Donesyn 10 mg filmsko obložene tablete

Donepezilijev klorid je indiciran za simptomatsko zdravljenje blage do zmerno hude Alzheimerjeve demence.

Odmerjanje

Odrasli in starejši

Zdravljenje začnemo z odmerkom 5 mg/dan (odmerjanje enkrat na dan). Odmerek 5 mg/dan je treba vzdrževati vsaj en mesec, saj to omogoči ovrednotenje najzgodnejših kliničnih odzivov na zdravljenje in vzpostavitev ravnovesne koncentracije donepezilijevega klorida. Po enomesečnem kliničnem vrednotenju zdravljenja s 5 mg/dan lahko odmerek donepezilijevega klorida povečamo na10 mg/dan (odmerjanje enkrat na dan). Največji priporočeni dnevni odmerek je 10 mg. Odmerki, večji od 10 mg/dan, v kliničnih preskušanjih niso bili raziskani.

Za odmerke, ki jih ni mogoče doseči s to jakostjo, so na voljo druge jakosti tega zdravila.

Zdravljenje mora vpeljati in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje pri diagnosticiranju in zdravljenju Alzheimerjeve demence. Bolezen mora biti diagnosticirana v skladu s sprejetimi smernicami (npr. DSM IV, MKB 10). Zdravljenje z donepezilijevim kloridom se lahko uvede le, če ima bolnik skrbnika, ki bo redno nadzoroval jemanje zdravila. Vzdrževalno zdravljenje lahko traja dokler za bolnika še obstaja terapevtska korist, zato je treba klinične koristne učinke donepezilijevega klorida redno preverjati. Ko znakov terapevtskega učinka ni več, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Individualnega odziva na donepezilijev klorid ni mogoče predvideti.

Po prekinitvi zdravljenja koristni učinki donepezilijevega klorida postopoma izzvenijo. Okvara ledvic ali jeter

Pri bolnikih z okvaro ledvic je mogoče uporabiti podobno odmerno shemo, saj ta okvara ne vpliva na očistek

donepezilijevega klorida.

Zaradi možnega povečanja izpostavljenosti pri blagi do zmerni okvari jeter (glejte poglavje 5.2) je treba odmerek povečevati v skladu z individualnim prenašanjem. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Donesyn pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Način uporabe

Zdravilo Donesyn filmsko obložene tablete mora bolnik zaužiti zvečer, tik preden gre spat.

V primeru motenj spanja, vključno z nenormalnimi sanjami, nočnimi morami ali nespečnostjo (glejte poglavje 4.8), pride v poštev jemanje zdravila Donesyn zjutraj.

Preobčutljivost na učinkovino, piperidinske derivate ali katero od pomožnih snovi, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba donepezilijevega klorida ni raziskana pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo demenco, drugimi vrstami demence in drugimi vrstami spominske prizadetosti (npr. s kognitivnim poslabšanjem, povezanim s starostjo).

Anestezija

Verjetno je, da donepezilijev klorid kot inhibitor holinesteraze med anestezijo čezmerno poveča mišično relaksacijo sukcinilholinskega tipa.

Bolezni srca in ožilja

Zaradi svojega farmakološkega delovanja lahko inhibitorji holinesteraze vagotonično vplivajo na srčno frekvenco (npr. povzročijo bradikardijo). Možnost takšnega delovanja je lahko še zlasti pomembna pri bolnikih z boleznijo sinusnega vozla ali drugimi supraventrikularnimi motnjami prevajanja, npr. sinoatrijskim ali atrioventrikularnim blokom.

Opisani so primeri sinkope in epileptičnih napadov. Pri diagnostični obravnavi takšnih bolnikov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

V obdobju trženja so poročali o podaljšanju intervala QTc in torsade de pointes (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Previdnost je potrebna pri bolnikih z obstoječim podaljšanjem intervala QTc ali z družinsko anamnezo podaljšanega intervala QTc, pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na interval QTc, ali pri bolnikih z boleznijo srca (npr. dekompenziranim srčnim popuščanjem, nedavnim miokardnim infarktom, bradiaritmijo) ali motnjami elektrolitov (hipokaliemijo, hipomagneziemijo). Morda bo potrebno klinično spremljanje (EKG).

Bolezni prebavil

Bolnike, ki imajo višje tveganje nastanka ulkusov (npr. bolnike z anamnezo ulkusne bolezni ali bolnike, ki sočasno jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila), je treba nadzirati glede simptomov. Vendar pa klinične študije donepezilijevega klorida niso pokazale večje pojavnosti ulkusne bolezni ali gastrointestinalnih krvavitev v primerjavi s placebom.

Sečila in spolovila

Holinomimetiki lahko ovirajo odtekanje iz mehurja, vendar tega med kliničnimi preskušanji donepezilijevega klorida niso opazili.

