Zdravilo CADUET je indicirano za preprečevanje srčnožilnih dogodkov pri hipertenzivnih bolnikih s tremi sočasnimi srčnožilnimi dejavniki tveganja, z normalno do blago zvečano koncentracijo holesterola in brez kliničnih znakov srčne bolezni, pri katerih kombinirana uporaba amlodipina in majhnih odmerkov atorvastatina velja za ustrezno v skladu s trenutnimi smernicami za zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo CADUET je treba uporabiti, če odziv na dietne in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Odmerjanje

Zdravilo CADUET je za peroralno uporabo.

Običajni začetni odmerek je 5 mg/10 mg enkrat na dan.

Če ugotovite, da bolnik potrebuje intenzivnejše obvladovanje krvnega tlaka, lahko uporabite 10 mg/10 mg enkrat na dan.

Odmerke lahko bolnik vzame ob kateremkoli dnevnem času, s hrano ali brez nje.

Zdravilo CADUET je mogoče uporabljati samo ali v kombinaciji z antihipertenzivnimi zdravili, ne sme pa se ga jemati v kombinaciji z drugim zaviralcem kalcijevih kanalčkov ali drugim statinom.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2).

Okvara jeter

Zdravilo CADUET je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila CADUET pri otrocih in mladostnikih nista preverjeni, zato njegova uporaba v teh populacijah ni priporočljiva.

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Uporaba v kombinaciji z drugimi zdravili

Pri sočasni uporabi ciklosporina odmerek atorvastatina ne sme preseči 10 mg (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo CADUET je kontraindicirano pri bolnikih:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na dihidropiridine*, zdravilni učinkovini amlodipin in atorvastatin ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih, ki imajo aktivno bolezen jeter ali nepojasnjeno dolgotrajno zvečane vrednosti serumskih transaminaz, ki presegajo 3-kratno zgornjo mejo normale,

• med nosečnostjo in dojenjem in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6),

• v kombinaciji z itrakonazolom, ketokonazolom in telitromicinom (glejte poglavje 4.5),

• pri bolnikih, ki imajo hudo hipotenzijo,

• pri bolnikih v šoku (vključno s kardiogenim šokom),

• pri bolnikih, ki imajo obstrukcijo iztočnega dela levega prekata (npr. visokostopenjsko aortno stenozo),

• pri bolnikih, ki imajo hemodinamsko nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.

* amlodipin je zaviralec kalcijevih kanalčkov in sodi v skupino dihidropiridinov

Srčno popuščanje

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno. V dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po NYHA) so poročali o večji pogostnosti pojavljanja pljučnega edema v skupini, ki je prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 5.1). Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje srčnožilne zaplete in umrljivost.

Učinki na jetra

Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, redno med zdravljenjem ter pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi okvare jeter. Pri zvečanju vrednosti transaminaz se mora spremljanje nadaljevati, dokler nepravilnosti ne izginejo.

Če zvečanje ALT ali AST, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normale (ZMN), traja, je treba zdravljenje prekiniti.

Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so večje; priporočila za prilagoditev odmerkov niso bila izoblikovana.

Zdravilo CADUET vsebuje atorvastatin, zato ga je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki zaužijejo velike količine alkohola, in pri bolnikih z okvaro jeter in/ali anamnezo bolezni jeter.

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG CoA lahko atorvastatin prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki v redkih primerih napreduje v rabdomiolizo, za katero so značilni izrazito zvečanje vrednosti kreatin-kinaze (CK) (> 10-kratna ZMN), mioglobinemija in mioglobinurija, kar lahko povzroči odpoved ledvic in je lahko v redkih primerih smrtno nevarno.

Asimptomatski bolniki, ki dobivajo statin, ne potrebujejo rednih kontrol koncentracije CK oz. drugih mišičnih encimov. Nadziranje CK je priporočljivo pred začetkom vsakega zdravljenja s statini ter med takšnim zdravljenjem pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za rabdomiolizo in tistih z mišičnimi simptomi (glejte spodaj).

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Pred zdravljenjem

Zdravilo CADUET je treba previdno predpisati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednost kreatin-kinaze (CK) je treba pred začetkom zdravljenja s statini izmeriti v primeru:

• okvare ledvic

• hipotiroidizma

• osebne ali družinske anamneze prirojenih bolezni mišic

• anamneze toksičnih učinkov na mišice med predhodno uporabo kakšnega statina ali fibrata

• bolezni jeter v anamnezi in/ali v primeru čezmernega uživanja alkohola

• pri starejših bolnikih (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo

• stanj, ko se lahko pojavi povečana plazemska koncentracija, kot so interakcije (glejte poglavje 5.2).

