Tadalafil Lek 2,5 mg, 5 mg, 10 mg in 20 mg filmsko obložene tablete:

Zdravljenje erektilne disfunkcije pri odraslih moških. Za učinkovitost tadalafila je potrebna spolna stimulacija.

Tadalafil Lek 5 mg filmsko obložene tablete:

Zdravljenje znakov in simptomov benigne hiperplazije prostate pri odraslih moških.

Tadalafil Lek 20 mg filmsko obložene tablete:

Tadalafil je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH - Pulmonary Arterial Hypertension) II. do III. funkcijskega razreda po razvrstitvi SZO (Svetovne zdravstvene organizacije; WHO – World health organisation) za izboljšanje sposobnosti za telesno obremenitev (glejte poglavje 5.1). Učinkovitost je bila dokazana pri idiopatski PAH (IPAH) in PAH, povezani s kolagensko vaskularno boleznijo (žilno sistemsko boleznijo vezivnega tkiva).

Odmerjanje

Erektilna disfunkcija pri odraslih moških

Običajen priporočeni odmerek je 10 mg, zaužit pred načrtovano spolno aktivnostjo, s hrano ali brez nje. Pri bolnikih, pri katerih 10 mg tadalafila ne povzroči zadostnega učinka, lahko poskusimo z 20 mg. Lahko se vzame najmanj 30 minut pred spolno aktivnostjo.

Največja pogostnost odmerjanja je enkrat na dan.

Tadalafil v odmerku 10 mg in 20 mg je namenjen za uporabo pred načrtovano spolno aktivnostjo in ga ne priporočamo za neprekinjeno vsakodnevno uporabo.

Pri bolnikih, ki pričakujejo pogosto uporabo tadalafila (tj. vsaj dvakrat na teden), je morda primerno odmerjanje najmanjših odmerkov tadalafila z odmerjanjem enkrat na dan, glede na izbiro bolnika in presojo zdravnika.

Pri teh bolnikih je priporočeni odmerek 5 mg, zaužit enkrat na dan ob približno istem času dneva. Odmerek lahko zmanjšamo na 2,5 mg enkrat na dan, glede na prenašanje posameznika.

Ustreznost dolgotrajnega dnevnega odmerjanja je potrebno ponovno oceniti v rednih intervalih.

Benigna hiperplazija prostate pri odraslih moških

Priporočeni odmerek je 5 mg, ki ga je treba vzeti vsak dan ob približno enakem času, s hrano ali brez nje. Za odrasle moške, ki se zdravijo tako zaradi benigne hiperplazije prostate kot zaradi erektilne disfunkcije, je priporočeni odmerek prav tako 5 mg, ki ga je treba vzeti vsak dan ob približno enakem času. Bolniki, ki ne prenašajo tadalafila v odmerku 5 mg za zdravljenje benigne hiperplazije prostate, naj razmislijo o alternativnem zdravljenju, saj učinkovitost tadalafila v odmerku 2,5 mg za zdravljenje benigne hiperplazije prostate ni bila dokazana.

Pljučna arterijska hipertenzija

Zdravljenje sme uvesti in nadzirati samo zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem PAH. Priporočeni odmerek je 40 mg (2 x 20 mg) enkrat na dan, zaužit s hrano ali brez nje.

Posebne populacije

Starejši

Odmerkov pri starejših bolnikih ni potrebno prilagajati.

Okvara ledvic

• Odrasli moški z erektilno disfunkcijo ali benigno hiperplazijo prostate: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanja odmerkov niso potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je največji priporočeni odmerek pri zdravljenju po potrebi 10 mg. Odmerjanje tadalafila enkrat na dan, v odmerku 2,5 mg ali 5 mg, tako za zdravljenje erektilne disfunkcije kot benigne hiperplazije prostate, ni priporočljivo pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

• Pljučna arterijska hipertenzija: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je priporočen začetni odmerek 20 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko zveča na 40 mg enkrat na dan, odvisno od učinkovitosti in prenašanja pri posamezniku. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

