Zelboraf 240 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zelboraf 240 mg
Vemurafenib je indiciran za samostojno zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim melanomom, s pozitivno mutacijo BRAF V600 (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z vemurafenibom mora uvesti in nadzorovati usposobljen zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.
Pred uporabo vemurafeniba je treba z validirano preiskavo potrditi, da ima bolnik tumor s pozitivno mutacijo BRAF V600 (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek vemurafeniba je 960 mg (4 tablete po 240 mg) dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 1920 mg). Vemurafenib lahko vzamemo s hrano ali brez nje, izogibati pa se moramo stalnemu jemanju obeh dnevnih odmerkov na prazen želodec (glejte poglavje 5.2).
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje z vemurafenibom moramo nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive
toksičnosti (glejte preglednici 1 in 2 spodaj).
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek, ga lahko vzame do 4 ure pred naslednjim odmerkom za ohranitev sheme dvakrat na dan. Obeh odmerkov pa ne sme vzeti hkrati.
Bruhanje
Če bolnik po zaužitju vemurafeniba bruha, ne sme vzeti dodatnega odmerka zdravila, ampak mora z zdravljenjem normalno nadaljevati.
Prilagoditve odmerjanja
Za obvladovanje neželenih učinkov ali ob podaljšanju intervala QTc je potrebno zmanjšanje odmerka,
začasna prekinitev in/ali dokončno prenehanje zdravljenja (glejte preglednici 1 in 2 spodaj). Zmanjšanje odmerka pod 480 mg dvakrat na dan ni priporočljivo.
Če se pri bolniku pojavi ploščatocelični karcinom kože, priporočamo nadaljevanje zdravljenja brez zmanjšanja odmerka vemurafeniba (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Preglednica 1: Shema prilagajanja odmerka glede na stopnjo katerega koli neželenega dogodka
| Stopnja neželenega dogodka (CTC-AE)(a) | Priporočena prilagoditev odmerka |
| Stopnja 1 ali stopnja 2(prenosljivo) | Ohranite odmerek vemurafeniba 960 mg dvakrat na dan. |
| Stopnja 2 (neprenosljivo) ali stopnja 3 | |
| 1. pojav katerega koli neželenega dogodka stopnje 2 ali 3 | Prekinite zdravljenje, dokler se neželeni dogodek ne zniža na stopnjo 0 do 1. Ponovno začnite z odmerkom 720 mg dvakrat na dan (ali 480 mg, če je odmerek že bilzmanjšan). |
| 2. pojav katerega koli neželenega dogodka stopnje 2 ali 3 ali prisotnost tudi po prekinitvizdravljenja | Prekinite zdravljenje, dokler se neželeni dogodek ne zniža na stopnjo 0 do 1. Ponovno začnite z odmerkom 480 mg dvakrat na dan (ali dokončno prenehajte, če je odmerekže bil zmanjšan na 480 mg dvakrat na dan). |
| 3. pojav katerega koli neželenega dogodka stopnje 2 ali 3 ali prisotnost tudi po 2. zmanjšanjuodmerka | Dokončno prenehajte z zdravljenjem. |
| Stopnja 4 | |
| 1. pojav katerega koli neželenega dogodka stopnje 4 | Dokončno prenehajte z zdravljenjem ali ga prekinite, dokler se neželeni dogodek ne zniža na stopnjo 0 do 1. Ponovno začnite z odmerkom 480 mg dvakrat na dan (ali dokončno prenehajte, če je odmerek že bil znižan na480 mg dvakrat na dan). |
| 2. pojav katerega koli neželenega dogodka stopnje 4 ali prisotnost katerega koli neželenega dogodkastopnje 4 po 1. zmanjšanju odmerka | Dokončno prenehajte z zdravljenjem. |
(a)Izrazitost kliničnih neželenih dogodkov je ocenjena po CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.0.
