Vumerity 231 mg gastrorezistentne trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vumerity 231 mg
Zdravilo Vumerity je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS) (glejte poglavje 5.1 za pomembne informacije o populaciji, za katere je bila učinkovitost dokazana).
Zdravljenje naj se začne pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem multiple skleroze (MS).
Odmerjanje
Začetni odmerek je 231 mg dvakrat na dan. Po 7 dneh je treba odmerek zvečati na priporočeni vzdrževalni odmerek 462 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Začasno zmanjšanje odmerka na 231 mg dvakrat na dan lahko zmanjša pojav zardevanja in prebavnih neželenih učinkov. V roku 1 meseca je treba ponovno preiti na priporočeni odmerek 462 mg dvakrat na dan.
Če bolnik izpusti odmerek, ne sme vzeti dvojnega odmerka. Bolnik sme vzeti izpuščeni odmerek le, če so med odmerkoma vsaj 4 ure. V nasprotnem primeru mora bolnik počakati do naslednjega načrtovanega odmerka.
Posebne skupine bolnikov Starejše osebe
Na podlagi nenadzorovanih podatkov iz študij je videti, da je varnostni profil diroksimelfumarata pri bolnikih, starih ≥ 55 let, primerljiv s profilom pri bolnikih, starih < 55 let. Pri kliničnih študijah z diroksimelfumaratom je bila izpostavljenost bolnikov, starih 65 let in več, majhna, in ni vključevala zadostnega števila bolnikov, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali se na zdravljenje odzivajo drugače kot mlajši bolniki (glejte poglavje 5.2). Na podlagi mehanizma delovanja učinkovine ni teoretičnih razlogov, ki bi narekovali zmanjšanje odmerka za starejše bolnike.
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Dolgoročne varnosti diroksimelfumarata niso preučili pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Diroksimelfumarata niso preučili pri bolnikih z okvaro jeter.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Vumerity pri otrocih in mladostnikih, starih od 10 do manj kot 18 let,
še nista bili dokazani.
Zdravilo Vumerity ni namenjeno za uporabo za indikacijo recidivno-remitentne multiple skleroze pri
otrocih, starih manj kot 10 let.
Način uporabe
peroralna uporaba
Zdravilo Vumerity je treba pogoltniti celo in nepoškodovano. Kapsul se ne sme drobiti ali žvečiti, vsebine se ne sme potresti po hrani, saj gastrorezistentna obloga kapsule preprečuje draženje črevesja.
Zdravilo Vumerity se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, ki se bi jim lahko pojavili zardevanje ali prebavni neželeni učinki, lahko jemanje zdravila Vumerity s hrano izboljša prenašanje (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali na druge estre fumarne kisline (glejte poglavje 4.5).
Domnevna ali potrjena progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML).
Diroksimelfumarat in dimetilfumarat se po peroralnem dajanju presnovita v monometilfumarat (glejte poglavje 5.2). Za tveganja, povezana z diroksimelfumaratom, se pričakuje, da so podobna tistim, o katerih so poročali pri dimetilfumaratu, vendar vsa spodaj navedena tveganja niso bila opažena specifično pri diroksimelfumaratu.
Krvni/laboratorijski testi
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, opazili spremembe ledvičnih laboratorijskih testov (glejte poglavje 4.8). Klinični pomen teh sprememb ni znan. Ocena delovanja ledvic (npr. kreatinin, dušik sečnine v krvi in analiza urina) se priporoča pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vumerity, 3 in 6 mesecev po zdravljenju, vsakih 6 do 12 mesecev zatem, ter kot je klinično indicirano.
Zaradi zdravljenja z dimetilfumaratom lahko nastanejo okvare jeter, povzročene z zdravilom, vključno z zvišanjem ravni jetrnih encimov (≥ 3 x zgornja meja normalnih vrednosti (ULN - upper limit of normal )) in zvišanjem ravni celotnega bilirubina (≥ 2 x ULN). Okvare jeter se lahko pojavijo takoj, po več tednih zdravljenja ali kasneje. Po prekinitvi zdravljenja so ugotavljali, da neželeni učinki izzvenijo. Določanje ravni serumskih aminotransferaz (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) in celotnega bilirubina je priporočljivo pred začetkom zdravljenja in tudi
med zdravljenjem, če je to klinično indicirano.
Pri bolnikih, zdravljenih z diroksimelfumaratom, se lahko razvije limfopenija (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja je treba izvesti preiskavo celotne krvne slike, vključno z limfociti. Če je ugotovljeno, da je število limfocitov pod normalno vrednostjo, je treba pred začetkom zdravljenja podrobno oceniti možne vzroke. Zdravila Vumerity niso preučili pri bolnikih z obstoječim nizkim številom limfocitov, zato je potrebna pri zdravljenju teh bolnikov previdnost. Zdravljenja se ne sme začeti pri bolnikih s hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 × 109/l).
Po začetku zdravljenja je treba vsake 3 mesece izvesti preiskavo celotne krvne slike, vključno z
limfociti.
Pri bolnikih z limfopenijo se priporoča okrepljeno spremljanje zaradi povečanega tveganja za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), in sicer:
-
Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih z dolgotrajno hudo limfopenijo (število limfocitov
< 0,5 × 109/l), ki traja več kot 6 mesecev.
-
Pri bolnikih s trajnim zmernim zmanjšanjem absolutnega števila limfocitov od ≥ 0,5 × 109/l do
< 0,8 × 109/l za več kot 6 mesecev je treba ponovno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja.
-
Pri bolnikih s številom limfocitov pod spodnjo mejo normalnih vrednosti (LLN - lower limit of normal), opredeljeno z referenčnimi vrednostmi lokalnega laboratorija, je priporočeno redno spremljanje absolutnega števila limfocitov. Upoštevati je treba dodatne dejavnike, ki bi lahko še povečali posamezno tveganje za PML (glejte podpoglavje o PML).
Število limfocitov je treba spremljati do okrevanja (glejte poglavje 5.1). Če ni drugih možnosti zdravljenja, je ob okrevanju treba odločitev o tem, ali po prekinitvi dajanja zdravila Vumerity med zdravljenjem ponovno začeti z dajanjem tega zdravila ali ne, sprejeti na podlagi klinične presoje.
Slikanje z magnetno resonanco (MR)
Pred začetkom zdravljenja naj bi bilo za referenco na voljo izhodiščno slikanje z MR (običajno opravljeno v obdobju 3 mesecev). Potrebo po dodatnem slikanju z MR je treba pretehtati v skladu z nacionalnimi in lokalnimi priporočili. Slikanje z MR je mogoče šteti za del okrepljenega spremljanja pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za PML. Če obstaja klinični sum na PML, je treba v diagnostične namene slikanje z MR izvesti takoj.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, so poročali o PML (glejte poglavje 4.8). PML je oportunistična okužba, ki jo povzroča virus John-Cunningham (JC) in ki je lahko smrtna ali pa povzroči hudo prizadetost.