  Okvara jeter

• Odrasli moški z erektilno disfunkcijo ali benigno hiperplazijo prostate: Priporočeni odmerek tadalafila uporabljenega za zdravljenje erektilne disfunkcije, z odmerjanjem po potrebi, je 10 mg, zaužit pred pričakovano spolno aktivnostjo, s hrano ali brez nje. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) je na voljo le malo kliničnih podatkov o varnosti tadalafila; v kolikor ga predpišemo, naj zdravnik, ki zdravilo predpiše, skrbno ovrednoti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku. O dajanju odmerkov tadalafila, večjih od 10 mg, bolnikom z okvaro jeter ni podatkov. Pri bolnikih z okvaro jeter niso ocenjevali odmerjanja tadalafila enkrat na dan tako za zdravljenje erektilne disfunkcije kot benigne hiperplazije prostate; v kolikor ga predpišemo, naj zdravnik, ki zdravilo predpiše, skrbno ovrednoti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

• Pljučna arterijska hipertenzija: Zaradi malo kliničnih izkušenj po uporabi enkratnih odmerkov 10 mg, pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (razred A in B po Child-Pughu), se lahko razmisli o začetnem odmerku 20 mg enkrat na dan. Če se bolniku predpiše tadalafil, mora zdravnik, ki je bolniku tadalafil predpisal, skrbno ovrednotiti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku. Študij pri bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli, zato pri njih uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

  Sladkorna bolezen

  Odrasli moški z erektilno disfunkcijo ali benigno hiperplazijo prostate: Pri bolnikih s sladkorno boleznijo odmerkov ni potrebno prilagajati.

  Pediatrična populacija

  Uporaba tadalafila pri pediatrični populaciji za zdravljenje erektilne disfunkcije ni relevantna. Varnosti in učinkovitosti uporabe tadalafila pri osebah, mlajših od 18 let, še niso ugotovili. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1.

  Način uporabe Peroralna uporaba.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

V kliničnih študijah je bilo dokazano, da tadalafil okrepi hipotenzivne učinke nitratov. To naj bi bila posledica kombiniranih učinkov nitratov in tadalafila na metabolno pot dušikovega oksida/cGMP. Zato je dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršnokoli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.5).

Tadalafila se ne sme uporabljati pri moških s srčno boleznijo, katerim je spolna aktivnost odsvetovana. Zdravniki naj upoštevajo možno srčno tveganje pri spolni aktivnosti pri bolnikih, ki že imajo srčnožilno bolezen.

Naslednje skupine bolnikov s srčnožilno boleznijo niso bile vključene v klinične študije, zato je pri njih uporaba tadalafila kontraindicirana:

• bolniki, ki so imeli miokardni infarkt v zadnjih 90 dneh,

• bolniki z nestabilno angino pektoris ali angino pektoris, ki se pojavlja med spolnim odnosom,

• bolniki s srčnim popuščanjem razreda 2 ali višjim po NYHA (New York Heart Association) v zadnjih 6 mesecih,

• bolniki z nekontroliranimi aritmijami, hipotenzijo (< 90/50 mm Hg) ali neuravnano hipertenzijo,

• bolniki, ki so v zadnjih 6 mesecih doživeli možgansko kap.

Tadalafil je kontraindiciran pri bolnikih, ki so izgubili vid na enem očesu zaradi nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION), tudi če ta dogodek ni bil povezan s predhodnim jemanjem zaviralcev PDE5 (glejte poglavje 4.4).

Sočasno dajanje zaviralcev PDE5, vključno s tadalafilom, skupaj s stimulatorji gvanilat-ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirano, saj lahko potencialno privede do simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).

Pred zdravljenjem odraslih moških z erektilno disfunkcijo ali benigno hiperplazijo prostate s tadalafilom

Preden začnemo razmišljati o farmakološkem zdravljenju, je za diagnozo erektilne disfunkcije ali benigne hiperplazije prostate in določitev možnih temeljnih vzrokov potrebno vzeti anamnezo in pregledati bolnika.

Pred uvedbo kakršnegakoli zdravljenja za erektilno disfunkcijo naj zdravniki upoštevajo srčnožilno stanje svojih bolnikov, saj obstaja srčno tveganje, povezano s spolno aktivnostjo. Tadalafil ima vazodilatatorne lastnosti, to pa povzroča blaga in prehodna znižanja krvnega tlaka (glejte poglavje 5.1), in kot tak krepi hipotenzivni učinek nitratov (glejte poglavje 4.3).

Ocena erektilne disfunkcije naj vključuje določitev možnih vzrokov za pojav erektilne disfunkcije in identifikacijo primernega zdravljenja po ustrezni medicinski presoji. Ni znano, ali je tadalafil učinkovit pri bolnikih po operacijah medenice ali po radikalni prostatektomiji brez ohranjanja živcev.

