SOTYKTU 6 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - SOTYKTU 6 mg
Zdravilo SOTYKTU je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze v plakih pri odraslih, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje.
Zdravljenje mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem psoriaze.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 6 mg peroralno enkrat na dan.
Če bolnik po 24 tednih ne kaže znakov, da mu zdravljenje koristi, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Bolnikov odziv na zdravljenje je treba redno ocenjevati.
Posebne populacije
Starejši
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih, starih 65 let ali več, ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Klinične izkušnje pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so zelo omejene in devkravacitinib je treba pri tej skupini bolnikov uporabljati previdno.
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno z bolniki s končno ledvično odpovedjo (ESRD - end stage renal disease) na dializi, ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebna. Devkravacitiniba ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost devkravacitiniba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Tablete se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih ne sme drobiti, rezati ali žvečiti.
Preobčutljivosti na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Klinično pomembne aktivne okužbe (npr. aktivna tuberkuloza, glejte poglavje 4.4).
Okužbe
Devkravacitinib lahko poveča tveganje za okužbe (glejte poglavje 4.8).
Zdravljenja z devkravacitinibom se ne sme začeti pri bolnikih s klinično pomembno aktivno okužbo, dokler ta ne mine ali ni ustrezno zdravljena (glejte poglavje 4.3). Pri odločanju o uporabi devkravacitiniba pri bolnikih s kronično okužbo ali anamnezo ponavljajoče se okužbe je potrebna previdnost.
Bolnikom, ki se zdravijo z devkravacitinibom, je treba naročiti, naj ob znakih ali simptomih, ki kažejo na okužbo, poiščejo zdravniško pomoč. Če se pri bolniku pojavi klinično pomembna okužba ali se okužba ne odziva na običajno zdravljenje, je treba bolnika skrbno spremljati, devkravacitiniba pa se ne sme dajati, dokler okužba ne mine.
Ugotavljanje prisotnosti tuberkuloze pred zdravljenjem
Pred začetkom zdravljenja z devkravacitinibom je treba preveriti, ali so bolniki okuženi s tuberkulozo (TB). Bolnikom z aktivno TB se ne sme dajati devkravacitiniba (glejte poglavje 4.3). Pred uporabo devkravacitiniba je treba uvesti zdravljenje za latentno TB. Pri bolnikih z anamnezo latentne ali aktivne TB, pri katerih ni mogoče potrditi ustreznega poteka zdravljenja, je treba pred uvedbo devkravacitiniba razmisliti o protituberkuloznem zdravljenju. Bolnike, ki prejemajo devkravacitinib, je treba spremljati glede znakov in simptomov aktivne TB.
Maligne bolezni
Maligne bolezni, vključno z limfomi in nemelanomskim kožnim rakom (NMSC - non-melanoma skin cancer), so ugotovili tudi v kliničnih študijah z devkravacitinibom.
Ni znano, ali bi lahko bilo zaviranje tirozin kinaze 2 (TYK2) povezano z neželenimi učinki zaviranja Janusove kinaze (JAK). V veliki randomizirani študiji zaviralca JAK, nadzorovani z učinkovino, pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (RA), starih 50 let ali več, in z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so bile pri zaviralcu JAK opažene višje stopnje malignih bolezni, zlasti pljučnega raka, limfoma in NMSC, v primerjavi z zaviralci tumorje-nekrotizirajočega faktorja (TNF).
Na voljo so omejeni klinični podatki za oceno morebitne povezave med izpostavljenostjo devkravacitinibu in razvojem malignih bolezni. Dolgoročna vrednotenja varnosti še potekajo. Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih pretehtati tveganja in koristi zdravljenja z devkravacitinibom.
Pomembni srčno-žilni neželeni učinki (MACE – major adverse cardiovascular events), globoka venska tromboza (DVT – deep venous thrombosis) in pljučna embolija (PE)
Ni znano, ali bi lahko bilo zaviranje TYK2 povezano z neželenimi učinki zaviranja JAK. V veliki randomizirani študiji zaviralca JAK, nadzorovani z učinkovino, pri bolnikih z RA, starih 50 let ali več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so bile pri zaviralcu JAK opažene višje stopnje MACE, opredeljene kot srčna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in možgansko kap brez smrtnega izida, ter od odmerka odvisne višje stopnje venske trombembolije, vključno z DVT in PE, v primerjavi z zaviralci TNF.