Ob obstoju limfopenije (število limfocitov pod spodnjo mejo normalnih vrednosti [LLN]) so se pri uporabi dimetilfumarata in drugih zdravil, ki vsebujejo fumarate, pojavili primeri PML. Dolgotrajna zmerna do huda limfopenija naj bi povečala tveganje za PML pri jemanju dimetilfumarata, vendar pa tveganja ni mogoče izključiti pri bolnikih z blago obliko limfopenije.
Dodatni dejavniki, ki bi lahko prispevali k večjemu tveganju za PML ob obstoju limfopenije, so:
-
trajanje zdravljenja z zdravilom Vumerity. Primeri PML so se pojavili po približno 1 do 5 letih zdravljenja z dimetilfumaratom, čeprav natančna povezava s trajanjem zdravljenja ni znana;
-
močno zmanjšanje števila celic T CD4+ in zlasti CD8+, ki so pomembne za imunsko obrambo
(glejte poglavje 4.8), in
-
predhodno imunosupresivno ali imunomodulatorno zdravljenje (glejte spodaj).
Zdravnik mora s pregledom bolnika oceniti, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so ti simptomi značilni za MS ali morda kažejo na PML.
Ob prvem znaku ali simptomu, ki kaže na PML, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Vumerity in izvesti ustrezno diagnostično vrednotenje, vključno z določanjem prisotnosti DNK virusa JC
v cerebrospinalni tekočini (CSF- cerebrospinal fluid) z metodo kvantitativne verižne reakcije
s polimerazo (PCR). Simptomi PML so lahko podobni simptomom recidiva MS. Značilni simptomi, povezani s PML, so raznoliki, se razvijajo tekom več dni ali tednov in vključujejo napredujočo šibkost ene strani telesa ali okorelost udov, motnje vida ter spremembe mišljenja, spomina in orientacije, ki povzročijo zmedenost in osebnostne spremembe. Zdravniki morajo biti še posebej pozorni na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo. Bolnikom je treba poleg tega naročiti, da naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerje ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.
Do PML lahko pride le ob okužbi z virusom JC. Upoštevati je treba, da vpliv limfopenije na točnost testiranja prisotnosti protiteles na virus JC v serumu ni bil raziskan pri bolnikih, zdravljenih
z dimetilfumaratom ali zdravilom Vumerity. Prav tako je treba opozoriti, da negativni rezultat testiranja prisotnosti protiteles na virus JC (ob normalnem številu limfocitov) ne izključuje možnosti naknadne okužbe z virusom JC.
Če bolnik razvije PML, je treba jemanje zdravila Vumerity trajno prekiniti. Predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi ali imunomodulirajočimi zdravili
Študije, ki bi ocenjevale učinkovitost in varnost diroksimelfumarata pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugih zdravljenj, ki spreminjajo potek bolezni, niso bile izvedene. Možno je, da predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili prispeva k razvoju PML.
Primeri PML so se pojavili pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z natalizumabom, pri katerem obstaja tveganje za PML. Zdravniki se morajo zavedati, da primeri PML, ki so se pojavili po nedavni prekinitvi zdravljenja z natalizumabom, morda niso povezani z limfopenijo.
Poleg tega se je večina potrjenih primerov PML z dimetilfumaratom pojavila pri bolnikih
s predhodnim imunomodulatornim zdravljenjem.
Pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugega zdravljenja, ki spreminja potek bolezni, na zdravljenje z zdravilom Vumerity, je treba za preprečevanje aditivnega učinka na imunski sistem in sočasnega zmanjševanja tveganja reaktivacije MS upoštevati razpolovno dobo in mehanizem delovanja drugega zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo izvesti preiskavo celotne krvne slike, ki jo je treba izvajati tudi redno med zdravljenjem (glejte podpoglavje Krvni/laboratorijski testi zgoraj).
Huda okvara ledvic
Dolgoročne varnosti diroksimelfumarata niso preučili pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic. Zato je potrebna previdnost, ko se odloča o zdravljenju teh bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Huda okvara jeter
Diroksimelfumarata niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Zato je potrebna previdnost, ko se odloča o zdravljenju teh bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Huda aktivna bolezen prebavil
Diroksimelfumarata niso preučili pri bolnikih s hudo aktivno boleznijo prebavil. Zato je potrebna previdnost, ko se odloča o zdravljenju teh bolnikov.
Zardevanje
V osrednjih kliničnih preskušanjih z dimetilfumaratom so 3 bolniki od skupaj 2.560 bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, doživeli resne simptome zardevanja, ki so bili verjetno preobčutljivostne ali anafilaktoidne reakcije. Ti neželeni učinki niso bili življenjsko nevarni, vendar so povzročili hospitalizacijo. Zdravnike, ki zdravilo predpisujejo, in bolnike, je treba opozoriti na možnost hudih reakcij zardevanja pri uporabi zdravila Vumerity (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 4.8).
Podatki iz študij pri zdravih prostovoljcih kažejo, da zardevanje, povezano z dimetilfumaratom, verjetno posredujejo prostaglandini. Kratek cikel zdravljenja s 75 mg acetilsalicilne kisline brez gastrorezistentne obloge lahko pomaga bolnikom z neznosnim zardevanjem (glejte poglavje 4.5). V dveh študijah na zdravih prostovoljcih sta se pojavljanje in resnost zardevanja v času odmerjanja zmanjšala.
Anafilaktične reakcije
V obdobju trženja so poročali o primerih anafilaksije/anafilaktoidne reakcije po uporabi dimetilfumarata. Simptomi lahko obsegajo dispnejo, hipoksijo, hipotenzijo, angioedem, izpuščaj ali urtikarijo. Mehanizem anafilaksije, ki jo povzroča dimetilfumarat, ni znan. Te reakcije navadno nastopijo po prvem odmerku, lahko pa se pojavijo tudi kadar koli med zdravljenjem, lahko so resne in življenje ogrožajoče. Bolnike je treba poučiti, naj v primeru pojava znakov ali simptomov anafilaksije prenehajo jemati zdravilo Vumerity in poiščejo nujno medicinsko pomoč. Zdravljenja se ne sme ponovno začeti (glejte poglavje 4.8).
Okužbe
V s placebom nadzorovanih študijah 3. faze dimetilfumarata je bila incidenca okužb (60 % v primerjavi z 58 %) in resnih okužb (2 % v primerjavi z 2 %) podobna pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom in placebom.
Diroksimelfumarat ima imunomodulacijske lastnosti (glejte poglavje 5.1).
Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Vumerity, je treba naročiti, da zdravniku poročajo o simptomih okužb. Vendar pa je treba premisliti o začasni prekinitvi zdravljenja in pred ponovno uvedbo zdravljenja spet oceniti koristi in tveganja, če se pri bolniku razvije resna okužba. Bolniki z resnimi okužbami se ne smejo začeti zdraviti, dokler okužba(e) ne izzveni(jo).
Pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom s številom limfocitov < 0,8 x 109/l ali < 0,5 x 109/l, niso opazili zvišanja incidence resnih okužb. Če se zdravljenje z zdravilom Vumerity v primeru zmerne do hude dolgotrajne limfopenije nadaljuje, ni mogoče izključiti tveganja oportunistične okužbe, vključno s PML (glejte podpoglavje PML).