Pred uvedbo zdravljenja benigne hiperplazije prostate s tadalafilom je treba bolnike pregledati in izključiti prisotnost karcinoma prostate ter natančno oceniti njihovo srčnožilno stanje (glejte poglavje 4.3).

Srčnožilni dogodki

V obdobju trženja tadalafila in/ali v obdobju kliničnih študij, v katerih so uporabljali tadalafil za zdravljenje erektilne disfunkcije ali benigne hiperplazije prostate, so bili opisani resni srčnožilni dogodki, vključno z miokardnim infarktom, nenadno srčno smrtjo, nestabilno angino pektoris, ventrikularno aritmijo, možgansko kapjo, tranzitorno ishemično atako, bolečinami v prsnem košu, palpitacijami in tahikardijo. Večina bolnikov, pri katerih so poročali o teh dogodkih, je imela že obstoječe srčnožilne dejavnike tveganja. Vendar pa ni mogoče dokončno potrditi, ali so omenjeni dogodki neposredno povezani s temi dejavniki tveganja, s tadalafilom, s spolno aktivnostjo ali s kombinacijo naštetih ali drugih dejavnikov.

Naslednje skupine bolnikov s srčno-žilno boleznijo niso bile vključene v klinične študije PAH:

• bolniki s klinično pomembno okvaro aortne in mitralne zaklopke,

• bolniki s konstrikcijo perikarda,

• bolniki z restriktivno ali kongestivno kardiomiopatijo,

• bolniki z znatno poslabšanim delovanjem levega ventrikla,

• bolniki z življenjsko ogrožajočimi aritmijami,

• bolniki s simptomatsko boleznijo koronarne arterije,

• bolniki z neuravnano hipertenzijo.

Ker za te bolnike kliničnih podatkov o varnosti tadalafila ni, uporaba tadalafila pri njih ni priporočljiva.

Pljučni vazodilatatorji lahko znatno poslabšajo srčno-žilno stanje bolnika z veno-okluzivno boleznijo pljuč (PVOD - pulmonary veno-occlusive disease). Ker o uporabi tadalafila pri bolnikih z veno- okluzivno boleznijo ni kliničnih podatkov, uporaba tadalafila pri teh bolnikih ni priporočljiva. Če se ob uporabi tadalafila pojavijo znaki pljučnega edema, je potrebno pomisliti na možno povezavo s PVOD.

Tadalafil deluje sistemsko vazodilatatorno, kar lahko povzroči prehodna znižanja krvnega tlaka. Zdravniki morajo skrbno ovrednotiti, ali bi lahko ta vazodilatacijski učinek negativno vplival na določena že prisotna stanja, kot so huda zapora iztoka iz levega ventrikla, izguba tekočine, avtonomna hipotenzija ali prikrita hipotenzija.

Tadalafil lahko inducira znižanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antihipertenzive. Ob uvedbi dnevnega zdravljenja s tadalafilom, je treba ustrezno klinično presoditi ali je mogoče potrebna prilagoditev odmerka antihipertenzivnega zdravljenja.

Pri bolnikih, ki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa1, lahko sočasno dajanje tadalafila pri nekaterih bolnikih povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5). Kombinacija tadalafila in doksazosina zato ni priporočljiva.

Vid

V povezavi z jemanjem tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 so poročali o okvarah vida in primerih NAION. Analize podatkov iz opazovalnih študij kažejo na povečano tveganje za akutne primere NAION pri moških z erektilno disfunkcijo po izpostavljenosti tadalafilu ali drugim zaviralcem PDE5. Ker je to morda pomembno za vse bolnike, ki so izpostavljeni tadalafilu, je treba bolnika opozoriti, da naj v primeru nenadne okvare vida preneha jemati tadalafil in o tem nemudoma obvesti svojega zdravnika (glejte poglavje 4.3). Bolniki z znano dedno degenerativno okvaro očesne mrežnice, vključno z retinitis pigmentosa, niso bili vključeni v klinične študije za zdravljenje PAH, zato uporaba pri njih ni priporočljiva.

Poslabšanje sluha ali nenadna izguba sluha

Po uporabi tadalafila so poročali o primerih nenadne izgube sluha. Čeprav so bili v določenih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (npr. starost, sladkorna bolezen, hipertenzija in predhodna izguba sluha v anamnezi in povezane bolezni vezivnega tkiva), je treba bolnikom svetovati, naj v primeru nenadnega poslabšanja ali izgube sluha poiščejo takojšnjo zdravniško pomoč.