V kliničnih preskušanjih z devkravacitinibom niso opazili večjega tveganja za MACE, DVT in PE. Dolgoročna vrednotenja varnosti devkravacitiniba še potekajo. Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih pretehtati tveganja in koristi zdravljenja z devkravacitinibom.
Cepljenja
Pred začetkom zdravljenja z devkravacitinibom je treba pretehtati možnost, da bolniki opravijo vsa cepljenja, ki so primerna glede na njihovo starost, v skladu s trenutno veljavnimi smernicami za cepljenje. Med zdravljenjem z devkravacitinibom se je treba izogibati uporabi živih cepiv. Odziv na živa ali neživa cepiva še ni bil ovrednoten.
Pomožne snovi
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Klinične študije kažejo, da ob sočasni uporabi devkravacitiniba in naslednjih drugih zdravil ne pride do klinično pomembnega medsebojnega delovanja, zato prilagoditev odmerkov ni potrebna.
Vpliv devkravacitiniba na druga zdravila
Devkravacitinib nima pomembnega vpliva na plazemske izpostavljenosti rosuvastatinu (substrat BCRP in OATP), metotreksatu (substrat BCRP in ledvičnih prenašalcev), mofetilmikofenolatu (MMF) (substrat CES1 in CES2) ali peroralnim kontraceptivom (noretindron acetat in etinilestradiol).
Vpliv drugih zdravil na devkravacitinib
Zdravila, ki so zaviralci ali induktorji encimov CYP ali prenašalci, na primer ciklosporin (dvojni zaviralec P-glikoproteina/beljakovine odpornosti pri raku dojke [BCRP - breast cancer resistance protein]), fluvoksamin (močan zaviralec CYP 1A2), ritonavir (zmeren induktor CYP 1A2), diflunisal (zaviralec UGT 1A9), pirimetamin (zaviralec OCT1), famotidin (antagonist histaminskih receptorjev H2) ali rabeprazol (zaviralec protonske črpalke), ne vplivajo pomembno na plazemske izpostavljenosti devkravacitinibu (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Podatki o uporabi devkravacitiniba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je uporabi devkravacitiniba med nosečnostjo bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se devkravacitinib/presnovki izločajo v materino mleko.
Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje devkravacitiniba v mleko (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojene novorojenčke/dojenčke ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z devkravacitinibom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Vpliva devkravacitiniba na plodnost pri človeku niso ocenili. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Devkravacitinib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki so okužbe zgornjih dihal (18,9 %), najpogosteje nazofaringitis. Dolgoročni varnostni profil devkravacitiniba je bil podoben in v skladu s predhodnimi izkušnjami.
Seznam neželenih učinkov
Seznam neželenih učinkov devkravacitiniba v nadaljevanju izhaja iz kliničnih preskušanj psoriaze v plakih (preglednica 1). Ti učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in po pogostnosti.
Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10);
občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | okužbe zgornjih dihala |
| pogosti | okužbe z virusom herpes simpleksb | |
| občasni | herpes zoster | |
| Bolezni prebavil | pogosti | razjede v ustni votlinic |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | akneiformni izpuščajd folikulitis |
| Preiskave | pogosti | povišana raven kreatin kinaze v krvi |
| a Okužbe zgornjih dihal zajemajo nazofaringitis, okužbo zgornjih dihal, virusno okužbo zgornjih dihal, faringitis, sinuzitis, akutni sinuzitis, rinitis, tonzilitis, peritonzilarni absces, laringitis, traheitis in rinotraheitis.b Okužbe z virusom herpes simpleks vključujejo oralni herpes, herpes simpleks, genitalni herpes in virusno herpetično okužbo.c Razjede v ustni votlini vključujejo aftozni ulkus, razjede v ustih, razjede na jeziku in stomatitis.d Akneiformni izpuščaj vključuje akne, akneiformni dermatitis, izpuščaj, rozaceo, pustulo, pustularen izpuščaj in papulo. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
V študijah POETYK PSO-1 in POETYK PSO-2 (glejte poglavje 5.1) je v prvih 16 tednih do okužb prišlo pri 29,1 % bolnikov v skupini, ki je prejemala devkravacitinib (116,0 dogodkov na
100 oseb-let), in pri 21,5 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo (83,7 dogodkov na 100 oseb-let). Večina okužb ni bila resnih, pač pa so bile blage do zmerne in niso privedle do prekinitve uporabe devkravacitiniba. Pogostnost resnih okužb v skupini, ki je prejemala
devkravacitinib, je bila 0,6 % (2,0 dogodkov na 100 oseb-let), v skupini, ki je prejemala placebo, pa 0,5 % (1,6 dogodkov na 100 oseb-let).