V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočljivo je klinično nadziranje.

Če je izhodiščna vrednost CK zelo velika (> 5-kratna ZMN), zdravljenja ne smemo začeti.

Merjenje kreatin-kinaze

Kreatin-kinaze (CK) ne smete meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvečanje vrednosti CK, ker je tolmačenje vrednosti v takšnem primeru težavno. Če je izhodiščna vrednost CK zelo velika (> 5-kratna ZMN), je treba CK za potrditev izvida sistematično ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, da morajo zdravnika takoj obvestiti o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, krčih v mišicah ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo, medtem ko bolnik prejema zdravljenje z zdravilom CADUET, je treba izmeriti vrednosti CK. Če je vrednost zelo povečana (> 5-kratna ZMN), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, tudi če je vrednost CK ≤ 5-kratna ZMN.

• Če simptomi izginejo in se vrednost CK normalizira, pride v poštev ponovna uvedba zdravila CADUET v najmanjšem odmerku, vendar je potrebno natančno spremljanje.

• Če se pojavi klinično pomembno zvečanje vrednosti CK (> 10-kratna ZMN), če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo zdravila CADUET prekiniti.

Amlodipin nima vpliva na laboratorijske parametre. Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tveganje za rabdomiolizo se zveča, če je zdravilo CADUET uporabljeno sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršna so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, itd). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih fibratov, boceprevirja, eritromicina, niacina, ezetimiba, kolhicina, telaprevirja ali kombinacija tipranavirja in ritonavirja. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih terapijah, pri katerih ni medsebojnih delovanj.

Če je sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom CADUET nujna, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in priporočljivo je, da takšne bolnike ustrezno klinično nadziramo (glejte poglavje 4.5).

Zdravila CADUET se ne sme uporabljati sočasno z zdravili za sistemsko uporabo, ki vsebujejo fusidno kislino, ali v 7 dneh po zaključku zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujno potrebna, je treba zdravljenje s statini prekiniti za čas trajanja

zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali fusidno kislino in statine so poročali o primerih rabdomiolize (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim pojavijo simptomi mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti.

Zdravljenje s statini lahko ponovno uvedemo sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, ko je potrebno podaljšano sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. pri zdravljenju hudih okužb, je treba potrebo po sočasnem zdravljenju z zdravilom Caduet in fusidno kislino oceniti za vsak primer posebej in pod skrbnim zdravniškim nadzorom.

Preprečitev kapi z agresivnim zmanjševanjem vrednosti holesterola - študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne bolezni srca, ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali prehodno možgansko ishemijo (TIA - Transient Ischemic Attack), je v primerjavi s placebom pokazala večjo incidenco hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi 80 mg atorvastatina pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med značilnostmi, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba bolniku ukiniti zdravljenje s statinom.

Sladkorna bolezen

Nekateri podatki kažejo, da statini kot skupina zdravil zvišajo raven glukoze v krvi ter da lahko pri bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni povzročijo stopnjo hiperglikemije, pri kateri je primerno formalno zdravljenje sladkorne bolezni. Zmanjšano tveganje za žilne bolezni, ki je

posledica uporabe statinov, kljub temu odtehta to tveganje in zato le-to ne bi smelo biti razlog za prekinitev zdravljenja s statini. Bolnike s povečanim tveganjem (glukoza na tešče od 5,6 do

6,9 mmol/L, ITM > 30 kg/m², povečane vrednosti trigliceridov, hipertenzija) je treba nadzorovati tako klinično kot tudi biokemično, v skladu z nacionalnimi smernicami.

Interakcije, povezane s kombinacijo zdravil

Podatki študije o medsebojnem delovanju zdravil, v kateri so pri zdravih preiskovancih proučevali 10 mg amlodipina in 80 mg atorvastatina, kažejo, da se farmakokinetika amlodipina med sočasno uporabo teh dveh zdravil ne spremeni. Učinka amlodipina na C^max atorvastatina niso ugotovili, AUC atorvastatina pa se je v prisotnosti amlodipina povečala za 18 % (IZ ⁹⁰ % [109–127 %]).