Okvara ledvic in jeter

Zaradi povečane izpostavljenosti tadalafilu (AUC), pomanjkanja kliničnih izkušenj in ne vplivanja dialize na očistek, odmerjanje tadalafila enkrat na dan ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic.

Kliničnih podatkov o varnosti dajanja enkratnega odmerka tadalafila bolnikom s hudo insuficienco jeter (razred C po Child-Pughu) je malo. Pri predpisovanju tadalafila z odmerjanjem po potrebi, mora zdravnik skrbno ovrednotiti razmerje med koristjo in tveganjem pri posameznem bolniku. Pri bolnikih

s hudo jetrno cirozo (razred C po Child-Pughu) uporabe zdravila z odmerjanjem enkrat na dan niso vrednotili, zato dnevno odmerjanje tadalafila ni priporočljivo.

Priapizem in anatomske deformacije penisa

Pri moških, ki so se zdravili z zaviralci PDE5, so poročali o priapizmu. Bolnike z erekcijami, ki trajajo 4 ure ali več, je potrebno opozoriti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč. Če priapizma ne zdravimo takoj, lahko povzroči okvaro tkiva penisa in trajno izgubo potence.

Tadalafil je potrebno previdno uporabljati pri bolnikih z anatomsko deformacijo penisa (kot so ukrivljenost, kavernozna fibroza ali Peyroniejeva bolezen), ali pri bolnikih s stanji, ki bi lahko povečala dovzetnost za priapizem (kot so srpastocelična anemija, multipli mielom ali levkemija).

Uporaba z induktorji ali zaviralci CYP3A4

Pri bolnikih, ki kronično jemljejo močne induktorje CYP3A4, kot na primer rifampicin, uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4, kot sta ketokanazol ali ritonavir, uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Zdravljenje erektilne disfunkcije

Varnosti in učinkovitosti kombinacij tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 ali drugih zdravljenj za erektilno disfunkcijo niso preučevali. Bolnike je treba opozoriti, naj ne jemljejo tadalafila s temi zdravili.

Prostaciklin in njegovi analogi

Varnost in učinkovitost pri sočasni uporabi tadalafila s prostaciklinom in njegovimi analogi v kontroliranih kliničnih študijah ni bila preučevana, zato je pri sočasni uporabi priporočljiva previdnost.

Bosentan

Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosantanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Zdravilo Tadalafil Lek vsebuje laktozo in natrij

Zdravilo Tadalafil Lek vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Študije medsebojnega delovanja so bile opravljene z 10 mg in/ali 20 mg tadalafila, kot je prikazano spodaj. Glede na študije medsebojnega delovanja, pri katerih je bil uporabljan samo odmerek 10 mg tadalafila, klinično pomembnih medsebojnih delovanj pri večjih odmerkih ni mogoče popolnoma izključiti.

Učinki drugih učinkovin na tadalafil

Zaviralci citokroma P450

Azolni antimikotiki (npr. ketokonazol)

Tadalafil se v prvi vrsti presnavlja s CYP3A4. Selektivni zaviralec CYP3A4, ketokonazol (200 mg na dan), je povečal izpostavljenost tadalafilu (10 mg) po enkratnem odmerku (AUC) za 2-krat in Cmax za 15 %, glede na vrednosti AUC in Cmax za tadalafil sam. Ketokonazol (400 mg na dan) je povečal izpostavljenost tadalafilu (20 mg) po enkratnem odmerku (AUC) za 4-krat in Cmax za 22 %.

Zaviralci proteaze (npr. ritonavir)

Ritonavir, zaviralec proteaze (200 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je povečal izpostavljenost tadalafilu (20 mg) po enkratnem odmerku (AUC) za 2-krat brez spremembe Cmax. Ritonavir (500 mg ali 600 mg dvakrat na dan) je povečal izpostavljenost tadalafilu (20 mg) po enkratnem odmerku (AUC) za 32 % in Cmax znižal za 30 %.

Čeprav specifičnih medsebojnih delovanj niso preučevali, je potrebno druge zaviralce proteaze, kot je sakvinavir, ter druge zaviralce CYP3A4, kot so eritromicin, klaritromicin, itrakonazol in grenivkin sok, sočasno dajati previdno, saj lahko pričakujemo, da povečajo plazemske koncentracije tadalafila (glejte poglavje 4.4). Posledično bi lahko bila incidenca neželenih učinkov, naštetih v poglavju 4.8, povečana.