Pogostnost okužb v skupini, ki je prejemala devkravacitinib, se v obdobju do 52. tedna ni povečala (95,4 dogodkov na 100 oseb-let). Pogostnost resnih okužb v skupini, ki je prejemala devkravacitinib, se v obdobju do 52. tedna ni povečala (1,7 dogodkov na 100 oseb-let).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravim preiskovancem so 14 dni dajali posamične odmerke do 40 mg devkravacitiniba (> 6-kratni priporočeni odmerek za človeka 6 mg/dan) in večkratne odmerke do 24 mg/dan devkravacitiniba (12 mg dvakrat na dan), ne da bi se pojavili toksični učinki, ki bi omejevali odmerek.
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da se bolnika spremlja glede znakov ali simptomov neželenih učinkov ter takoj uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje. Z dializo se devkravacitinib bistveno ne odstrani iz sistemskega obtoka (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - SOTYKTU 6 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AF07
Mehanizem delovanja
Devkravacitinib selektivno zavira encim TYK2 (TYK2 sodi v družino JAK). Devkravacitinib se veže na regulacijsko domeno encima TYK2, s čimer stabilizira zaviralno interakcijo med regulacijskimi in katalitičnimi domenami encima. To privede do alosterične inhibicije receptorsko posredovane aktivacije encima TYK2 in njegovih nadaljnjih funkcij v celicah. Encim TYK2 sodeluje pri prenosu signalov interlevkina-23 (IL-23), interlevkina-12 (IL-12) in interferonov (IFN) tipa I, ki so naravno prisotni citokini, vpleteni v vnetne in imunske odzive. Devkravacitinib zavira sproščanje proinflamatornih citokinov in kemokinov.
Farmakodinamični učinki
Pri bolnikih s psoriazo je devkravacitinib v psoriatični koži zmanjšal izražanje genov, povezanih s psoriazo, vključno z zmanjšanjem izražanja genov, ki so regulirani po poteh IL-23 in IFN tipa I. Po 16 tednih zdravljenja enkrat na dan je devkravacitinib znižal IL-17A za 47–50 %, IL-19 za 72 % in β-defenzin za 81–84 %.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost devkravacitiniba sta bili ocenjeni v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom in apremilastom nadzorovanih kliničnih študijah (POETYK PSO-1 in POETYK PSO-2) pri bolnikih, ki so bili stari najmanj 18 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih in so bili primerni kandidati za sistemsko zdravljenje ali fototerapijo. Bolniki so imeli bolezen, ki je zajemala ≥ 10 % telesne površine (BSA – body surface area), oceno PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 in statično zdravnikovo globalno oceno (sPGA - static Physician’s Global Assessment)
≥ 3 (zmerna ali huda) na 5-stopenjski lestvici splošne resnosti bolezni.
V študijah POETYK PSO-1 in POETYK PSO-2 je bilo ocenjenih skupno 1686 bolnikov, od katerih je bilo 843 randomiziranih za prejemanje 6 mg devkravacitiniba enkrat na dan, 422 bolnikov za prejem 30 mg apremilasta dvakrat na dan in 421 bolnikov za prejem placeba.