V nekontrolirani, odprti študiji faze II pri predhodno zdravljenih bolnikih z metastatskim melanomom so opazili podaljšanje intervala QT, odvisnega od izpostavljenosti vemurafenibu. Obvladovanje podaljšanja intervala QTc lahko zahteva posebne ukrepe za spremljanje bolnika (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 2: Shema prilagajanja odmerka glede na podaljšanje intervala QT
| Vrednost intervala QTc | Priporočena prilagoditev odmerka |
| Interval QTc > 500 ms pred pričetkomzdravljenja | Zdravljenje ni priporočljivo. |
| Zvišanje intervala QTc na > 500 ms in sprememba intervala za > 60 ms od vrednostipred zdravljenjem | Dokončno prenehajte z zdravljenjem. |
| 1. pojav intervala QTc > 500 ms med zdravljenjem, sprememba intervala pa ostane< 60 ms od vrednosti pred zdravljenjem | Zdravljenje začasno prekinite dokler seinterval QTc ne zniža pod 500 ms.Za ukrepe spremljanja glejte poglavje 4.4. Ponovno začnite z odmerkom 720 mg dvakrat na dan (ali 480 mg dvakrat na dan, če jeodmerek že bil zmanjšan). |
| 2. pojav intervala QTc > 500 ms med zdravljenjem, sprememba intervala pa ostane< 60 ms od vrednosti pred zdravljenjem | Zdravljenje začasno prekinite dokler seinterval QTc ne zniža pod 500 ms.Za ukrepe spremljanja glejte poglavje 4.4. Ponovno začnite z odmerkom 480 mg dvakrat na dan (ali dokončno prekinite z zdravljenjem, če je odmerek že bil zmanjšan na 480 mgdvakrat na dan). |
| 3. pojav intervala QTc > 500 ms med zdravljenjem, sprememba intervala pa ostane< 60 ms od vrednosti pred zdravljenjem | Dokončno prenehajte z zdravljenjem. |
Posebne populacije
Starejši bolniki
Za bolnike, starejše od 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara ledvic
O bolnikih z okvaro ledvic je na voljo malo podatkov. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic tveganja za povečano izpostavljenost ne moremo izključiti. Bolnike s hudo okvaro ledvic je tako treba pozorno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
O bolnikih z okvaro jeter je na voljo malo podatkov. Ker se vemurafenib izloča skozi jetra, so bolniki z zmerno do hudo okvaro jeter lahko bolj izpostavljeni in jih je treba pozorno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost vemurafeniba pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Bolniki, ki niso bele rase
Varnost in učinkovitost vemurafeniba pri bolnikih, ki niso belci, še nista bili dokazani. Podatkov ni na
voljo.
Način uporabe
Vemurafenib je namenjen peroralni uporabi. Tablete je treba zaužiti cele, z vodo. Ne sme se jih žvečiti
ali zdrobiti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pred uporabo vemurafeniba je treba z validirano preiskavo potrditi, da ima bolnik tumor s pozitivno mutacijo BRAF V600. Dokazi o učinkovitosti in varnosti vemurafeniba pri bolnikih s tumorji z izraženo redko BRAF V600 mutacijo, ki ni V600E ali V600K, niso prepričljivi (glejte poglavje 5.1). Vemurafeniba se ne sme uporabljati pri bolnikih z malignim melanomom, ki ima divji tip BRAF.
Preobčutljivostne reakcije
V povezavi z vemurafenibom so bile opisane resne preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaksijo (glejte poglavji 4.3 in 4.8). Hude preobčutljivostne reakcije lahko vključujejo Stevens-Johnsonov sindrom, generaliziran izpuščaj, eritem ali hipotenzijo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo resne preobčutljivostne reakcije, je treba zdravljenje z vemurafenibom dokončno opustiti.
Kožne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali vemurafenib, so v ključnem kliničnem preskušanju poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno z redkim Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo. Po prihodu vemurafeniba na trg so v povezavi z njim poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, pri katerih se pojavi huda kožna reakcija, je treba zdravljenje z vemurafenibom dokončno opustiti.
