno simptomatično zdravljenje.

Bolniki s hudimi neželenimi učinki ob ustrezni oskrbi običajno okrevajo v nekaj dneh po prenehanju zdravljenja. Komo so med kliničnimi preskušanji ugotovili pri 0,4 % bolnikov z rakom.