V obeh študijah so bolniki, ki so prejemali placebo, v 16. tednu pričeli jemati devkravacitinib, z jemanjem pa so nato nadaljevali do 52. tedna. Bolniki, randomizirani za prejemanje apremilasta, ki v
24. tednu niso dosegli odziva PASI 50 (POETYK PSO-1) ali PASI 75 (POETYK PSO-2), so pričeli jemati devkravacitinib, z jemanjem pa so nato nadaljevali do 52. tedna. V študiji POETYK PSO-1 so bolniki, ki so bili randomizirani za prejemanje devkravacitiniba, z zdravljenjem nadaljevali do
52. tedna. V študiji POETYK PSO-2 so bili bolniki, zdravljeni z devkravacitinibom, ki so v 24. tednu dosegli odziv PASI 75, naknadno randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupino za nadaljevanje zdravljenja z devkravacitinibom (vzdrževanje) ali v skupino, ki je prejemala placebo (ukinitev).
Izhodiščne bolezenske značilnosti so bile pri preučevanih populacijah v obeh študijah podobne: bolniki so bili večinoma moški (67 %), povprečna starost je bila približno 47 let, pri čemer so bili bolniki stari večinoma med 40 in 64 let. 10 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let. Skupna mediana ocene PASI je bila 18,7, mediana vrednost BSA pa 20 %. 79,8 % bolnikov je imelo izhodiščno oceno sPGA 3 (zmerna), 20,2 % bolnikov pa je imelo oceno sPGA 4 (huda). Mediana ocene po dermatološkem indeksu kakovosti življenja (DLQI - Dermatology Life Quality Index) je bila 11. Skupno je imelo 18,4 % bolnikov v študiji anamnezo psoriatičnega artritisa.
V obeh študijah je bilo 40 % bolnikov predhodno zdravljenih s fototerapijo, 42,4 % bolnikov, ki dotlej ni prejemalo sistemskega zdravljenja (vključno z biološkim in/ali nebiološkim zdravljenjem), 41 % bolnikov, ki so predhodno prejemali nebiološko sistemsko zdravljenje, 34,8 % bolnikov pa je predhodno prejemalo biološko zdravljenje (16,1 % zaviralce TNF, 4,9 % zaviralce IL-12/23, 16,6 % zaviralce IL-17 in 4,4 % zaviralce IL-23).
Sočasna primarna opazovana dogodka v obeh študijah sta bila deleža bolnikov, ki so v 16. tednu v primerjavi s placebom dosegli 1) najmanj 75-odstotno izboljšanje ocen PASI (PASI 75) glede na izhodiščno vrednost in 2) oceno sPGA čisto ali skoraj čisto (0 ali 1).
V študiji POETYK PSO-1 je bila ocena PASI 75 v 16. tednu z devkravacitinibom dosežena pri 58,4 % bolnikov, z apremilastom pri 35,1 % bolnikov, s placebom pa pri 12,7 % bolnikov. Statična zdravnikova globalna ocena (sPGA) čisto ali skoraj čisto v 16. tednu je bila dosežena pri 53,5 % bolnikov v skupini z devkravacitinibom, pri 32,1 % bolnikov v skupini z apremilastom in pri 7,2 % bolnikov v skupini s placebom. Za ta sočasna primarna opazovana dogodka je bila dokazana superiornost devkravacitiniba v primerjavi s placebom. Rezultati v študiji POETYK PSO-2 so bili skladni.
V preglednici 2 so predstavljeni glavni rezultati učinkovitosti za sočasne primarne in druge opazovane dogodke.