Okužbe s herpesom zostrom
V povezavi z diroksimelfumaratom in dimetilfumaratom so se pojavili primeri herpesa zostra. Večina teh primerov z dimetilfumaratom ni bila resnih, vendar pa so poročali tudi o primerih resnih neželenih učinkov, med drugim o diseminiranem herpesu zostru, oftalmičnem herpesu zostru, ušesnem herpesu zostru, nevrološki okužbi s herpesom zostrom, meningoencefalitisu zaradi herpesa zostra in meningomielitisu zaradi herpesa zostra. Ti dogodki se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem.
Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov herpesa zostra, zlasti če obstajajo poročila o sočasni limfocitopeniji. Če se pojavi herpes zoster, je treba uvesti ustrezno zdravljenje za herpes zoster. Pri bolnikih z resnimi okužbami je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja, dokler okužba ne izzveni (glejte poglavje 4.8).
Uvajanje zdravljenja
Zdravljenje je treba uvajati postopoma, da zmanjšamo pogostnost zardevanja in neželenih učinkov na prebavila (glejte poglavje 4.2).
Fanconijev sindrom
O primerih Fanconijevega sindroma so poročali v povezavi s kombinacijo zdravila, ki vsebuje dimetilfumarat in druge estre fumarne kisline. Zgodnje diagnosticiranje Fanconijevega sindroma in prekinitev zdravljenja z zdravilom Vumerity sta pomembna za preprečevanje pojava ledvične okvare in osteomalacije, saj je sindrom običajno reverzibilen. Najpomembnejši znaki so proteinurija, glukozurija (z normalnimi ravnmi sladkorja v krvi), hiperaminoacidurija in fosfaturija (po možnosti sočasno s hipofosfatemijo). Napredovanje sindroma lahko vključuje simptome, kot so poliurija, polidipsija in oslabljena moč proksimalnih mišic. V redkih primerih hipofosfatemične osteomalacije z nelokalizirano bolečino v kosteh se lahko pojavijo zvišane ravni alkalne fosfataze v serumu in stresni zlomi. Pomembno je vedeti, da se Fanconijev sindrom lahko pojavi tudi brez zvišanih ravni kreatinina ali nizke hitrosti glomerularne filtracije. V primeru nejasnih simptomov, je treba pomisliti tudi na Fanconijev sindrom in opraviti ustrezne preiskave.
Med zdravljenjem se je treba sočasni uporabi z drugimi estri fumarne kisline (lokalni ali sistemski)
izogniti.
Diroksimelfumarat se ne sme uporabljati sočasno z dimetilfumaratom.
Možnih tveganj medsebojnega delovanja zdravil v in vitro in/ali in vivo študijah zaviranja prenašalcev, in vitro študijah zaviranja in indukcije CYP ali študijah vezave beljakovin diroksimelfumarata in njegovih poglavitnih presnovkov, aktivnega presnovka monometilfumarata (MMF) in neaktivnega presnovka 2-hidroksietil sukcinimida (HES) niso ugotovili.
Učinek diroksimelfumarata na druge snovi
Čeprav pri diroksimelfumaratu tega niso preučevali, in vitro študije indukcije CYP niso pokazale medsebojnega delovanja med dimetilfumaratom in peroralnimi kontraceptivi. V in vivo študiji sočasno dajanje dimetilfumarata s kombiniranim peroralnim kontraceptivom (norgestimat in etinilestradiol) ni povzročilo pomembnih sprememb v izpostavljenosti peroralnemu kontraceptivu. S peroralnimi kontraceptivi, ki vsebujejo druge progestogene, niso opravili študij medsebojnega delovanja, vendar se učinka diroksimelfumarata na izpostavljenost drugim kontraceptivom ne pričakuje.
Zdravljenje z zdravili proti novotvorbam, imunosupresivi ali kortikosteroidi
Diroksimelfumarata niso preučili v kombinaciji z zdravili proti novotvorbam ali imunosupresivi, zato je potrebna pri sočasni uporabi s temi zdravili previdnost. V kliničnih študijah z MS sočasno zdravljenje recidivov s kratkim ciklom intravenskih kortikosteroidov ni bilo povezano s klinično pomembnim zvišanjem okužb.
Cepiva
Med zdravljenjem z zdravilom Vumerity lahko pride v poštev sočasna uporaba neživih cepiv v skladu z nacionalnimi programi cepljenja. V klinični študiji, ki je zajela vsega skupaj 71 bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS), so bolniki, ki so prejemali dimetilfumarat v odmerku 240 mg dvakrat na dan, vsaj 6 mesecev (n = 38) ali nepegiliran interferon vsaj 3 mesece (n = 33), razvili primerljiv imunski odziv (definiran kot ≥ 2-kratno zvečanje titra pred cepljenjem na titer po cepljenju) na tetanusni toksoid (spominski antigen) in na konjugirano C polisaharidno cepivo proti meningokokoom (neoantigen), medtem ko je imunski odziv na različne serotipe nekonjugiranega
23-valentnega polisaharidnega cepiva proti pnevmokokom (od celic T neodvisni antigen) variiral v
obeh zdravljenih skupinah. Pozitiven imunski odziv, opredeljen kot ≥ 4-kratno zvečanje titra protiteles proti trem cepivom, je doseglo manj bolnikov v obeh zdravljenih skupinah. Opazili so manjše številčne razlike v odzivu na tetanusni toksoid in prevmokokni polisaharid serotipa 3 v korist nepegiliranega interferona.
Kliničnih podatkov o učinkovitosti in varnosti živih oslabljenih cepiv pri bolnikih, ki jemljejo diroksimelfumarat, ni na voljo. Živa cepiva lahko predstavljajo večje tveganje za klinične okužbe, zato jih bolnikom ni dovoljeno dati, razen v izjemnih primerih, ko je to možno tveganje za posameznika manjše, kot tveganje, če ne bi bil cepljen.
Učinek drugih snovi na diroksimelfumarat
Dokazi iz študij pri zdravih prostovoljcih kažejo, da zardevanje, povezano z dimetilfumaratom, verjetno posredujejo prostaglandini. V dveh študijah z dimetilfumaratom na zdravih prostovoljcih odmerjanje 325 mg (ali ekvivalenta) acetilsalicilne kisline brez gastrorezistentne obloge 30 minut pred uporabo dimetilfumarata, ki je trajalo 4 dni oziroma 4 tedne, ni spremenilo farmakokinetičnega profila dimetilfumarata. Pred dajanjem acetilsalicilne kisline skupaj z diroksimelfumaratom bolnikom z recidivno remitentno MS je treba pretehtati možna tveganja, povezana z zdravljenjem z acetilsalicilno kislino. Dolgotrajne (> 4 tedne) neprekinjene uporabe acetilsalicilne kisline niso raziskovali (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Sočasno zdravljenje z nefrotoksičnimi zdravili (kot so aminoglikozidi, diuretiki, nesteroidna protivnetna zdravila ali litij) lahko poveča možnost neželenih učinkov na ledvice (npr. proteinurija, glejte poglavje 4.8) pri bolnikih, ki jemljejo diroksimelfumarat (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi diroksimelfumarata pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Uporabe diroksimelfumarata se ne priporoča v nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcije (glejte poglavje 4.5). Diroksimelfumarat se lahko med nosečnostjo uporablja samo, če je nujno potrebno in če možna korist opraviči možno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se diroksimelfumarat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba, ali prekiniti dojenje ali zdravljenje z zdravilom Vumerity, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu diroksimelfumarata na plodnost pri ljudeh. Podatki iz študij diroksimelfumarata na živalih ne kažejo na okvaro plodnosti pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Vumerity nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Po peroralnem dajanju se diroksimelfumarat in dimetilfumarat hitro presnovita v monometilfumarat, preden vstopita v sistemski obtok. Neželeni učinki so si po presnovi podobni.