Študije medsebojnega delovanja med zdravilom CADUET in drugimi zdravili niso bile izvedene, opravljene pa so bile študije z amlodipinom in atorvastatinom posamezno, kot je opisano spodaj:

Interakcije, povezane z amlodipinom

Nepriporočljiva kombinacija

Dantrolen (infuzija)

Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčnožilni kolaps s smrtnim izidom, v povezavi s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so občutljivi za maligno hipertermijo in pri zdravljenju maligne hipertermije. Kombinaciji amlodipina in dantrolena se je torej treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Kombinacije, pri katerih je potrebna previdnost

Baklofen

Poveča antihipertenzivni učinek. Nadziranje arterijskega krvnega tlaka in prilagoditev odmerka antihipertenzivnega zdravila, če je potrebno.

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu, s čimer se poveča tveganje za hipotenzijo. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerkov.

Induktorji CYP3A4

O vplivu induktorjev CYP3A4 na amlodipin ni podatkov. Sočasna uporaba induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka) lahko povzroči znižanje plazemske koncentracije amlodipina. Pri sočasni uporabi amlodipina in induktorjev CYP3A4 je potrebna previdnost.

Sočasna uporaba amlodipina in grenivk ali grenivkinega soka ni priporočljiva, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.

Učinki amlodipina na druga zdravila

Učinki amlodipina na znižanje krvnega tlaka prispevajo k učinkom drugih antihipertenzivov na znižanje krvnega tlaka.

Takrolimus

Obstaja tveganje za zvišanje ravni takrolimusa v krvi ob sočasni uporabi amlodipina, vendar famakokinetični mehanizem tega medsebojnega delovanja ni popolnoma jasen. Ob uporabi

amlodipina pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, je treba, v izogib škodljivim učinkom takrolimusa, skrbno spremljati njegovo raven v krvi in po potrebi prilagoditi njegov odmerek.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina, digoksina ali varfarina.

Kombinacije, na katere je treba paziti

Antagonisti receptorjev alfa-1 v urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Poveča hipotenzivni učinek. Tveganje za hudo ortostatsko hipotenzijo.

Amifostin

Povečanje hipotenzivnega učinka zaradi aditivnih neželenih učinkov.

Imipraminski antidepresivi, nevroleptiki

Večji antihipertenzivni učinek in večje tveganje za ortostatsko hipotenzijo (aditivni učinek).

Antagonisti receptorjev beta pri srčnem popuščanju (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Tveganje za hipotenzijo in srčno popuščanje pri bolnikih z latentnim ali neobvladanim srčnim popuščanjem (in vitro negativen inotropni učinek dihidropiridinov, ki se razlikuje glede na zdravilo in lahko prispeva k negativnim inotropnim učinkom antagonistov receptorjev beta). Zdravljenje z antagonisti receptorjev beta lahko minimizira refleksno simpatično reakcijo, ki se sproži v primeru čezmernih hemodinamskih posledic.

Kortikosteroidi, tetrakozaktid

Zmanjšanje antihipertenzivnega učinka (zastajanje vode in natrija kot učinek kortikosteroidov).

Drugi antihipertenzivi

Sočasna uporaba amlodipina z drugimi antihipertenzivnimi zdravili (antagonistom receptorjev beta, zaviralcem angiotenzina II, diuretikom, zaviralcem ACE) lahko stopnjuje učinek amlodipina na znižanje krvnega tlaka. Zdravljenje s trinitratom, nitrati ali drugimi vazodilatatorji zahteva previdnost.

Sildenafil

Posamični odmerek 100 mg sildenafila pri osebah z esencialno hipertenzijo ni vplival na farmakokinetične parametre amlodipina. Če sta bila amlodipin in sildenafil uporabljena v kombinaciji, je vsak od njiju neodvisno učinkoval na znižanje krvnega tlaka.

Ciklosporin

Študije medsebojnega delovanja med ciklosporinom in amlodipinom na zdravih prostovoljcih ali drugih populacijah, razen pri bolnikih z ledvičnim presadkom, pri katerih so opazili spremenljivo povečanje koncentracije ciklosporina (za povprečno 0 - 40 %), niso bile izvedene. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki prejemajo amlodipin, je treba razmisliti o spremljanju nivoja ciklosporina in zmanjšanju odmerka ciklosporina, če je to potrebno.

Študije interakcij so tudi pokazale, da cimetidin, atorvastatin, aluminijeve/magnezijeve soli in digoksin niso vplivali na farmakokinetiko amlodipina.