Preglednica 2: Glavni rezultati učinkovitosti pri odraslih s psoriazo v plakih
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Opazovani dogodek | devkravacitinib (N = 332)n (%) | apremilast (N = 168) n (%) | placebo (N = 166) n (%) | devkravacitinib (N = 511)n (%) | apremilast (N = 254) n (%) | placebo (N = 255) n (%) |
| sPGA 0/1 | ||||||
| 16. teden | 178 (53,6) | 54 (32,1)d | 12 (7,2)a,d | 253 (49,5) | 86 (33,9)d | 22 (8,6)a,d |
| 24. teden | 195 (58,7) | 52 (31,0)d | - | 251 (49,8)b | 75 (29,5)d | - |
| sPGA 0 | ||||||
| 16. teden | 58 (17,5) | 8 (4,8)d | 1 (0,6)d | 80 (15,7) | 16 (6,3)e | 3 (1,2)d |
| PASI 75 | ||||||
| 16. teden | 194 (58,4) | 59 (35,1)d | 21 (12,7)a,d | 271 (53,0) | 101 (39,8)e | 24 (9,4)a,d |
| 24. teden | 230 (69,3) | 64 (38,1)d | - | 296 (58,7)b | 96 (37,8)d | - |
| PASI 90 | ||||||
| 16. teden | 118 (35,5) | 33 (19,6)e | 7 (4,2)d | 138 (27,0) | 46 (18,1)f | 7 (2,7)d |
| 24. teden | 140 (42,2) | 37 (22,0)d | - | 164 (32,5)b | 50 (19,7)d | - |
| PASI 100 | ||||||
| 16. teden | 47 (14,2) | 5 (3,0)d | 1 (0,6)d | 52 (10,2) | 11 (4,3)f | 3 (1,2)d |
| Specifično za lasišče – PGA 0/1c | (N = 209) | (N = 110) | (N = 121) | (N = 305) | (N = 166) | (N = 173) |
| 16. teden | 147 (70,3) | 43 (39,1)d | 21 (17,4)d | 182 (59,7) | 61 (36,7)d | 30 (17,3)d |
| Uporabljena je bila imputacija podatkov bolnikov, ki se niso odzivali (NRI - non-responder imputation); bolniki, ki so prekinili zdravljenje ali študijo pred opazovanim dogodkom, ali bolniki z manjkajočimi podatki so bili šteti za bolnike, ki se niso odzivali.a Primerjava devkravacitiniba s placebom za sočasni primarni opazovani dogodekb N = 504 ob upoštevanju manjkajočih ocen zaradi pandemije COVID-19c Vključuje bolnike z izhodiščno oceno PGA, specifično za lasišče, ≥ 3d p ≤ 0,0001 za primerjavo med devkravacitinibom in placebom ali med devkravacitinibom in apremilastome p < 0,001 za primerjavo med devkravacitinibom in apremilastomf p < 0,01 za primerjavo med devkravacitinibom in apremilastom | ||||||
Analize starosti, spola, rase, telesne mase, trajanja bolezni, izhodiščne resnosti bolezni in predhodnega zdravljenja z biološkimi ali nebiološkimi zdravili niso pokazale razlik v odzivu na devkravacitinib med temi podskupinami.
Odziv po času
Nastop učinka devkravacitiniba je bil hiter, pri čemer je bil največji odziv PASI 75 dosežen do
24. tedna (POETYK PSO-1 in PSO-2) ter je vztrajal do 52. tedna (POETYK PSO-1) (glejte sliko 1).
Slika 1: Odziv PASI 75 (NRI) do 52. tedna po obiskih v študiji POETYK PSO-1
devkravacitinib, n = 332 apremilast, n = 168 placebo, n = 166
Odstotek bolnikov (%)
Teden
Vzdrževanje in trajanje odziva
V študiji POETYK PSO-2 so za oceno vzdrževanja in trajanja odziva bolnike, ki so bili prvotno randomizirani v skupino za prejemanje devkravacitiniba in so v 24. tednu dosegli odziv PASI 75, naknadno randomizirani v skupino za nadaljevanje zdravljenja z devkravacitinibom ali v skupino, ki je prejemala placebo. Povprečni čas do izgube odziva PASI 75 je bil pri bolnikih z odzivom na zdravljenje v 24. tednu, ki so bili naknadno randomizirani v skupino za prejemanje placeba, približno 12 tednov. Na sliki 2 so prikazani odzivi PASI 75 v dveh skupinah v obdobju 24.—52. tedna.
Slika 2: Odziv PASI 75 (NRI) po naknadni randomizaciji v 24. tednu v študiji POETYK PSO-2
devkravacitinib, n = 148 placebo, n = 150
Odstotek bolnikov (%)
Teden
Izidi poročil bolnikov
Pri bolnikih, zdravljenih z devkravacitinibom, so ugotovili bistveno večje izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, ovrednotene z dermatološkim indeksom kakovosti življenja (DLQI), ter bolnikovih simptomov psoriaze (srbečica, bolečina, pekoča bolečina, zbadanje in napetost kože) in znakov (suha, razpokana, luskasta ali luščeča se koža, rdečina in krvavitev), ovrednotenih z dnevnikom simptomov in znakov psoriaze (PSSD - Psoriasis Symptoms and Signs Diary), v primerjavi s placebom v 16. tednu ter v primerjavi z apremilastom v 16. tednu in 24. tednu. Izboljšanje teh odzivov pri bolnikih, ki so bili še naprej zdravljeni z devkravacitinibom, se je v študiji POETYK PSO-1 ohranilo do 52. tedna.