Povečanje toksičnosti obsevanja
Pri bolnikih, ki so se pred, med ali po zdravljenju z vemurafenibom zdravili z obsevanjem, so poročali o primerih vnetnih reakcij na mestu obsevanja (t.i. radiation recall) in povečane občutljivosti na obsevanje. Večina primerov je bila po naravi kožnih, a nekaj primerov, ki je vključevalo visceralne organe, je imelo smrtni izid (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Pri sočasni ali zaporedni uporabi vemurafeniba in obsevanja je potrebna previdnost.
Podaljšanje intervala QT
V nekontrolirani, odprti študiji faze II pri predhodno zdravljenih bolnikih z metastatskim melanomom, so opazili podaljšanje intervala QT, odvisnega od izpostavljenosti vemurafenibu (glejte poglavje 4.8). Podaljšanje intervala QT lahko poveča tveganje za ventrikularne aritmije, vključno s t. i. Torsade de Pointes. Z vemurafenibom ni priporočljivo zdraviti bolnikov z elektrolitskimi motnjami (vključno z magnezijem), ki jih ni mogoče odpraviti, bolnikov s sindromom dolgega intervala QT in bolnikov, zdravljenih z zdravili, ki podaljšajo interval QT.
Pred zdravljenjem z vemurafenibom, en mesec po zdravljenju in po spremembi odmerka je treba pri vseh bolnikih posneti elektrokardiogram (EKG) in kontrolirati elektrolite (vključno z magnezijem). Nadaljnje kontrole so priporočljive predvsem pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro, in sicer mesečno prve 3 mesece zdravljenja, potem pa na 3 mesece oziroma pogosteje, če je to klinično indicirano. Zdravljenja z vemurafenibom ni priporočljivo uvesti pri bolnikih, ki imajo interval
QTc > 500 milisekund (ms). Če se interval QTc med zdravljenjem podaljša prek 500 ms, je treba zdravljenje z vemurafenibom začasno prekiniti, odpraviti nepravilnosti elektrolitov (vključno z magnezijem) in obvladati srčne dejavnike tveganja za podaljšanje intervala QT (npr. kongestivno srčno popuščanje, bradiaritmije). Zdravljenje se sme znova začeti, ko se interval QTc skrajša pod 500 ms; uporabiti je treba manjši odmerek, tako kot je opisano v preglednici 2. Če je interval QTc
> 500 ms in tudi spremenjen za > 60 ms od vrednosti pred zdravljenjem, je priporočljivo vemurafenib dokončno opustiti.
Bolezni oči
Poročali so o resnih neželenih učinkih na očeh, vključno z uveitisom, iritisom in zaporo mrežnične
vene. Bolnikom je treba oči redno kontrolirati glede morebitnih neželenih učinkov na očeh.
Ploščatocelični karcinom kože
Pri bolnikih, zdravljenih z vemurafenibom, so bili opisani primeri ploščatoceličnega karcinoma kože, vključno s ploščatoceličnim karcinomom, opredeljenim kot keratoakantom ali mešani keratoakantom (glejte poglavje 4.8).
Priporočljivo je, da vsi bolniki pred uvedbo zdravljenja opravijo dermatološki pregled in da so med zdravljenjem deležni rednih kontrol. Vsako sumljivo spremembo je treba izrezati, poslati na histopatološko oceno in jo zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami. Med zdravljenjem in do šest mesecev po zdravljenju ploščatoceličnega karcinoma mora zdravnik enkrat mesečno pregledati bolnika. Pri bolnikih, ki se jim pojavi ploščatocelični karcinom kože, je priporočljivo nadaljevati zdravljenje brez zmanjšanja odmerka. Nadzor se mora nadaljevati še 6 mesecev po prenehanju zdravljenja z vemurafenibom ali do uvedbe drugega antineoplastičnega zdravljenja. Bolnikom je treba naročiti, naj svojega zdravnika obvestijo o pojavu kakršnih koli sprememb na koži.