Učinek sočasno uporabljanih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za prenašalne beljakovine, kot je jetrni privzemni prenašalec OATP1B1. Sočasna uporaba z zaviralci CYP3A4 ali zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povzroči povečano koncentracijo atorvastatina v plazmi in povečano tveganje za miopatijo. Tveganje se lahko poveča tudi ob sočasni uporabi atorvastatina in drugih zdravil, ki lahko povzročijo miopatijo, kot so fibrati in ezetimib (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 vodijo do opazno povečane koncentracije atorvastatina (za natančnejše informacije glejte Preglednico 1 spodaj). Sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, itd.) se je treba, če je mogoče, izogniti. V primerih, ko se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ne moremo izogniti, je treba uporabiti manjši začetni in manjši največji odmerek atorvastatina. Priporočljivo je, da takšne bolnike ustrezno klinično spremljamo (glejte Preglednico 1).

Zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemsko koncentracijo atorvastatina (glejte Preglednico 1). Ob sočasni uporabi eritromicina in statinov so opazili povečano tveganje za pojav miopatije. Študij medsebojnega delovanja, s katerimi bi ocenili učinke amiodarona ali verapamila na atorvastatin, niso opravili. Amiodaron in verapamil sta zaviralca CYP3A4 in sočasna uporaba z atorvastatinom lahko vodi do povečane izpostavljenosti atorvastatinu. Zaradi tega je ob sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP3A4 potreben manjši največji odmerek atorvastatina in ustrezno klinično spremljanje ob uvedbi zdravljenja ali ob prilagajanju odmerka zaviralca.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, šentjanževka) lahko v različni meri zmanjša koncentracijo atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja z rifampicinom (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1) je atorvastatin in rifampicin priporočljivo uporabiti hkrati, kajti uporaba atorvastatina po predhodni uporabi rifampicina je povezana z bistvenim zmanjšanjem koncentracije atorvastatina v plazmi. Učinek rifampicina na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Zato je treba ob sočasni uporabi učinkovitost zdravljenja pri bolnikih pozorno spremljati.

Zaviralci prenašalnih beljakovin

Zaviralci prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte Preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba zmanjšati odmerek in klinično spremljati učinkovitost (glejte Preglednico 1).

Gemfibrozil/fibrati

Uporaba fibratov samih je občasno povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Sočasna uporaba fibratov z atorvastatinom lahko zveča tveganje za nastanek teh težav. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek, ki še zagotavlja terapevtski cilj, in klinično spremljati bolnike (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba ezetimiba samega je povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Zato se lahko med sočasno uporabo ezetimiba in atorvastatina poveča tveganje za nastanek teh težav.

Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje takih bolnikov.

Holestipol

Če so holestipol uporabili sočasno z atorvastatinom, so bile koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (za približno 25 %). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, če sta bila atorvastatin in holestipol uporabljena skupaj, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno posebej.

Fusidna kislina

Pri sočasni uporabi fusidne kisline za sistemsko uporabo in statinov,je lahko povečano tveganje za pojav miopatije, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamično ali farmakokinetično interakcijo, ali obe) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno s smrtnimi primeri).

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno potrebno, je treba zdravljenje z atorvastatinom prekiniti za čas trajanja zdravljenja s fusidno kislino (glejte poglavje 4.4).

Kolhicin

Čeprav študij medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso bile izvedene, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije. Ob sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina je potrebna previdnost.

Učinek atorvastatina na zdravila, ki se uporabljajo sočasno

Digoksin

Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina se je koncentracija digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja neznatno povečala. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je zvečala koncentracijo noretindrona in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji so bolniki poleg kronične terapije z varfarinom sočasno prejemali atorvastatin v odmerku 80 mg na dan, kar je povzročilo majhno skrajšanje protrombinskega časa (približno 1,7 sekunde) med prvimi 4 dnevi jemanja; protrombinski čas se je normaliziral v 15 dneh uporabe atorvastatina. Kljub temu, da so poročali le o zelo redkih primerih klinično pomembnega medsebojnega delovanja z antikoagulanti, je treba pri bolnikih, ki prejemajo kumarinske antikoagulante, pred pričetkom in med samim zdravljenjem z atorvastatinom dovolj pogosto določati protrombinski čas, da zagotovimo, da ne prihaja do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko zabeležimo stabilen protrombinski čas, lahko le-tega spremljamo v razmikih, ki jih priporočajo za bolnike, ki prejemajo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali se zdravljenje z atorvastatinom prekine, je treba postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso prejemali antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s spremembami protrombinskega časa.