Preglednica 3: Izidi poročil bolnikov v študijah POETYK PSO-1 in POETYK PSO-2
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| devkravacitinib | apremilast | placebo | devkravacitinib | apremilast | placebo | |
| DLQIBolniki, ki so dosegli 0 ali 1 (NRI)* | N = 322 | N = 161 | N = 160 | N = 495 | N = 247 | N = 246 |
| 16. teden, n (%) | 132 (41,0) | 46 (28,6)a | 17 (10,6)b | 186 (37,6) | 57 (23,1)b | 24 (9,8)b |
| 24. teden, n (%) | 155 (48,1) | 39 (24,2)b | - | 205 (41,4) | 53 (21,5)b | - |
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| devkravacitinib | apremilast | placebo | devkravacitinib | apremilast | placebo | |
| Ocena simptomov PSSDSprememba od izhodišča (mBOCF)** | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| 16. teden, povprečje (SE) | –26,7 (1,8) | –17,8 (2,2)b | –3,6 (2,1)b | –28,3 (1,1) | –21,1 (1,4)b | –4,7 (1,4)b |
| 24. teden, povprečje (SE) | –31,9 (2,0) | –20,7 (2,4)b | - | –29,1 (1,1) | –21,4 (1,5)b | - |
| Ocena znakov PSSDSprememba od izhodišča (mBOCF)* | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| 16. teden, povprečje (SE) | –28,9 (1,8) | –20,0 (2,2)b | –5,3 (2,1)a | –31,9 (1) | –23,8 (1,4)b | –7,1 (1,4)b |
| 24. teden, povprečje (SE) | –33,8 (2,0) | –22,5 (2,4)b | - | –32,4 (1,1) | –24,2 (1,5)b | - |
| * Bolniki z izhodiščno oceno ≥ 2** Korigirana povprečna sprememba; modificirane izhodiščne vrednosti prenešene naprej (mBOCF – modified baseline observation carried forward); standardna napaka (SE – standard error)a p < 0,01 za primerjavo med devkravacitinibom in placebom ali med devkravacitinibom in apremilastomb p < 0,0001 za primerjavo med devkravacitinibom in placebom ali med devkravacitinibom in apremilastom | ||||||
Starejši bolniki
Od 1519 bolnikov s psoriazo v plakih, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni z devkravacitinibom, je bilo 152 bolnikov starih 65 let ali več, vključno z 21 bolniki, ki so bili stari 75 let ali več (glejte poglavje 4.2). Med starejšimi in mlajšimi bolniki, ki so prejemali devkravacitinib, na splošno niso ugotovili razlik v izpostavljenosti, varnosti ali učinkovitosti.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom SOTYKTU za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje psoriaze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Devkravacitinib se je po peroralnem vnosu skoraj v celoti absorbiral, povišanje njegove izpostavljenosti je bilo sorazmerno z odmerkom, farmakokinetika devkravacitiniba pa ni bila časovno odvisna.
Absorpcija
Devkravacitinib se je po peroralnem vnosu tablet hitro in skoraj v celoti absorbiral. Pri zdravih prostovoljcih je bil mediani čas Tmax od 2 do 3 ure, absolutna peroralna biološka uporabnost pa je bila 99 %. Ob odmerjanju enkrat na dan je bilo ugotovljeno majhno kopičenje (< 1,4-kratno v stanju dinamičnega ravnovesja).
Hrana
Devkravacitinib je mogoče jemati neodvisno od hrane ali modulatorjev pH v želodcu (zaviralcev histaminskih receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke). Sočasno jemanje hrane ali modulatorjev pH v želodcu ni vplivalo na celokupno izpostavljenost (AUC[INF]) devkravacitinibu.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je 140 l. To je več od celotne količine vode v telesu [42 l], kar nakazuje na zunajžilno porazdelitev. Devkravacitinib se v 81,6 % veže na humane plazemske beljakovine, pretežno na humani serumski albumin.