Prenašalci

Vloga prenašalcev (na primer p-glikoproteina) pri razpoložljivosti tadalafila ni znana. Zato obstaja možnost medsebojnih delovanj zdravil, ki jih posreduje zaviranje prenašalcev.

Induktorji citokroma P450

Antimikrobne učinkovine (npr. rifampicin)

Induktor CYP3A4, rifampicin (600 mg na dan), je AUC tadalafila zmanjšal za 88 % in Cmax za 46 %, v primerjavi z vrednostmi AUC in Cmax za sam tadalafil (10 mg). Za to zmanjšano izpostavljenost se lahko pričakuje, da bo zmanjšala učinkovitost tadalafila; obseg zmanjšanja učinkovitosti pa ni znan. Drugi induktorji CYP3A4, kot so fenobarbital, fenitoin in karbamazepin, prav tako lahko zmanjšajo plazemske koncentracije tadalafila.

Antagonisti receptorja za endotelin-1 (npr. bosentan)

Bosentan (125 mg dvakrat na dan), ki je substrat CYP2C9 in CYP3A4 in zmeren induktor CYP3A4, CYP2C9 in verjetno CYP2C19, je po večkratni sočasni uporabi zmanjšal sistemsko izpostavljenost tadalafilu (40 mg enkrat na dan) za 42 % in Cmax za 27 %. Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tadalafil ni vplival na izpostavljenost bosentanu (AUC in Cmax) ali njegovim presnovkom. Varnost in učinkovitost kombinacij tadalafila z drugimi antagonisti receptorja za endotelin-1 nista bili preučevani.

Učinki tadalafila na druga zdravila

Nitrati

V kliničnih študijah je bilo prikazano, da tadalafil (5 mg, 10 mg in 20 mg) okrepi hipotenzivne učinke nitratov. Zato je dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršnokoli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Na podlagi rezultatov klinične študije, v kateri je 150 oseb prejemalo dnevne odmerke tadalafila 20 mg 7 dni in 0,4 mg sublingvalnega nitroglicerina ob različnih časih, je to medsebojno delovanje trajalo dalj kot 24 ur in ni bilo več zaznavno po preteku 48 ur od zadnjega odmerka tadalafila. Zato naj pri bolniku, ki ima predpisan katerikoli odmerek tadalafila (2,5 mg–20 mg) in kjer je dajanje nitrata zdravstveno nujno v življenje ogrožajoči situaciji, preden razmislimo o dajanju nitrata preteče vsaj 48 ur po zadnjem odmerku tadalafila. V takih okoliščinah se sme dajati nitrate samo pod skrbnim zdravstvenim nadzorom z ustreznim hemodinamskim spremljanjem.

Antihipertenzivi (vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov)

Sočasno jemanje doksazosina (4 mg in 8 mg na dan) in tadalafila (dnevni odmerek 5 mg in enkratni odmerek 20 mg) pomembno okrepi hipotenzivni učinek tega antagonista adrenergičnih receptorjev alfa. Ta učinek traja vsaj dvanajst ur in je lahko simptomatski, vključno s pojavom sinkope. Omenjena kombinacija zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

V študijah interakcij, ki so jih izvedli na majhnem številu zdravih prostovoljcev, o omenjenih učinkih v primeru alfuzosina in tamsulozina niso poročali. Vseeno pa je potrebna previdnost pri uporabi

tadalafila pri bolnikih, ki jemljejo katerekoli antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa, še posebno pri starejših. Zdravljenje je treba začeti z najmanjšim odmerkom in ga postopno prilagajati.