Najpogostejši neželeni učinki za dimetilfumarat so bili zardevanje (35 %) in prebavni dogodki (tj. driska 14 %, navzea 12 %, bolečina v trebuhu 10 % in bolečina v zgornjem delu trebuha 10 %).
Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih
z dimetilfumaratom, so bili zardevanje (3 %) in prebavne reakcije (4 %). Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, iz dveh osrednjih s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj 3. faze in izkušenj iz obdobja trženja, so predstavljeni v Preglednici 1.
Neželeni učinki so navedeni z izrazi, ki jih priporoča MedDRA, in glede na organske sisteme po MedDRA. Incidenca spodnjih neželenih učinkov je izražena po naslednjih kategorijah: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100)
redki ((≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| Okužbe in infestacije | gastroenteritis | pogosti |
| progresivna multifokalnalevkoencefalopatija (PML)1 | neznana pogostnost | |
| herpes zoster1 | neznana | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | limfopenija1,2 | pogosti |
| levkopenija | pogosti | |
| trombocitopenija | občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| anafilaksija | neznana pogostnost | |
| dispneja | neznana pogostnost | |
| hipoksija | neznana pogostnost | |
| hipotenzija | neznana pogostnost | |
| angioedem | neznana pogostnost | |
| Bolezni živčevja | pekoč občutek | pogosti |
| Žilne bolezni | zardevanje1 | zelo pogosti |
| vročinski oblivi | pogosti | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | rinoreja | neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti |
| navzea | zelo pogosti | |
| bolečina v zgornjem delu trebuha | zelo pogosti | |
| bolečina v trebuhu | zelo pogosti | |
| bruhanje | pogosti | |
| dispepsija | pogosti | |
| gastritis | pogosti | |
| bolezni prebavil | pogosti | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze1 | pogosti |
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| zvišane vrednosti alanin aminotransferaze1 | pogosti | |
| z zdravili povzročena okvara jeter | redki | |
| Bolezni kože in podkožja | pruritus | pogosti |
| izpuščaj | pogosti | |
| eritem | pogosti | |
| alopecija | pogosti | |
| Bolezni sečil | proteinurija | pogosti |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | občutek vročine | pogosti |
| Preiskave | v urinu izmerjeni ketoni | zelo pogosti |
| v urinu prisoten albumin | pogosti | |
| znižanje števila belih krvnih celic | pogosti |
1 Glejte »Opis izbranih neželenih učinkov« za več informacij
2 O limfopeniji so v nenadzorovani, odprti študiji 3. faze z diroksimelfumaratom poročali s pogostnostjo “zelo
pogosti”
Opis izbranih neželenih učinkov
Zardevanje
V s placebom kontroliranih študijah dimetilfumarata, se je incidenca zardevanja (34 % v primerjavi s 5 %) in vročinskih valov (7 % v primerjavi z 2 %) zvišala pri bolnikih, zdravljenih z 240 mg dimetilfumarata dvakrat dnevno, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Zardevanje je običajno opisano kot zardevanje ali vročinski obliv, lahko pa vključuje še druge pojave (npr. občutek vročine, rdečino, srbenje in pekoč občutek). Zardevanje se je ponavadi pojavilo na začetku zdravljenja (v glavnem v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavi zardevanje, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z dimetilfumaratom. Pri večini bolnikov, pri katerih se je zardevanje pojavljalo, so bili dogodki zardevanja blagi ali zmerni. Na splošno so se zaradi zardevanja 3 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, prenehali zdraviti. Incidenco resnega zardevanja, za katero so lahko značilni generalizirani eritem, izpuščaj in/ali pruritus, so opazili pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
V dvojno slepem preskušanju 3. faze diroksimelfumarata (glejte poglavje 5.1) so o zardevanju in vročinskih valovih sporočali pri 32,8 % oz. 1,6 % bolnikov, zdravljenih z diroksimelfumaratom, in pri 40,6 % oz. 0,8 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom. Resni neželeni učinki zaradi zardevanja ali prekinitev zdravljenja zaradi zardevanja se niso pojavili.
Prebavni dogodki
Incidenca prebavnih pojavov (npr. driska [14 % v primerjavi z 10 %], navzea [12 % v primerjavi z 9 %], bolečina v zgornjem delu trebuha [10 % v primerjavi s 6 %], bolečina v trebuhu [9 % v primerjavi s 4 %], bruhanje [8 % v primerjavi s 5 %] in dispepsija [5 % v primerjavi s 3 %]) je bila
večja pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Prebavni dogodki so se ponavadi pojavili na začetku zdravljenja (v glavnem v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavijo prebavni dogodki, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z dimetilfumaratom. Pri večini bolnikov, pri katerih so se prebavni dogodki pojavljali, so bili blagi ali zmerni. Štirje odstotki (4 %) bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, so se zaradi prebavnih dogodkov prenehali zdraviti. Incidenca resnih prebavnih dogodkov, vključno z gastroenteritisom in gastritisom, se je pojavila pri 1 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom (glejte poglavje 4.4).
Prebavni neželeni učinki, o katerih so poročali v klinični študiji z diroksimelfumaratom in dimetilfumaratom, so predstavljeni v poglavju 5.1.
Delovanje jeter
Na podlagi podatkov iz s placebom kontroliranih študij dimetilfumarata, je imela večina bolnikov s povišanimi vrednostmi jetrne transaminaze < 3-krat višje od zgornje normalne vrednosti (ULN). Večja incidenca zvišanja vrednosti jetrnih transaminaz pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi s tistimi, zdravljenimi s placebom, je bila opazna predvsem prvih 6 mesecev zdravljenja.
Zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze, ≥ 3 x ULN, so opazili pri 5 % oz. 2 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in 6 % oz. 2 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom.
Prekinitev zdravljenja zaradi zvišanja vrednosti jetrnih transaminaz je bila < 1 % in podobna pri
bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom ali s placebom. Zvišanje vrednosti transaminaz na
≥ 3-kratno ULN s sočasnim zvišanjem vrednosti celotnega bilirubina na > 2-kratno ULN, kaže na okvaro jeter, povzročeno z zdravilom, in ni bilo opaženo v študijah, kontroliranih s placebom, ampak so o njem poročali pri izkušnjah v obdobju trženja po dajanju dimetilfumarata. Ti neželeni učinki so izzveneli po prekinitvi zdravljenja.