Ploščatocelični karcinom, ki se ne nahaja na koži
Pri bolnikih, ki so prejemali vemurafenib v kliničnih preskušanjih, so poročali o primerih ploščatoceličnega karcinoma, ki se ne nahaja na koži. Bolnikom je treba pred uvedbo zdravljenja in na 3 mesece med zdravljenjem pregledati glavo in vrat (pregled mora obsegati vsaj ogled ustne sluznice in palpacijo bezgavk). Poleg tega morajo bolniki pred zdravljenjem in na 6 mesecev med zdravljenjem opraviti računalniško tomografijo (CT) prsnega koša.
Pred in po končanem zdravljenju ali kadar je klinično indicirano, je priporočljivo opraviti pregled
zadnjika in ginekološki pregled (pri ženskah).
Po prenehanju zdravljenja z vemurafenibom se mora nadzor glede ploščatoceličnega karcinoma, ki se ne nahaja na koži, nadaljevati še 6 mesecev ali do uvedbe drugega antineoplastičnega zdravljenja.
Nenormalne spremembe je treba obravnavati v skladu s klinično prakso.
Novi primarni melanom
V kliničnih preskušanjih so poročali o novih primarnih melanomih. Bolnike s takšnimi primeri so zdravili z ekscizijo, bolniki pa so nadaljevali z zdravljenjem brez prilagoditve odmerka. Nadzor nad pojavom kožnih lezij je treba izvajati, kot je navedeno zgoraj pri ploščatoceličnem karcinomu kože.
Druge malignosti
Glede na mehanizem delovanja lahko vemurafenib povzroči napredovanje rakov, povezanih z mutacijo RAS (glejte poglavje 4.8). Pred dajanjem vemurafeniba bolnikom, ki so imeli ali imajo raka, povezanega z mutacijo RAS, skrbno razmislite o koristih in tveganjih.
Pankreatitis
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zelboraf, so poročali o pankreatitisu. Nepojasnjeno bolečino v trebuhu je treba nemudoma preiskati (vključno z določitvijo serumske amilaze in lipaze). Bolnike je treba skrbno spremljati, ko po epizodi pankreatitisa ponovno uvedemo vemurafenib.
Poškodbe jeter
Med uporabo vemurafeniba so poročali o poškodbah jeter, vključno s primeri hudih poškodb (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja je treba izmeriti jetrne encime (transaminaze in alkalno fosfatazo) ter bilirubin in jih spremljati mesečno med zdravljenjem oz. kot je klinično indicirano.
Laboratorijske nepravilnosti je treba obvladati z zmanjšanjem odmerka, prekinitvijo zdravljenja ali prenehanjem zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Ledvična toksičnost
Med uporabo vemurafeniba so poročali o ledvični toksičnosti v razponu od zvišanega serumskega kreatinina do akutnega intersticijskega nefritisa in akutne tubulne nekroze. Serumski kreatinin je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in ga med zdravljenjem spremljati, kot je klinično indicirano (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Jetrna okvara
Bolnikom z jetrno okvaro začetnih odmerkov ni treba prilagajati. Bolnike, ki imajo zaradi metastaz v jetrih blago jetrno okvaro in nimajo hiperbilirubinemije, se lahko nadzoruje v skladu s splošnimi priporočili. Podatkov o bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro je le malo. Izpostavljenost je lahko večja pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 5.2). Tako je posebej po prvih tednih zdravljenja potreben skrben nadzor, saj lahko po daljšem obdobju (več tednih) pride do kopičenja. Prav tako je vsak mesec, prve 3 mesece zdravljenja priporočljivo opraviti EKG pregled.