V študijah klinične farmakologije so preiskovali možnost, da tadalafil (10 mg in 20 mg) okrepi hipotenzivne učinke antihipertenzivnih zdravil. Preučevali so poglavitne razrede antihipertenzivnih zdravil (bodisi kot samostojno zdravljenje bodisi kot del kombiniranega zdravljenja), vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov (amlodipin), zaviralci angiotenzinske konvertaze (enalapril), antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (metoprolol), tiazidnimi diuretiki (bendroflumetiazid) in antagonisti receptorjev angiotenzina II (različni tipi in odmerki, posamezno ali v kombinaciji s tiazidi, zaviralci kalcijevih kanalčkov, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in/ali antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa). Tadalafil (10 mg, razen v študijah z antagonisti receptorjev angiotenzina II in z amlodipinom, kjer so uporabljali odmerek 20 mg) ni pokazal klinično pomembnega medsebojnega delovanja s katerimkoli od teh razredov. V drugi študiji klinične farmakologije so preučevali tadalafil (20 mg) v kombinaciji z do 4 razredi antihipertenzivov. Pri posameznikih, ki so jemali več različnih antihipertenzivov, je bilo videti, da so v ambulanti izmerjene spremembe krvnega tlaka povezane s stopnjo kontrole krvnega tlaka. V tem pogledu je bilo znižanje krvnega tlaka pri bolnikih, katerih krvni tlak je bil dobro uravnan, minimalno in podobno kot opažano pri zdravih osebah. Pri sodelujočih v študiji, katerih krvni tlak ni bil uravnan, je bilo znižanje večje, vendar to znižanje pri večini oseb ni bilo povezano s hipotenzivnimi simptomi. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antihipertenzivna zdravila, lahko tadalafil v odmerku 20 mg povzroči znižanje krvnega tlaka, ki je (z izjemo antagonistov adrenergičnih receptorjev alfa (npr. doksazosina) – glejte zgoraj) v splošnem majhno in ni verjetno, da bi bilo klinično pomembno. Analiza podatkov kliničnih študij faze 3 ni pokazala razlike v neželenih dogodkih pri bolnikih, ki so tadalafil jemali skupaj z antihipertenzivnimi zdravili ali brez njih. Vendar pa je potrebno bolnikom ustrezno klinično svetovati glede možnega znižanja krvnega tlaka, do katerega lahko pride med sočasnim zdravljenjem z antihipertenzivnimi zdravili.

Riociguat

Predklinične študije so pokazale dodaten učinek na sistemsko zniževanje krvnega tlaka ob kombiniranju zaviralcev PDE5 z riociguatom. V kliničnih študijah so za riociguat dokazali, da povečuje hipotenzijske učinke zaviralcev PDE5. V proučevani populaciji niso odkrili dokazov o ugodnem kliničnem učinku kombinacije zdravil. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno s tadalafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci 5- alfa reduktaze

V klinični študiji, v kateri so primerjali tadalafil v odmerku 5 mg, uporabljan sočasno s finasteridom v odmerku 5 mg, in placebo skupaj s finasteridom v odmerku 5 mg za lajšanje simptomov benigne hiperplazije prostate, niso odkrili nobenih novih neželenih učinkov. Ker pa uradna študija medsebojnega delovanja zdravil, ki bi ocenila učinke tadalafila in zaviralcev 5-alfa reduktaze (5-ARI

- 5-alpha reductase inhibitors), ni bila opravljena, je potrebna previdnost ob sočasni uporabi tadalafila s 5-ARI.

Substrati CYP1A2 (npr. teofilin)

Ko so v študiji klinične farmakologije tadalafil v odmerku 10 mg dajali skupaj s teofilinom (neselektivnim zaviralcem fosfodiesteraze), ni bilo farmakokinetičnega medsebojnega delovanja. Edini farmakodinamični učinek je bil manjše (za 3,5 utripa na minuto) povišanje srčne frekvence. Čeprav je ta učinek manjši in v tej študiji ni bil klinično pomemben, ga je potrebno ob sočasnem dajanju teh zdravil upoštevati.

Etinilestradiol in terbutalin

Prikazano je bilo, da tadalafil povzroči zvečanje peroralne biološke uporabnosti etinilestradiola. V stanju dinamičnega ravnovesja je tadalafil (40 mg enkrat na dan) zvišal izpostavljenost etinilestradiolu (AUC) za 26 % in Cmax za 70 % v primerjavi z jemanjem peroralnega kontraceptiva s placebom.

Tadalafil ni imel statistično pomembnega učinka na levonorgestrel, kar kaže, da je do učinka na etinilestradiol prišlo zato, ker tadalafil zavira sulfacijo v prebavilih. Klinična pomembnost tega je negotova.

Podobno povečanje AUC in Cmax kot pri etinilestradiolu lahko pričakujemo tudi pri peroralnem dajanju terbutalina, verjetno zato, ker tadalafil zavira sulfacijo v prebavilih. Klinična pomembnost te ugotovitve je negotova.