Limfopenija
V nenadzorovanem, odprtem preskušanju faze 3 diroksimelfumarata so prekinili zdravljenje pri bolnikih s potrjenim številom limfocitov < 0,5 x 109/l, ki je trajalo ≥ 4 tedne.
V s placebom kontroliranih študijah dimetilfumarata je imela večina bolnikov (> 98 %) pred začetkom zdravljenja normalne vrednosti limfocitov. Po zdravljenju z dimetilfumaratom se je povprečno število limfocitov v prvem letu zmanjšalo, preden je doseglo konstantno raven. Povprečno se je število limfocitov zmanjšalo za približno 30 % od izhodiščne vrednosti. Povprečno in mediano število limfocitov je ostalo v normalnih mejah. Število limfocitov < 0,5 × 109/l so opazili pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo, in 6 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom. Število limfocitov
< 0,2 × 109/l so opazili pri 1 bolniku, zdravljenem z dimetilfumaratom, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo.
V (kontroliranih in nekontroliranih) kliničnih študijah je 41 % bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, imelo limfopenijo (v teh študijah opredeljeno kot < 0,91 x 109/l). Blago limfopenijo (število limfocitov od ≥ 0,8 × 109/l do < 0,91 × 109/l) so opazili pri 28 % bolnikov; zmerno limfopenijo (število limfocitov od ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l), ki je trajala vsaj šest mesecev, so opazili pri 11 % bolnikov; hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 × 109/l), ki je trajala vsaj šest mesecev, so opazili pri 2 % bolnikov. V skupini s hudo limfopenijo je v večini primerov število limfocitov ostalo < 0,5 × 109/l pri nadaljnjem zdravljenju.
Poleg tega je bilo v nenadzorovani, prospektivni študiji v obdobju po pridobitvi dovoljenja za promet v 48. tednu zdravljenja z dimetilfumaratom (n = 185) število celic T CD4+ zmerno zmanjšano
(število ≥ 0,2 × 109/l do < 0,4 × 109/l) pri do 37 % bolnikov ali močno zmanjšano (< 0,2 × 109/l) pri do 6 % bolnikov, medtem ko se je število celic T CD8 + zmanjšalo pogosteje pri do 59 % bolnikov na število < 0,2 × 109/l in pri 25 % bolnikov na število < 0,1 × 109/l.
V kontroliranih in nekontroliranih kliničnih študijah so spremljali bolnike, ki so prekinili zdravljenje z dimetilfumaratom pri številu limfocitov pod spodnjo mejo normalne vrednosti (LLN), glede vračanja števila limfocitov na LLN (glejte poglavje 5.1).
Okužbe, vključno s PML in oportunističnimi okužbami
Pri jemanju dimetilfumarata so poročali o primerih okužbe z virusom JC, ki povzroča PML (glejte poglavje 4.4). PML je lahko smrtna ali pa povzroči hudo prizadetost. V enem od kliničnih preskušanj je en bolnik, ki je jemal dimetilfumarat, razvil PML pri dolgotrajni hudi limfopeniji (število limfocitov pretežno < 0,5 × 109/l 3,5 leta) s smrtnim izidom. V obdobju trženja zdravila se je PML pojavila tudi pri zmerni in blagi limfopeniji (od > 0,5 × 109/l do < LLN, opredeljeno z referenčnimi vrednostmi lokalnega laboratorija).
V več primerih PML z določitvijo podskupin celic T v času diagnoze PML je bilo ugotovljeno, da se
je število celic T CD8+ zmanjšalo na < 0,1 × 109/l, medtem ko je bilo zmanjšanje števila celic T CD4+ spremenljivo (od < 0,05 do 0,5 × 109/l) in je bolj koreliralo s splošno resnostjo limfopenije
(< 0,5 x 109/l do < LLN). Posledično se je razmerje med CD4+/CD8+ pri teh bolnikih povečalo.
Zmerna do huda dolgotrajna limfopenija naj bi povečala tveganje za PML pri jemanju dimetilfumarata in podobno tudi diroksimelfumarata, vendar se je PML pojavila tudi pri bolnikih z blago obliko limfopenije, ki so bili zdravljeni z dimetilfumaratom. Poleg tega se je v obdobju trženja zdravila večina primerov PML pojavila pri bolnikih > 50 let.
Pri uporabi dimetilfumarata so poročali o okužbah s herpesom zostrom. V dolgoročni podaljšani študiji, v okviru katere se je 1.736 bolnikov z MS zdravilo z dimetilfumaratom, se je pri 5 % bolnikov vsaj enkrat pojavil herpes zoster, večina teh okužb pa je bila blaga do zmerna. Pri večini bolnikov, tudi tistih z resno okužbo s herpesom zostrom, je bilo število limfocitov nad spodnjo mejo normale. Pri večini bolnikov s sočasnim številom limfocitov pod LLN je bila limfopenija ocenjena kot zmerna ali huda. V obdobju trženja zdravila v večini primerov okužba s herpesom zostrom ni bila resna in je bila odpravljena z zdravljenjem. Pri bolnikih, okuženih s herpesom zostrom, so iz obdobja trženja na voljo maloštevilni podatki glede absolutnega števila limfocitov (ALC – absolute lymphocyte count).
V primerih, o katerih pa so poročali, pa je večina bolnikov imela zmerno limfopenijo (od ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) ali hudo limfopenijo (od < 0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) (glejte poglavje 4.4).
Nenormalni izvidi laboratorijskih testov
V s placebom kontroliranih študijah dimetilfumarata so bile izmerjene vrednosti ketonov v urinu (1+ ali več) pogostejše pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom (45 %), v primerjavi s placebom (10 %). V kliničnih preskušanjih niso opazili neugodnih kliničnih posledic.
Ravni 1,25-dihidroksivitamina D so se pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, znižale (mediana odstotka znižanja od izhodiščne vrednosti pri 2 letih 25 % v primerjavi s 15 %), ravni paratiroidnega hormona (PTH) pa so se pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zvišale (mediana odstotka zvišanja od izhodišča pri 2 letih 29 % v primerjavi s 15 %). Povprečne vrednosti obeh parametrov so ostale znotraj normalnih vrednosti.
Prehodno zvečanje povprečnega števila eozinofilcev so ugotavljali v prvih 2 mesecih zdravljenja z
dimetilfumaratom.
Pediatrična populacija
Varnost diroksimelfumarata pri pediatričnih bolnikih še ni bila dokazana. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V večini primerov prevelikega odmerjanja so bili simptomi, opisani v teh primerih, skladni z znanim profilom neželenih učinkov tega zdravila. Ni znanih terapevtskih ukrepov, ki bi povečali izločanje diroksimelfumarata, niti znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo uvesti simptomatsko podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.