Devkravacitinib se približno v enaki meri porazdeli med komponente plazme in eritrocitov, pri čemer je razmerje koncentracij v krvi in plazmi 1,26.
Biotransformacija
Pri ljudeh presnova devkravacitiniba poteka po štirih glavnih biotransformacijskih poteh, in sicer z N-demetilacijo triazolnega dela s citokromom P-450 (CYP) 1A2 do glavnega presnovka
BMT-153261, s hidrolizo ciklopropil karboksamida s karboksilesterazo 2 (CES2 - carboxylesterase 2) do glavnega presnovka BMT-158170, z N-glukuronidacijo z uridin glukuronil transferazo (UGT) do presnovka BMT-334616 in z monooksidacijo s CYP 2B6/2D6 na devterirani metilni skupini do presnovka M11.
V stanju dinamičnega ravnovesja je devkravacitinib glavna snov v obtoku, ki predstavlja 49 % vseh izmerjenih komponent, povezanih s spojino. Ugotovljena sta bila dva glavna presnovka v obtoku, in sicer BMT-153261 in BMT-158170. Oba imata razpolovni čas, ki je primerljiv z matičnim devkravacitinibom. Presnovek BMT-153261 je podobno učinkovit kot matična spojina, medtem ko presnovek BMT-158170 ni farmakološko aktiven. Izpostavljenost presnovku BMT-153261 v obtoku je občutno nižja od izpostavljenosti matični spojini, zato je večina farmakološke aktivnosti pripisana matični spojini devkravacitinibu.
Poleg tega ni bilo ugotovljenih presnovkov, ki bi bili značilni samo za človeka, ali dolgo obstojnih presnovkov v obtoku.
Izločanje
Devkravacitinib se izloča po več poteh, vključno z metabolizmom faze I in faze II ter z izločanjem skozi ledvice in z blatom. Poleg tega noben posamezen encim ni prispeval več kot 26 % celokupnega očistka. Devkravacitinib se izdatno presnavlja, saj se 59 % peroralnega odmerka
[14C]-devkravacitiniba izloči v obliki presnovkov v urinu (37 % odmerka) in blatu (22 % odmerka). Nespremenjeni devkravacitinib v urinu predstavlja 13 % odmerka, v blatu pa 26 % odmerka.
Končni razpolovni čas izločanja devkravacitiniba v odmerku 6 mg pri zdravih odraslih je 10 ur, celokupni očistek pa je 15,3 l/h (CV 27 %). Devkravacitinib je substrat izločevalnih prenašalcev
P-glikoproteina (P-gp) in beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP) ter privzemnega prenašalca OCT1. Zaradi visoke pasivne prepustnosti, visoke peroralne biološke uporabnosti in nizke afinitete za navedene prenašalce je prispevek teh prenašalcev k farmakokinetiki devkravacitiniba zelo majhen.
Devkravacitinib ni substrat prenašalcev OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ali MATE2K. Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika enkratnih odmerkov devkravacitiniba v obliki tablet je bila linearna v razponu odmerkov od 3 mg do 36 mg.
Medsebojno delovanje
Vpliv devkravacitiniba na druga zdravila
Študije in vitro niso pokazale, da bi devkravacitinib in njegovi glavni presnovki v obtoku v klinično pomembnih izpostavljenostih zavirali glavne citokrome (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT (UGT 1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 in prenašalce zdravil (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 in MATE2K). Poleg tega
devkravacitinib ne inducira citokromov CYP 1A2, 2B6 in 3A4 (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Starejši
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila povprečna izpostavljenost devkravacitinibu v stanju dinamičnega ravnovesja (Cavg,ss) višja, in sicer za 31 % pri bolnikih, starih 65–74 let [n = 87 od 1387 (6,3 %)], pri bolnikih, starih 75–84 let, pa za 53 % [n = 13 od 1387 (0,94 %)]. Izpostavljenosti pri bolnikih, starih ≥ 85 let, niso na voljo.