Alkohol

Sočasno dajanje tadalafila (10 mg ali 20 mg) ni vplivalo na koncentracije alkohola (povprečna maksimalna koncentracija v krvi 0,08 %). Prav tako niso opažali sprememb koncentracij tadalafila 3 ure po sočasnem dajanju z alkoholom. Alkohol so dajali na način, s katerim bi kar najbolj povečali absorpcijo alkohola (na tešče preko noči, brez hrane do preteka 2 ur po zaužitju alkohola). Tadalafil (20 mg) ni povečal povprečnega znižanja krvnega tlaka, ki ga je povzročil alkohol (0,7 g/kg ali približno 180 ml 40 % alkohola [vodke] pri 80-kg moškem), pri nekaterih osebah pa so opažali posturalno omotico in ortostatsko hipotenzijo. Ko so tadalafil dajali z manjšimi odmerki alkohola (0,6 g/kg), hipotenzije niso opažali, omotica pa se je pojavljala s podobno pogostnostjo kot pri alkoholu samem. Tadalafil (10 mg) ni okrepil učinka alkohola na kognitivne funkcije.

Zdravila, ki se presnavljajo prek citokroma P450

Tadalafil naj ne bi povzročal klinično pomembnega zaviranja ali indukcije očistka zdravil, ki se presnavljajo z izooblikami CYP450. Študije so potrdile, da tadalafil ne zavira oziroma inducira izooblik CYP450, vključno s CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 in CYP2C19.

Substrati CYP2C9 (npr. R-varfarin)

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni imel klinično pomembnega učinka na izpostavljenost (AUC) S- varfarinu ali R-varfarinu (substrat CYP2C9) niti ni vplival na spremembe protrombinskega časa, ki jih je povzročil varfarin.

Acetilsalicilna kislina

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni potenciral podaljšanja časa krvavitve, povzročenega z acetilsalicilno kislino.

Substrati P-glikoproteina (npr. digoksin)

Tadalafil (40 mg enkrat na dan) ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko digoksina.

Antidiabetiki

Specifičnih študij medsebojnega delovanja z antidiabetičnimi zdravili niso izvedli.

Nosečnost

Na voljo je malo podatkov o uporabi tadalafila v nosečnosti. Študije na živalih ne kažejo direktnih ali indirektnih škodljivih učinkov glede nosečnosti, embrionalnega/fetalnega razvoja, poroda ali postnatalnega razvoja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnosti se uporaba tadalafila med nosečnostjo odsvetuje.

Dojenje

Farmakodinamični/toksikološki podatki, ki so na voljo za živali, so pokazali, da se tadalafil izloča v mleko. Tveganja za dojenega otroka zato ni mogoče izključiti. Tadalafila se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

Pri psih so opazili učinke, ki lahko nakazujejo škodljiv vpliv na plodnost. Dve kasnejši klinični študiji sta nakazali, da je ta učinek pri ljudeh malo verjeten, čeprav so pri nekaterih moških opažali zmanjšanje koncentracije sperme (glejte poglavji 5.1 in 5.3).

Tadalafil ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu, da so bile pogostnosti poročanja o omotici v skupinah prejemanja placeba in tadalafila v kliničnih študijah podobne, naj se bolniki pred vožnjo ali uporabo strojev zavedajo, kako se odzovejo na tadalafil.

Tadalafil za zdravljenje erektilne disfunkcije ali benigne hiperplazije prostate

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so pri bolnikih, ki so jemali tadalafil za zdravljenje erektilne disfunkcije ali benigne hiperplazije prostate, najpogosteje poročali, so bili glavobol, dispepsija, bolečina v hrbtu in mialgija, pri čemer se incidenca povečuje s povečevanjem odmerka tadalafila. Poročani neželeni učinki so bili prehodni in v splošnem blagi ali zmerni. Večino glavobolov, o katerih poročajo bolniki, ki jemljejo tadalafil z odmerjanjem enkrat na dan, bolniki občutijo v prvih 10 do 30 dneh po začetku zdravljenja.

V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

Spodnja preglednica navaja neželene učinke, ki so jih opažali v spontanih poročanjih in v kliničnih študijah, primerjanih s placebom (v katera je bilo skupno vključenih 8022 bolnikov, ki so prejemali tadalafil, in 4422 bolnikov, ki so prejemali placebo) za zdravljenje erektilne disfunkcije z odmerjanjem po potrebi in enkrat na dan ter za zdravljenje benigne hiperplazije prostate z odmerjanjem enkrat na dan.

Pogostnost pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. Večina bolnikov je imela že obstoječe srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.4).

2. Neželeni učinki o katerih so poročali med spremljanjem v obdobju trženja tadalafila in jih v s placebom primerjanih kliničnih študijah niso opazili.