Farmakološke lastnosti - Vumerity 231 mg
Farmakoterapevtska skupina: imunosupresivi, drugi imunosupresivi, oznaka ATC: L04AX09 Mehanizem delovanja
Mehanizem, s katerim diroksimelfumarat povzroča terapevtske učinke pri MS, ni čisto razumljen. Diroksimelfumarat deluje prek glavnega aktivnega presnovka, monometilfumarata. Predklinične študije kažejo, da so farmakodinamični odgovori monometilfumarata vsaj delno posredovani prek aktiviranja transkripcijske poti nuklearnega faktorja Nrf2 ((erythroid-derived 2)-like 2). Pokazalo se je, da dimetilfumarat pri bolnikih zvišuje antioksidativne gene, odvisne od Nrf2.
Farmakodinamični učinki
Učinki na imunski sistem
Dimetilfumarat je v kliničnih študijah pokazal protivnetne in imunomodulacijske lastnosti. Dimetilfumarat in monometilfumarat (glavni presnovek diroksimelfumarata in dimetilfumarata), močno zmanjšujeta imunsko aktivacijo celice in posledično sproščanje provnetnih citokinov v odgovor na vnetno draženje; poleg tega vpliva na fenotip limfocitov z zmanjšanjem profilov provnetnih citokinov (TH1, TH17), s čimer zavira protivnetni odziv (TH2). V študijah 3. faze pri bolnikih z MS (DEFINE, CONFIRM in ENDORSE) se je po zdravljenju z dimetilfumaratom v prvem letu srednje število limfocitov povprečno zmanjšalo za približno 30 % izhodiščne vrednosti, nato pa je doseglo konstantno raven. V teh študijah so spremljali bolnike, ki so prekinili zdravljenje z dimetilfumaratom pri številu limfocitov pod spodnjo mejo normalne vrednosti (LLN, 910 celic/mm3), glede vračanja števila limfocitov na LLN.
Slika 1 kaže delež bolnikov, za katere so ocenili, da so dosegli LLN na podlagi Kaplan-Meierjeve metode brez dolgotrajne hude limfopenije. Izhodišče vračanja (RBL – recovery baseline) je bilo opredeljeno kot zadnje ALC med zdravljenjem pred ukinitvijo dimetilfumarata. Ocenjeni delež bolnikov, katerih limfociti so se vrnili na LLN (ALC ≥ 0,9 x 109/l) v 12. in 24. tednu, ki so imeli blago, zmerno ali hudo limfopenijo v RBL, je prikazan v preglednici 2, preglednici 3 in preglednici 4 s 95-odstotnimi točkovnimi intervali zaupanja. Standardna napaka Kaplan-Meierjevega ocenjevalca funkcije preživetja je izračunana z Greenwoodovo formulo.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov z vrnitvijo na LLN ≥ 910 celic/mm3 iz izhodišča vračanja (RBL)
Preglednica 2: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, z blago limfopenijo v izhodišču vračanja (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov z blago limfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | IzhodiščeN = 86 | 12. tedenN = 12 | 24. tedenN = 4 |
| Delež, ki je dosegelLLN (95-% IZ) | 0,81(0,71; 0,89) | 0,90(0,81; 0,96) |
a Bolniki z ALC < 910 in ≥ 800 celic/mm3 v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
Preglednica 3: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, z zmerno limfopenijo v izhodišču vračanja (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov z zmerno limfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | IzhodiščeN = 124 | 12. tedenN = 33 | 24. tedenN = 17 |
| Delež, ki je dosegelLLN (95-% IZ) | 0,57(0,46; 0,67) | 0,70(0,60; 0,80) |
a Bolniki z ALC < 800 in ≥ 500 celic/mm3 v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
Preglednica 4: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, s hudo limfopenijo v izhodišču vračanja (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov s hudo limfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | IzhodiščeN = 18 | 12. tedenN = 6 | 24. tedenN = 4 |
| Delež, ki je dosegelLLN (95-% IZ) | 0,43(0,20; 0,75) | 0,62(0,35; 0,88) |
a Bolniki z ALC < 500 celic/mm3 v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
Klinična učinkovitost in varnost
Diroksimelfumarat in dimetilfumarat se po peroralnem dajanju z esterazami hitro, še preden vstopita v sistemski obtok, presnovita v isti presnovek monometilfumarat. Z analizo izpostavljenosti monometilfumaratu je bila prikazana PK-primerljivost diroksimelfumarata z dimetilfumaratom (glejte poglavje 5.2), zato se pričakuje, da bosta profila učinkovitosti podobna.
Klinične študije z dimetilfumaratom
Izvedeni sta bili dve, 2-letni randomizirani dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (DEFINE s 1.234 bolniki in CONFIRM s 1.417 bolniki) bolnikov z RRMS. Bolniki s progresivnimi oblikami MS v ti študiji niso bili vključeni.
Učinkovitost (glejte spodnjo preglednico) in varnost so dokazali pri bolnikih z razširjeno lestvico stopnje prizadetosti (EDSS, Expanded Disability Status Scale) z rezultati od 0 do vključno 5, ki so imeli vsaj 1 recidiv v letu pred randomizacijo, ali pri katerih je magnetnoresonančno slikanje (MRS) možganov, opravljeno v 6 tednih pred randomizacijo, pokazalo vsaj eno lezijo, vidno z gadolinijem (Gd+). Študija CONFIRM je bila slepa za ocenjevalca (tj. za zdravnika v študiji/raziskovalca, ki je ocenjeval odziv na zdravljenje v okviru študije) in je kot primerjalno zdravilo uporabila glatiramer acetat.
V študiji DEFINE so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne značilnosti: starost
39 let, trajanje bolezni 7 let, rezultat po EDSS 2. Poleg tega je imelo 16 % bolnikov rezultat po EDSS
> 3,5, 28 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 42 % se jih je predhodno zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRS je imelo 36 % bolnikov, ki so vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 1,4).
V študiji CONFIRM so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne značilnosti: starost 37 let, trajanje bolezni 6 let, rezultat po EDSS 2,5. Poleg tega je imelo 17 % bolnikov rezultat po EDSS > 3,5, 32 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 30 % se jih je predhodno
zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRS je imelo 45 % bolnikov, ki so
vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 2,4).
V primerjavi s placebom so imeli bolniki, zdravljeni z dimetilfumaratom, klinično pomembno in statistično značilno zmanjšanje primarnega opazovanega dogodka v študiji DEFINE, delež bolnikov z recidivom pri 2 letih; in primarnega opazovanega dogodka v študiji CONFIRM, letni delež recidiva (ARR - annualised relapse rate) pri 2 letih.
ARR v študiji CONFIRM je bil 0,286 za glatiramer acetat in 0,401 za placebo, kar ustreza zmanjšanju
za 29 % (p = 0,013).