Bolezni živčevja

Epileptični napadi: Domnevajo, da imajo holinomimetiki določen potencial za povzročanje generaliziranih konvulzij, vendar so lahko epileptični napadi tudi izraz Alzheimerjeve bolezni.

Holinomimetiki morda lahko izzovejo ekstrapiramidne simptome ali jih poslabšajo. Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

Po poročanjih se NMS, stanje, ki potencialno lahko ogroža življenje, zanj pa so značilni hipertermija,

mišična rigidnost, avtonomna nestabilnost, motnje zavesti in zvišana vrednost kreatin kinaze v serumu, v povezavi z donepezilom pojavlja zelo redko, predvsem pri bolnikih, ki so sočasno prejemali tudi antipsihotike. Dodatni znaki so lahko mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna ledvična odpoved. Če bolnik razvije znake in simptome, ki kažejo na NMS, ali ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij za NMS, je treba zdravljenje prekiniti.

Pljučne bolezni

Bolnikom z anamnezo astme ali obstruktivne pljučne bolezni je treba inhibitorje holinesteraze zaradi holinomimetičnega delovanja predpisovati previdno.

Izogibati se je treba sočasni uporabi donepezilijevega klorida z drugimi inhibitorji acetilholinesteraze in z agonisti ali antagonisti holinergičnega sistema.

Huda okvara jeter

Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter ni.

Smrtnost v kliničnih študijah vaskularne demence

Opravljena so bila tri 6-mesečna klinična preskušanja pri preiskovancih, ki so ustrezali kriterijem NINDS-AIREN za verjetno oz. možno vaskularno demenco. Kriteriji NINDS-AIREN so namenjeni odkrivanju bolnikov, pri katerih se zdi, da je demenca povezana izključno s spremembami ožilja, ter izključevanju bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. V prvi študiji so bile stopnje smrtnosti naslednje: 2/198 (1,0 %) v

skupini, ki je prejemala 5 mg donepezilijevega klorida, 5/206 (2,4 %) v skupini, ki je prejemala 10 mg donepezilijevega klorida, in 7/199 (3,5 %) v skupini, ki je prejemala placebo. V drugi študiji so bile stopnje smrtnosti naslednje: 4/208 (1,9 %) v skupini, ki je prejemala 5 mg donepezilijevega klorida, 3/215 (1,4 %) v skupini, ki je prejemala 10 mg donepezilijevega klorida, in 1/193 (0,5 %) v skupini, ki je prejemala placebo. V tretji študiji so bile stopnje smrtnosti naslednje: 11/648 (1,7 %) v skupini, ki je prejemala 5 mg donepezilijevega klorida, in 0/326 (0 %) v skupini, ki je prejemala placebo. Ko so združili stopnje smrtnosti vseh treh študij vaskularne demence, je bila stopnja smrtnosti pri bolnikih, ki so prejemali donepezilijev klorid (1,7 %), številčno višja kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (1,1 %), vendar ta razlika ni bila statistično značilna. Večina bolnikov, ki so prejemali bodisi donepezilijev klorid bodisi placebo, je umrla zaradi različnih vzrokov, povezanih z ožiljem, kar je pričakovano v tej populaciji starostnikov z osnovno boleznijo ožilja. V analizi vseh resnih dogodkov, povezanih z ožiljem, ki so imeli smrtni izid ali ne, so ugotovili, da ni bilo razlike v pojavnosti teh dogodkov med skupino, ki je prejemala donepezilijev klorid, in skupino, ki je prejemala placebo.

Ko so združili študije Alzheimerjeve bolezni (n=4146) in ko so slednjim pridružili druge študije demence (skupni n=6888), je stopnja smrtnosti v skupinah, ki so prejemale placebo, številčno presegala stopnjo smrtnosti v skupinah, ki so prejemale donepezilijev klorid.

Pomožne snovi:

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Donepezilijev klorid in/ali njegovi presnovki pri ljudeh ne zavirajo presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina. Sočasna uporaba digoksina ali cimetidina ne vpliva na presnovo donepezilijevega klorida. Študije in vitro so pokazale, da pri presnovi donepezilijevega klorida sodelujeta izoencim 3A4 citokroma P450 in v manjši meri izoencim 2D6. Opravljene in vitro študije medsebojnega delovanja zdravil kažejo, da ketokonazol (zaviralec CYP3A4) in kinidin (zaviralec CYP2D6) zavirata presnovo donepezilijevega klorida. To pomeni, da bi lahko presnovo donepezilijevega klorida zavirali ta in drugi zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in eritromicin, in zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin.

V študiji na zdravih prostovoljcih je ketokonazol povprečno koncentracijo donepezilijevega klorida povečal za približno 30 %.