Ledvična okvara
Bolnikom z blago ali zmerno ledvično okvaro začetnih odmerkov ni treba prilagajati. Podatkov o
bolnikih s hudo ledvično okvaro je malo (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je treba vemurafenib uporabljati previdno ter jih pozorno spremljati.
Fotosenzibilnost
Pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali vemurafenib, je bila opisana blaga do huda fotosenzibilnost (glejte poglavje 4.8). Vsem bolnikom je treba naročiti, naj se med jemanjem vemurafeniba ne izpostavljajo soncu. Bolnikom je treba svetovati, naj med jemanjem zdravila za preprečitev sončnih opeklin nosijo zaščitna oblačila in uporabljajo širokospektralno ultravijolično A (UVA)/ultravijolično B (UVB) sredstvo za sončenje in mazilo za ustnice (zaščitni faktor SPF ≥ 30), kadar so na prostem.
V primeru fotosenzibilnosti stopnje 2 (neprenosljivo) ali več so priporočljive prilagoditve odmerka (glejte poglavje 4.2).
Dupuytrenova kontraktura in fibromatoza plantarne fascije
Pri jemanju vemurafeniba so poročali o Dupuytrenovi kontrakturi in fibromatozi plantarne fascije. Večina primerov je bila blagih do zmernih, poročali pa so tudi o hudih primerih Dupuytrenove kontrakture, ki je bolnike onesposobila (glejte poglavje 4.8).
Te dogodke je treba obravnavati z zmanjšanjem odmerka, prekinitvijo ali ukinitvijo zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Vplivi vemurafeniba na druga zdravila
Vemurafenib lahko poveča izpostavljenost plazmi tistih zdravil, ki se pretežno presnavljajo s CYP1A2 in zmanjša izpostavljenost plazmi zdravil, ki se pretežno presnavljajo s CYP3A4. Sočasna uporaba vemurafeniba z učinkovinami z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo prek CYP1A2 ali CYP3A4, ni priporočljiva. Pred sočasnim zdravljenjem z vemurafenibom moramo razmisliti o prilagoditvi odmerkov zdravil, ki se pretežno presnavljajo prek CYP1A2 ali CYP3A4, glede na njihovo terapevtsko okno (glejte poglavji 4.5 in 4.6).
Ob sočasnem dajanju varfarina in vemurafeniba sta potrebna previdnost in razmislek o opravljanju
dodatnih meritev INR (mednarodno umerjeno razmerje).
Vemurafenib lahko poveča plazemsko izpostavljenost zdravilom, ki so substrati P-gp. Pri sočasnem odmerjanju vemurafeniba s substrati P-gp je potrebna previdnost. Če zdravila, ki so substrati P-gp in imajo ozko terapevtsko okno (npr. digoksin, dabigatran eteksilat, aliskiren), uporabljamo skupaj z vemurafenibom, se lahko razmisli o zmanjšanju odmerka in/ali dodatnem spremljanju koncentracije zdravila (glejte poglavje 4.5).
Vplivi drugih zdravil na vemurafenib
Sočasno dajanje močnih induktorjev CYP3A4, P-gp in glukuronidacije (npr. rifampicina, rifabutina, karbamazepina, fenitoina ali šenjanževke [hipericin]) lahko vodi do zmanjšane izpostavljenosti vemurafenibu, zato se mu je treba izogibati, kadar je to mogoče (glejte poglavje 4.5). Da bi ohranili učinkovitost vemurafeniba, je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju, ki ima manjši indukcijski potencial. Pri dajanju vemurafeniba z močnimi zaviralci CYP3A4/P-gp je potrebna previdnost.
Bolnike je treba skrbno spremljati glede varnosti in prilagoditi odmerek, če je klinično indicirano (glejte preglednico 1 v poglavju 4.2).