Bolniki z okvaro ledvic
V posebni študiji, v kateri so ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR - estimated glomerular filtration rate) določili z uporabo enačbe za spremembo prehrane pri ledvični bolezni (MDRD - modification of diet in renal disease), je bilo ugotovljeno, da okvara ledvic nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenosti devkravacitinibu (glejte poglavje 4.2). V primerjavi s skupino bolnikov z normalno ledvično funkcijo je bila v skupinah bolnikov z okvaro ledvic (blaga (eGFR: od
≥ 60 do < 90 ml/min), zmerna (eGFR: od ≥ 30 do < 60 ml/min), huda (eGFR: < 30 ml/min) in ESRD (eGFR: < 15 ml/min)) vrednost Cmax devkravacitiniba spremenjena za do 15 %, vrednost AUC[INF] pa večja za do 48 %. V primerjavi s skupino bolnikov z normalno ledvično funkcijo je bila v skupinah bolnikov z okvaro ledvic vrednost Cmax presnovka BMT-153261 višja za do 34 %, vrednost AUC[INF] pa večja za do 84 %.
Z dializo se devkravacitinib bistveno ne odstrani iz sistemskega obtoka (z eno dializo se odstrani 5,4 % odmerka).
Bolniki z okvaro jeter
Blaga (Child-Pugh razreda A) in zmerna (Child-Pugh razreda B) okvara jeter nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenosti devkravacitinibu (glejte poglavje 4.2). V primerjavi s skupino bolnikov z normalno funkcijo jeter je bila vrednost Cmax celokupnega devkravacitiniba v skupini bolnikov z blago in zmerno okvaro jeter višja za do 10 %, vrednost AUC[INF] pa za do 40 %, vrednost Cmax nevezanega devkravacitiniba pa je bila višja za do 26 %, vrednost AUC(INF) pa za do 60 %. Pri odraslih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je bila v primerjavi z zdravimi odraslimi vrednost Cmax celokupnega devkravacitiniba primerljiva, celokupna vrednost AUC pa za 43 % večja. Pri teh odraslih je bila vrednost Cmax nevezanega devkravacitiniba višja za 62 %, vrednost AUC(INF) pa za 131 %. Devkravacitiniba ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte
poglavje 4.2).
V primerjavi s preiskovanci z normalno funkcijo jeter je bila vrednost AUC(0-T) presnovka
BMT-153261 pri preiskovancih z blago okvaro jeter manjša za 19 %, pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter manjša za 53 % in pri preiskovancih s hudo okvaro jeter manjša za 76 %, vrednost Cmax presnovka BMT-153261 pa je bila pri preiskovancih z blago okvaro jeter nižja za 25 %, pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter nižja za 59 % in pri preiskovancih s hudo okvaro jeter nižja za 79 %.
Spol
Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja in simulacije se pričakuje, da imajo ženske približno za 30 % višjo povprečno izpostavljenost devkravacitinibu v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax,ss in Cavg,ss) v primerjavi z moškimi.
Telesna masa
Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja in simulacije se pričakuje, da imajo bolniki z manjšo telesno maso (< 60 kg) večje geometrijsko povprečje izpostavljenosti devkravacitinibu v stanju dinamičnega ravnovesja, in sicer za 37,4 % (Cmaxss) in 24,8 % (Cavgss). Za bolnike z večjo telesno maso (> 90 kg) se pričakuje manjše geometrično povprečje izpostavljenosti devkravacitinibu v stanju dinamičnega ravnovesja, in sicer za 24,8 % (Cmaxss) in 19,6 % (Cavgss) (v primerjavi z bolniki s telesno maso 60–90 kg).
Intrinzični dejavniki
Rasa in etnična pripadnost nista klinično pomembno vplivali na izpostavljenost devkravacitinibu.
Farmacevtski podatki - SOTYKTU 6 mg
Jedro tablete
hipromeloza acetat sukcinat brezvodna laktoza mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat
hidratirani koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Filmska obloga
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol
smukec
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
Prozoren pretisni omot iz polivinilklorida/poliklorotrifluoretilena (PVC/PCTFE) s pretisno aluminijasto folijo. Vsak pretisni omot (pretisni omoti z natisnjenim koledarjem in brez njega) vsebuje 7 ali 14 filmsko obloženih tablet.
Velikosti pakiranj: 7, 14, 28 in 84 filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