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| placebo | dimetilfumarat 240 mgdvakrat na dan | placebo | dimetilfumarat 240 mgdvakrat na dan | glatirameracetat | |
| Klinični opazovani dogodkia | |||||
| Št. bolnikov | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Letni delež recidiva | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Razmerjepogostnosti (95-% IZ) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Delež recidiva | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Razmerje tveganj(95-% IZ) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| placebo | dimetilfumarat 240 mgdvakrat na dan | placebo | dimetilfumarat 240 mgdvakrat na dan | glatirameracetat | |
| Delež z 12-tedenskimpotrjenim napredovanjem bolezni | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Razmerje tveganj(95-% IZ) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Delež s 24-tedenskim potrjenim napredovanjembolezni | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Razmerje tveganj(95-% IZ) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| Opazovani dogodki na MRSb | |||||
| Št. bolnikov | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Povprečno število (mediana) novih ali na novo povečanih lezij T2 v2 letih | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Povprečno razmerjelezij(95-% IZ) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Povprečno število (mediana) lezij Gd pri2 letih | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7(0,0)** |
| Razmerje obetov(95-% IZ) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| Povprečno število (mediana) novih hipointenzivnih lezij T1 v2 letih | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Povprečno razmerjelezij(95-% IZ) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
aVse analize kliničnih opazovanih dogodkov so bile z namenom zdravljenja; bMRs-analiza je uporabljala kohorto MRS
*vrednost P < 0,05; **vrednost P < 0,01; ***vrednost P < 0,0001; #ni statistično značilno
V odprto, nenadzorovano, 8-letno podaljšano študijo (ENDORSE) je bilo vključenih 1.736 primernih RRMS bolnikov iz osrednjih študij (DEFINE in CONFIRM). Primarni cilj študije je bil oceniti dolgoročno varnost dimetilfumarata pri bolnikih z RRMS. Od 1736 bolnikov jih je bila približno polovica (909, 52 %) zdravljenih 6 let ali dlje. Z 240 mg dimetilfumarata dvakrat na dan so zdravili 501 bolnikov v vseh 3 študijah, 249 bolnikov, ki so bili prej v študijah DEFINE in CONFIRM zdravljeni s placebom, pa so v študiji ENDORSE zdravili z 240 mg dvakrat na dan. Bolnike, ki so se neprekinjeno zdravili dvakrat na dan, so zdravili do 12 let.
V študiji ENDORSE več kot polovica bolnikov, zdravljenih z 240 mg dimetilfumarata dvakrat na dan, ni doživela recidiva. Za bolnike, ki so se neprekinjeno zdravili dvakrat na dan v vseh 3 študijah, je bila prilagojena vrednost ARR 0,187 (95-% IZ: 0,156, 0,224) v študijah DEFINE in CONFIRM ter 0,141 (95-% IZ: 0,119, 0,167) v študiji ENDORSE. Za bolnike, ki so bili prej zdravljeni s placebom, se je prilagojena vrednost ARR zmanjšala z 0,330 (95-% IZ: 0,266, 0,408) v študijah DEFINE in CONFIRM na 0,149 (95-% IZ: 0,116, 0,190) v študiji ENDORSE.
V študiji ENDORSE večina bolnikov (> 75 %) ni imela potrjenega napredovanja bolezni (merjeno kot 6-mesečno trajno napredovanje bolezni). Združeni rezultati iz treh študij kažejo, da so imeli bolniki, zdravljeni z dimetilfumaratom, konsistentne in nizke stopnje potrjenega napredovanja bolezni z rahlim povečanjem povprečja rezultatov EDSS v študiji ENDORSE. Ocenjevanja z MRS (do 6. leta, vključno s 752 bolniki, ki so bili prej vključeni v MRS-kohorto študij DEFINE in CONFIRM) so pokazala, da večina bolnikov (približno 90 %) ni imela lezij, vidnih z Gd. V 6 letih je letno prilagojeno povprečno število novih ali na novo povečanih lezij T2 in novih lezij T1 ostalo nizko.
Učinkovitost pri bolnikih z zelo aktivno boleznijo:
V študijah DEFINE in CONFIRM so v podskupini bolnikov z zelo aktivno boleznijo opazili učinke stalnega zdravljenja na recidive, medtem ko učinek glede na čas pri 3-mesečnem trajnem napredovanju bolezni ni bil jasno dokazan. Zaradi zasnove študije je bila zelo aktivna bolezen opredeljena kot sledi:
-
bolniki z 2 ali več recidivi v enem letu ali z eno ali več lezij, vidnih z Gd pri MRS možganov
(n = 42 za DEFINE; n = 51 za CONFIRM), ali
-
bolniki, ki se niso odzivali na poln in ustrezen cikel (vsaj eno leto zdravljenja) z
beta-interferoni, ki so imeli v preteklem letu vsaj 1 recidiv, medtem ko so se zdravili, in ki so imeli vsaj 9 T2-hiperintenzivnih lezij na MRS možganov ali vsaj 1-lezijo, vidno z Gd, ali bolniki, ki so v preteklem letu imeli nespremenjeno ali večje število lezij v primerjavi s prejšnjima 2 letoma (n = 177 za DEFINE; n = 141 za CONFIRM).
Klinične študije z zdravilom Vumerity
Gastrointestinalno prenašanje diroksimelfumarata so ocenjevali v randomizirani, multicentrični študiji
3. faze (EVOLVE-MS-2) pri 504 odraslih bolnikih z RRMS. Študija je vključevala 5-tedensko dvojno slepo obdobje zdravljenja z dvema krakoma. Bolniki so imeli 1-tedensko titracijsko obdobje, nato pa so bili randomizirani (1:1) v skupini, ki sta prejemali diroksimelfumarat 462 mg dvakrat na dan
(n = 253) ali dimetilfumarat 240 mg dvakrat na dan (n = 251). Bolniki so imeli naslednje mediane vrednosti za izhodiščne karakteristike: starost 44 let, trajanje bolezni 6 let, rezultat po EDSS 2,5. V tej študiji je bilo gastrointestinalno prenašanje preučevano s pomočjo lestvice posameznih gastrointestinalnih simptomov in njihovega vpliva (IGISIS, Individual GI Symptom and Impact Scale), s katero so ocenjevali incidenco, jakost, nastop, trajanje in funkcionalni vpliv petih posameznih gastrointestinalnih simptomov: navzea, bruhanje, bolečina v zgornjem delu trebuha, bolečina v spodnjem delu trebuha in driska.
Opažena celokupna pogostnost prebavnih neželenih učinkov je bila 34,8 % pri bolnikih, zdravljenih z diroksimelfumaratom, in 49,0 % pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom. Skupna stopnja prekinitev zdravljenja je bila 1,6 % oz. 6,0 % za diroksimelfumarat oz. dimetilfumarat. Prekinitev zdravljenja zaradi gastrointestinalnega prenašanja je bila 0,8 % oz. 4,8 % za diroksimelfumarat oz. dimetilfumarat. Neželeni učinki na prebavilih zaradi zdravljenja s pogostnostjo ≥ 5 % za diroksimelfumarat oz. dimetilfumarat, so bili: driska (15,4 % oz. 22,3 %), navzea (14,6 % oz. 20,7 %), bolečina v zgornjem delu trebuha (6,7 % oz. 15,5 %), bolečina v trebuhu (6,3 % oz. 9,6 %), bolečina v spodnjem delu trebuha (5,9 % oz. 6,8 %) in bruhanje (3,6 % oz. 8,8 %).