Induktorji encimov, npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol, lahko zmanjšajo koncentracijo donepezilijevega klorida. Ker izrazitost inhibicijskega oz. indukcijskega učinka ni znana, je treba takšne kombinacije zdravil uporabljati previdno.

Donepezilijev klorid lahko ovira delovanje antiholinergičnih zdravil. Obstaja tudi možnost sinergističnega delovanja med sočasnim zdravljenjem z zdravili, kot so sukcinilholin, drugi živčnomišični blokatorji ali pa holinergični agonisti ali zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, ki vplivajo na srčno prevajanje.

Za donepezil so poročali o primerih podaljšanja intervala QTc in torsade de pointes. Pri uporabi donepezila v kombinaciji z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, je potrebna previdnost, morda bo potrebno tudi klinično spremljanje (EKG). Primeri zajemajo:

antiaritmike razreda IA (npr. kinidin) antiaritmike razreda III (npr. amjodaron, sotalol)

nekatere antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

druge antipsihotike (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon) nekatere antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi donepezilijevega klorida pri nosečnicah.

Študije na živalih niso pokazale teratogenega učinka, pokazale pa so perinatalno in postnatalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Donepezilijevega klorida ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Donepezilijev klorid se izloča v materino mleko pri podganah. Ni znano, ali se donepezilijev klorid pri ljudeh izloča v materino mleko. Študij pri doječih ženskah ni bilo. Zato ženske med zdravljenjem z donepezilijevim kloridom ne smejo dojiti.

Donepezilijev klorid ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Demenca lahko zmanjša bolnikovo sposobnost za vožnjo oz. upravljanje s stroji. Poleg tega lahko donepezilijev klorid povzroči utrujenost, omotico in mišične krče, zlasti na začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka. Zato mora lečeči zdravnik rutinsko ocenjevati bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Najpogostejši neželeni učinki so driska, mišični krči, utrujenost, navzea, bruhanje in nespečnost.

Neželene reakcije, opisane pogosteje kot v posameznem primeru, so navedene spodaj po organskem sistemu in pogostnosti.

Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do < 1/10), občasni (≥1/1.000 do < 1/100) in redki (>1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) in neznano (pogostnosti ni mogoče oceniti iz dostopnih podatkov).

• halucinacije**

• agitiranost**

• agresivno vedenje**

• nenavadne sanje in

• zvečanje libida

• hiperseksualnost

• sinkopa*

• omotica

• nespečnost

• sinoatrijski blok

• atrioventrikularni blok

• driska

• navzea

• bruhanje

• trebušne motnje

• izpuščaj

• srbenje

• utrujenost

• bolečine

* Pri diagnostični obravnavi bolnikov zaradi sinkope ali epileptičnih napadov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

** Halucinacije, nenavadne sanje, nočne more, agitiranost in agresivno vedenje so izginili po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

*** V primeru nepojasnjene disfunkcije jeter je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z donepezilijevim kloridom.

****Poročali so, da se rabdomioliza pojavlja neodvisno od nevroleptičnega malignega sindroma in v tesni časovni povezavi z uvedbo donepezila ali povečanjem odmerka.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ocenjeni mediani smrtni odmerek donepezilijevega klorida po zaužitju enega odmerka je pri miših 45 mg/kg in pri podganah 32 mg/kg, kar je približno 225-kraten oz. 160-kraten največji priporočeni odmerek za človeka, ki je 10 mg na dan. Pri živalih so opažali od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije. Med njimi so bili zmanjšanje spontanega gibanja, ležanje na trebuhu, opotekajoča hoja, solzenje, klonične konvulzije, depresija dihanja, slinjenje, mioza, fascikulacije in znižana temperatura telesne površine.

Preveliko odmerjanje inhibitorjev holinesteraze lahko povzroči holinergično krizo, za katero so značilni huda navzea, bruhanje, slinjenje, znojenje, bradikardija, hipotenzija, depresija dihanja, kolaps in konvulzije. Možna je napredujoča mišična šibkost, ki lahko povzroči smrt, če zajame dihalne mišice.

Kot vselej v primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabiti splošne podporne ukrepe. Kot antidot pri prevelikem odmerjanju donepezilijevega klorida se lahko uporabijo terciarni antiholinergiki, npr. atropin. Priporoča se titriranje intravenskega atropin sulfata, dokler ne dosežemo želenega učinka, pri čemer je začetni odmerek od 1,0 do 2,0 mg i.v., poznejše odmerke pa je treba določiti glede na klinični odziv. Pri drugih holinomimetikih so med sočasno uporabo kvaternarnih antiholinergikov, kot je npr. glikopirolat, poročali o atipičnih odzivih krvnega tlaka in srčne frekvence. Ni znano, ali je donepezilijev klorid ali njegove presnovke ali oboje mogoče odstraniti z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).