3. O tem poročajo pogosteje, kadar tadalafil prejemajo bolniki, ki že jemljejo antihipertenzive.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s tadalafilom z odmerjanjem enkrat na dan, so v primerjavi s placebom poročali o nekoliko povečani incidenci nepravilnosti EKG-ja, zlasti sinusni bradikardiji. Večina teh EKG nepravilnosti, ni bila v povezavi z neželenimi učinki.

Druge posebne skupine bolnikov

Podatki o bolnikih nad 65. letom starosti, ki so prejemali tadalafil v kliničnih študijah, bodisi za zdravljenje erektilne disfunkcije bodisi za zdravljenje benigne hiperplazije prostate, so maloštevilni. V kliničnih študijah, v katerih so bolniki jemali tadalafil za zdravljenje erektilne disfunkcije z odmerjanjem po potrebi, so o diareji pogosteje poročali pri bolnikih nad 65. letom starosti. V kliničnih študijah, v katerih so bolniki jemali tadalafil v odmerku 5 mg z odmerjanjem enkrat na dan za zdravljenje benigne hiperplazije prostate, so o omotici in diareji pogosteje poročali pri bolnikih nad 75. letom starosti.

Tadalafil za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali in ki so se pojavili pri 10 % bolnikov ali več, ki so se zdravili s 40 mg tadalafila na dan, so bili glavobol, slabost (navzea), bolečina v hrbtu, dispepsija, zardevanje, mialgija, nazofaringitis in bolečina v udih. Neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili prehodni in večinoma blagi do zmerni. Podatkov o neželenih učinkih pri bolnikih nad 75 let je malo.

V ključni, s placebom primerjani študiji tadalafila za zdravljenje PAH, je tadalafil v odmerkih od 2,5 mg do 40 mg enkrat na dan dobivalo skupno 323 bolnikov, 82 bolnikov pa je dobivalo placebo. Zdravljenje je trajalo 16 tednov. Celokupna pogostnost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila nizka (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Tristo sedeminpetdeset (357) bolnikov, ki so dokončali to ključno študijo, je bilo vključenih v dolgoročno podaljšano študijo. Proučevali so odmerke 20 mg in 40 mg enkrat na dan.

V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

Spodnja preglednica navaja neželene učinke, o katerih so poročali med s placebom primerjano klinično študijo, pri bolnikih s PAH, zdravljenih s tadalafilom. V preglednico so vključeni tudi nekateri neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in/ali v obdobju trženja tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije pri moških. Pogostnost teh učinkov je označena ali kot pogostnost »neznana«, saj se pogostnosti pri bolnikih s PAH ne more oceniti na osnovi razpoložljivih podatkov, ali pa je bila pogostnost določena na osnovi podatkov iz ključne, s placebom primerjane klinične študije tadalafila.

Pogostnost pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

1. O teh učinkih v študijah za pridobitev dovoljenja za promet niso poročali in njihove pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov pridobljenih v obdobju trženja tadalafila ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije.

2. Večina bolnikov, pri katerih so poročali o teh dogodkih, je imela predhodno prisotne srčno-žilne dejavnike tveganja.

3. Dejanski izrazi po MedDRA vključujejo izraze: nelagodje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v želodcu.

4. Klinični izraz (ne po MedDRA) vključuje poročila o nenormalnem/prekomernem krvavenju med menstruacijo, kot so menoreja, metroragija, menometroragija ali vaginalna krvavitev.

5. Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov pridobljenih v obdobju trženja ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pogostnost je poleg tega osnovana samo na enem ali dveh bolnikih, pri katerih se je pojavil neželeni učinek v ključni, s placebom primerjani študiji tadalafila.

6. Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali, je bil glavobol. Glavobol se lahko pojavi na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjša, če se nadaljuje z zdravljenjem.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco,

Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22,

SI-1000 Ljubljana,

Tel: +386 (0)8 2000 500,

Faks: +386 (0)8 2000 510,

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Enkratne odmerke do 500 mg so dajali zdravim posameznikom, večkratne dnevne odmerke do 100 mg pa so dajali bolnikom z erektilno disfunkcijo. Neželeni dogodki so bili podobni tistim, opaženim pri manjših odmerkih.

V primerih prevelikega odmerjanja, če je potrebno, uporabite standardne podporne ukrepe. Hemodializa ima na izločanje tadalafila zanemarljiv vpliv.