Pediatrična populacija
Učinkovitost zdravila Vumerity pri pediatričnih bolnikih še ni bila dokazana.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vumerity za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje MS (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Peroralno uporabljen diroksimelfumarat je predmet hitre predsistemske hidrolize z esterazami, kjer se primarno pretvori v aktivni presnovek, monometilfumarat, in glavni neaktivni presnovek HES. Po peroralni uporabi diroksimelfumarata v plazmi ni mogoče določiti. Zato so vse farmakokinetične
analize za diroksimelfumarat izvedli s koncentracijami monometilfumarata v plazmi. Farmakokinetične podatke so pridobili iz 10 kliničnih študij z zdravimi prostovoljci, 2 študij z bolniki z MS in populacijskimi analizami PK. Farmakokinetična ocena je dokazala, da je izpostavljenost monometilfumaratu po peroralnem dajanju 462 mg diroksimelfumarata in 240 mg dimetilfumarata pri odraslih bioekvivalentna. Za diroksimelfumarat se tako pričakuje podoben celokupni profil varnosti in učinkovitosti kot za dimetilfumarat.
Absorpcija
Mediana Tmax monometilfumarata je 2,5 do 3 ure. Najvišja plazemska koncentracija (Cmax) in skupna izpostavljenost (AUC) sta se v preučevanem razponu odmerka zvišala sorazmerno z odmerkom
(49 mg do 980 mg). Po dajanju diroksimelfumarata 462 mg dvakrat na dan pri bolnikih z MS v študiji EVOLVE-MS-1 je bila srednja vrednost Cmax monometilfumarata 2,11 mg/l. Povprečna vrednost AUClast po jutranjem odmerku je bila 4,15 mg.h/l. Povprečna dnevna vrednost AUC (AUCss) monometilfumarata v stanju dinamičnega ravnotežja je bila ocenjena na 8,32 mg.h/L pri bolnikih z MS.
Sočasno dajanje diroksimelfumarata z visokokaloričnim obrokom, bogatim z maščobami, ni vplivalo na AUC monometilfumarata, vendar pa je povzročilo približno 44-% zmanjšanje Cmax v primerjavi z jemanjem na tešče. Vrednost Cmax monometilfumarata pri obrokih z nizko in srednjo vsebnostjo maščob je bila zmanjšana za približno 12 oz. 25 %.
Hrana nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost monometilfumaratu. Zato se lahko zdravilo Vumerity jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve (Vd) za monometilfumarat je med 72 l in 83 l pri zdravih preiskovancih po dajanju diroksimelfumarata. Vezava monometilfumarata na človeške plazemske beljakovine je bila manj kot 25 % in ni bila odvisna od koncentracije.
Biotransformacija
Preden diroksimelfumarat doseže sistemski obtok, se pri ljudeh obsežno presnovi z esterazami, ki so prisotne povsod v prebavilih, krvi in tkivu. Esterazna presnova diroksimelfumarata tvori predvsem monometilfumarat, aktivni presnovek, in HES, neaktivni presnovek.
Nadalje se monometilfumarat presnovi z esterazami, temu pa sledi cikel trikarboksilne kisline (TCA) brez sodelovanja sistema citokroma P450 (CYP). Fumarna in citronska kislina ter glukoza so presnovki, ki nastanejo pri presnovi monometilfumarata v plazmi.
Izločanje
Monometilfumarat se izloča predvsem kot ogljikov dioksid v izdihanem zraku, pri čemer so v urinu zgolj sledi. Končni razpolovni čas (t1/2) monometilfumarata je približno 1 ura, pri več odmerkih diroksimelfumarata pa ni prišlo do kopičenja plazemske izpostavljenosti monometilfumarata. V študiji z dimetilfumaratom je bilo izdihovanje CO2 določeno kot glavna pot izločanja dimetilfumarata, ki predstavlja 60 % odmerka. Izločanje skozi ledvice in z blatom sta sekundarni poti izločanja, pri čemer prva predstavlja 15,5 % in druga 0,9 % odmerka.
HES se izloča iz plazme s t1/2 10,7 do 14,8 ur. HES se izloča predvsem z urinom. Linearnost
Izpostavljenost monometilfumaratu se z enkratnimi in večkratnimi odmerki v preučenem razponu odmerkov od 49 mg do 980 mg poveča približno sorazmerno z odmerkom.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Telesna masa je glavna sospremenljivka pri izpostavljenosti monometilfumaratu, ki poveča Cmax in AUC pri udeležencih z nižjo telesno maso po dajanju diroksimelfumarata. Vpliv na merila varnosti in učinkovitosti, ki se ocenjujejo v kliničnih študijah, ni bil opazen. Zato prilagoditve odmerka na podlagi telesne mase niso zahtevane.
Spol in starost nista klinično pomembno vplivala na Cmax in AUC diroksimelfumarata. Farmakokinetike pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso preučili.
Pediatrična populacija
Farmakokinetičnega profila monometilfumarata po dajanju diroksimelfumarata niso preučevali. Farmakokinetični parametri monometilfumarata po dajanju diroksimelfumarata so povezani s telesno maso. Zato se pričakuje, da bo isti odmerek privedel do višje izpostavljenosti pri pediatričnih bolnikih, ki imajo v primerjavi z odraslimi manjšo telesno maso. Farmakokinetični profil dimetilfumarata v odmerku 240 mg dvakrat na dan so ocenjevali v majhni odprti nekontrolirani študiji pri bolnikih z RRMS, starih od 13 do 17 let (n = 21). Farmakokinetika dimetilfumarata pri teh mladostniških bolnikih je bila podobna farmakokinetiki, ki so jo predhodno ugotovili pri odraslih bolnikih.
Rasa in etnična pripadnost
Rasa in etnična pripadnost nimata vpliva na farmakokinetični profil monometilfumarata ali HES po
dajanju diroksimelfumarata.
Okvara ledvic
V študiji, ki je proučevala vpliv okvare ledvic na farmakokinetični profil diroksimelfumarata, preiskovanci z blago (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), zmerno (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) ali hudo (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic niso imeli klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti MMF. Vendar pa se je izpostavljenost HES pri blagi, zmerni ali hudi okvari ledvic povečala za 1,3-, 1,8-, oz. 2,7-krat (glejte poglavje 4.8). Ni podatkov o dolgoročni uporabi diroksimelfumarata pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara jeter
Ker diroksimelfumarat in monometilfumarat presnavljajo esteraze brez udeležbe sistema CYP450, ocene farmakokinetike pri posameznikih z okvaro jeter niso izvedli (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Vumerity 231 mg
Vsebina kapsule
metakrilna kislina in etilakrilat, kopolimer 1:1, tip A
krospovidon tipa A
celuloza, mikrokristalna
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni trietilcitrat
smukec magnezijev stearat
Ovoj kapsule
hipromeloza
titanov dioksid (E171) kalijev klorid karagenan
Natis na kapsuli (črno črnilo)
šelak
kalijev hidroksid
črni železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Shranjujte v originalni plastenki za zagotovitev zaščite pred vlago.
Plastenke iz HDPE s polipropilensko, z za otroke varno zaporko in sušilnim sredstvom iz silikagela. Velikost pakiranja:
Pakiranja po 120 (1 plastenka) ali 360 (3 plastenke) gastrorezistentnih trdih kapsul. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.