Sočasno dajanje ipilimumaba
Pri sočasni uporabi ipilimumaba (3 mg/kg) in vemurafeniba (960 mg dvakrat na dan ali 720 mg
dvakrat na dan) so v preskušanju faze I poročali o asimptomatskih zvišanjih transaminaz (ALT/AST
> 5 x ULN) in bilirubina (celokupni bilirubin > 3 x ULN) stopnje 3. Glede na te preliminarne podatke
sočasna uporaba ipilimumaba in vemurafeniba ni priporočljiva.
Vplivi vemurafeniba na encime, ki presnavljajo zdravila
Rezultati študije medsebojnega delovanja zdravil in vivo pri bolnikih z metastatskim melanomom so pokazali, da je vemurafenib zmeren zaviralec CYP1A2 in induktor CYP3A4.
Sočasna uporaba vemurafeniba z učinkovinami, ki se presnavljajo prek CYP1A2 in imajo ozko terapevtsko okno (npr. agomelatinom, alosetronom, duloksetinom, melatoninom, ramelteonom, takrinom, tizanidinom, teofilinom), ni priporočljiva. Če se sočasnemu dajanju ne moremo izogniti, je potrebna previdnost, ker lahko vemurafenib poveča izpostavljenost v plazmi zdravilom, ki so substrati CYP1A2. Če je klinično indicirano, lahko pride v poštev zmanjšanje odmerka sočasno uporabljenega substrata CYP1A2.
Sočasno dajanje vemurafeniba in kofeina je kofeinu (substratu CYP1A2) 2,6-kratno povečalo izpostavljenost v plazmi (AUC). V drugem kliničnem preskušanju je vemurafenib povečal Cmax in AUC enkratnega 2-mg odmerka tizanidina (substrata CYP1A2): Cmax približno 2,2-krat in AUC približno 4,7-krat.
Sočasna uporaba vemurafeniba z učinkovinami, ki se presnavljajo prek CYP3A4 in imajo ozko terapevtsko okno, ni priporočljiva. Če se sočasnemu dajanju ne moremo izogniti, moramo upoštevati, da vemurafenib lahko zmanjša plazemske koncentracije zdravil, ki so substrati CYP3A4, zato se njihova učinkovitost lahko zmanjša. Tako je lahko učinkovitost kontracepcijskih tablet, ki se presnavljajo s CYP3A4 in se uporabljajo sočasno z vemurafenibom, zmanjšana. Pri substratih CYP3A4, ki imajo ozko terapevtsko okno, se lahko razmisli o prilagoditvi odmerka, če je klinično indicirano (glejte poglavji 4.4 in 4.6). V kliničnem preskušanju je sočasno dajanje vemurafeniba z midazolamom zmanjšalo AUC midazolama (substrata CYP3A4) za povprečno 39 % (in največ do
80 %).
Blaga indukcija CYP2B6 z vemurafenibom je bila opažena in vitro, pri 10 µM koncentraciji vemurafeniba. Zaenkrat še ni znano, ali lahko vemurafenib pri 100 µM koncentraciji v plazmi, ki je bila opažena pri bolnikih v stanju dinamičnega ravnovesja (približno 50 µg/ml), zmanjša plazemske koncentracije sočasno dajanih substratov CYP2B6, kot je bupropion.
Sočasno dajanje vemurafeniba z varfarinom (substratom CYP2C9) je povečalo AUC varfarina v serumu za 18 %. Pri sočasnem dajanju varfarina in vemurafeniba sta potrebna previdnost in razmislek o opravljanju dodatnih meritev INR (mednarodno umerjeno razmerje) (glejte poglavje 4.4).
Vemurafenib je in vitro zmerno zaviral CYP2C8. Kaj ta ugotovitev pomeni pri in vivo pogojih, ni znano, tveganja za klinično pomemben učinek na sočasno uporabljene učinkovine, ki so substrati CYP2C8, pa ni mogoče izključiti. Pri sočasnem dajanju substratov CYP2C8 z ozkim terapevtskim oknom je potrebna previdnost, ker vemurafenib lahko poveča njihove koncentracije.