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljanih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Podatki, podani kot x-kratna sprememba, predstavljajo enostavno razmerje med sočasno uporabo in uporabo samega atorvastatina (npr. 1-kratno = ni spremembe). Podatki, podani kot % sprememba, predstavljajo % razliko v primerjavi z uporabo samega atorvastatina (npr. 0 % = ni spremembe).

# Glejte poglavje 4.5 za klinični pomen.

* Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4. Vnos enega 240 ml kozarca grenivkinega soka je zmanjšal AUC aktivnega ortohidroksi presnovka za 20,4 %. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l na dan, 5 dni) so zvečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatin in presnovki).

^ Celokupna ekvivalentna količina atorvastatina. zvečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje pa kot “↓”

OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan; TID = trikrat na dan; QID = štirikrat na dan

Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljanih zdravil

• noretindron 1 mg

• etinilestradiol 35 µg

& Podatki, podani kot % sprememba, predstavljajo % razliko v primerjavi z uporabo samega atorvastatina (npr. 0 % = ni spremembe).

* Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona ima malo ali nič zaznavnih učinkov na očistek fenazona.

zvečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje pa kot “↓” OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek

Zdravilo CADUET je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirano. Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Varnost pri nosečnicah ni ugotovljena. Na nosečnicah niso opravili nadzorovanih kliničnih preskušanj z atorvastatinom. Poročali so o redkih primerih prirojenih hib po intrauterni izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG CoA. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnice z atorvastatinom lahko zmanjša fetalno koncentracijo mevalonata, ki je prekurzor v biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in običajno ima prenehanje zdravljenja s hipolipemičnimi zdravili med nosečnostjo malo vpliva na dolgoročno tveganje za pojav primarne hiperholesterolemije.

Nosečnice, ženske, ki poskušajo zanositi ali ženske, ki sumijo, da so noseče, iz omenjenih razlogov zdravila CADUET ne smejo uporabljati. Zdravljenje z zdravilom CADUET je treba prekiniti med obdobjem nosečnosti oziroma do takrat, ko je potrjeno, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).

Če se med zdravljenjem izkaže, da je ženska zanosila, je treba zdravljenje z zdravilom CADUET nemudoma prekiniti.

Dojenje

Ni znano, če se amlodipin oziroma atorvastatin/njegovi presnovki izločajo v mleko pri ljudeh. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ženske, ki jemljejo zdravilo CADUET, zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov ne smejo dojiti svojih dojenčkov (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni imel vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavi semenčice. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Izvedena ni bila nobena študija, ki bi ugotavljala vpliv zdravila CADUET na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Atorvastatin, kot sestavina zdravila CADUET, ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Vendar je treba glede na farmakodinamične lastnosti amlodipina v zdravilu CADUET pri vožnji ali upravljanju strojev upoštevati možnost omotice, glavobola, utrujenosti ali navzee (glejte poglavje 4.8).

Varnost zdravila CADUET so ocenili pri 1.092 bolnikih v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah sočasnega zdravljenja hipertenzije in dislipidemije. V kliničnih preskušanjih z zdravilom CADUET niso opažali neželenih učinkov, specifičnih za to kombinacijo, temveč so bili neželeni učinki omejeni na že prej opisane pri amlodipinu in/ali atorvastatinu (glejte ustrezno preglednico neželenih učinkov spodaj).

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bila prekinitev zdravljenja zaradi kliničnih neželenih pojavov ali laboratorijskih nenormalnosti potrebna le pri 5,1 % bolnikov, ki so prejemali amlodipin in atorvastatin, v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Naslednji neželeni učinki so navedeni posamezno za amlodipin in atorvastatin v skladu z razvrstitvijo MedDRA po organskih sistemih in pogostnostih.

Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pri uporabi statinov so poročali o pojavu sladkorne bolezni: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza na tešče ≥ 5,6, ITM > 30 kg/m², povečane vrednosti trigliceridov, anamneza hipertenzije).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

O prevelikem odmerjanju zdravila CADUET pri ljudeh ni informacij. Amlodipin

Izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem amlodipina pri človeku so omejene. Izrazito preveliko odmerjanje bi lahko povzročilo čezmerno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo.

Poročali so o izraziti in verjetno dalj časa trajajoči sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom. Vsaka hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva nadziranje v kardiološki enoti za intenzivno nego. Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko pomaga vazokonstriktor. Ker je amlodipin v veliki meri vezan na plazemske beljakovine, dializa verjetno ne bi koristila.

Atorvastatin

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje atorvastatina ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Izvajati je treba teste delovanja jeter in nadzorovati raven CK v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala njegov očistek.