Zaradi dolge razpolovne dobe vemurafeniba je mogoče, da popolnega zaviralnega učinka vemurafeniba na sočasno dajano zdravilo ne opazimo, dokler ne mine 8 dni zdravljenja z vemurafenibom.
Po končanem zdravljenju z vemurafenibom bo morda potreben 8-dnevni premor, da se izognemo interakcijam z nadaljnjim zdravljenjem.
Zdravljenje z obsevanjem
Pri bolnikih, zdravljenih z vemurafenibom, so poročali o povečanju toksičnosti obsevanja (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V večini primerov so bolniki prejeli protokole obsevanja z 2 Gy/dan ali več (hipofrakcionirane protokole).
Učinki vemurafeniba na transportne sisteme zdravil
Študije in vitro so pokazale, da je vemurafenib zaviralec izločevalnih prenašalcev, P-glikoproteina (P-gp) in proteina pri odpornosti raka dojk (BCRP, breast cancer resistance protein).
Klinična študija medsebojnega delovanja med zdravili je pokazala, da so večkratni peroralni odmerki vemurafeniba (960 mg dvakrat dnevno) povečali izpostavljenost substratu P-gp digoksinu po uporabi enkratnega peroralnega odmerka, AUCzadnja digoksina se je povečala približno 1,8-krat, njegova Cmax pa približno 1,5-krat.
Ob sočasni uporabi vemurafeniba in substrata P-gp (npr. aliskirena, ambrisentana, kolhicina, dabigatran eteksilata, digoksina, everolimusa, feksofenadina, lapatiniba, maraviroka, nilotiniba, posakonazola, ranolazina, sirolimusa, sitagliptina, talinolola, topotekana) je potrebna previdnost. Razmisli se lahko o zmanjšanju odmerka sočasno uporabljenega zdravila, če je to klinično indicirano. Pri uporabi zdravil, ki so substrati P-gp in imajo ozko terapevtsko okno (npr. digoksina, dabigatran eteksilata, aliskirena), je treba razmisliti o dodatnem spremljanju koncentracije zdravila (glejte poglavje 4.4).
Učinki vemurafeniba na zdravila, ki so substrati BCRP, niso znani. Možnosti, da vemurafenib poveča izpostavljenost zdravilom, ki se prenašajo z BCRP (npr. metotreksatu, mitoksantronu, rosuvastatinu), ni mogoče izključiti.
Številna zdravila za zdravljenje raka so substrati BCRP, zato obstaja teoretično tveganje za
medsebojno delovanje z vemurafenibom.
Možen vpliv vemurafeniba na druge prenašalce trenutno ni znan.
Vplivi sočasno uporabljenih zdravil na vemurafenib
Študije in vitro kažejo, da sta presnova s CYP3A4 in glukuronidacija odgovorni za presnovo vemurafeniba. Zdi se, da je tudi izločanje z žolčem pomembna pot izločanja. Študije in vitro so pokazale, da je vemurafenib substrat izločevalnih prenašalcev, P-gp in BCRP. Trenutno ni znano, ali je vemurafenib tudi substrat drugih prenašalnih beljakovin. Sočasno dajanje močnih zaviralcev/induktorjev CYP3A4 ali zaviralcev/induktorjev aktivnosti prenašalnih beljakovin lahko spremeni koncentracije vemurafeniba.
Sočasno dajanje itrakonazola, močnega zaviralca CYP3A4/P-gp, je povečalo AUC vemurafeniba v stanju dinamičnega ravnovesja za približno 40 %. Vemurafenib je treba uporabljati previdno v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A4, glukuronidacije in/ali prenašalnih beljakovin (npr. ritonavirjem, sakvinavirjem, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, nefazodonom, atazanavirjem). Bolnike, ki se sočasno zdravijo s temi zdravili, je treba skrbno spremljati glede varnosti in prilagoditi odmerek, če je klinično indicirano (glejte preglednico 1 v poglavju 4.2).
V klinični študiji je sočasna uporaba enkratnega 960-mg odmerka vemurafeniba z rifampicinom značilno zmanjšala izpostavljenost vemurafenibu v plazmi za približno 40 %. Sočasna uporaba močnih induktorjev P-gp, glukuronidacije in/ali CYP3A4 (npr. rifampicina, rifabutina, karbamazepina, fenitoina ali šentjanževke [Hypericum perforatum]) lahko vodi v suboptimalno izpostavljenost vemurafenibu in se ji je treba izogibati.
Vplivi zaviralcev P-gp in BCRP, ki niso tudi močni zaviralci CYP3A4, niso znani. Ne moremo pa izključiti možnosti, da lahko takšna zdravila prek vpliva na P-gp (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin) ali BCRP (npr. ciklosporin, gefitinib) vplivajo na farmakokinetiko vemurafeniba.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po zdravljenju uporabljati
učinkovito kontracepcijsko zaščito.
Vemurafenib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi vemurafeniba pri nosečnicah ni.
Vemurafenib ni pokazal znakov teratogenosti pri zarodkih podgan ali kunčjih samic (glejte poglavje 5.3). V študijah na živalih so ugotovili, da vemurafenib prehaja placento. Na podlagi
mehanizma delovanja lahko vemurafenib, če ga jemlje nosečnica, povzroči škodo plodu. Nosečnice ne smejo prejemati vemurafeniba, razen če možne koristi za mater odtehtajo možna tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se vemurafenib izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z vemurafenibom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Posebne študije na živalih, ki bi ocenile vpliv vemurafeniba na plodnost, niso bile izvedene. Pri študijah toksičnosti s ponavljajočimi se odmerki pri podganah in psih niso opazili histopatoloških sprememb na reproduktivnih organih samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
Vemurafenib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati,
da se lahko pojavita utrujenost in težave z očmi, kar sta lahko razloga, da ne vozijo.
Povzetek varnostnega profila
Med najpogostejšimi neželenimi učinki vseh stopenj (> 30 %), o katerih so poročali v zvezi z vemurafenibom, so artralgija, utrujenost, kožni izpuščaj, fotosenzibilnostna reakcija, alopecija, navzea, diareja, glavobol, srbenje, bruhanje, kožni papilomi in hiperkeratoza. Najbolj pogosti (≥ 5 %) neželeni učinki stopnje 3 so bili ploščatocelični karcinom kože, keratoakantom, izpuščaj, artralgija in zvišana gama-glutamiltransferaza (GGT). Ploščatocelični karcinom kože so večinoma zdravili z lokalno ekscizijo.
Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednicah
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z melanomom, so navedeni spodaj po organskih sistemih MedDRA, pogostnosti in stopnji izrazitosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:
Zelo pogosti: ≥ 1/10
Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 Občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100 Redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Zelo redki: < 1/10 000
V tem poglavju navedeni neželeni učinki temeljijo na rezultatih 468 bolnikov, vključenih v randomizirano, odprto študijo faze III pri odraslih bolnikih z neresektabilnim melanomom ali melanomom stadija IV s pozitivno mutacijo BRAF V600 ter študijo faze II z eno skupino pri bolnikih z melanomom stadija IV s pozitivno mutacijo BRAF V600, pri katerih vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje ni bilo uspešno (glejte poglavje 5.1). Navedeni so tudi neželeni učinki iz varnostnih poročil vseh kliničnih preskušanj in obdobja po prihodu zdravila na trg. Vsi vključeni izrazi temeljijo na največjem deležu, zabeleženem v kliničnih preskušanjih faze II in III. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti; neželeni učinki so bili poročani v skladu z lestvico skupnih kriterijev toksičnosti (NCI-CTCAE v4.0).
Preglednica 3: Neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z vemurafenibom v študiji faze II in III in dogodki iz varnostnih poročil vseh preskušanj(1) in obdobja po prihodu zdravila na trg(2)
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | folikulitis | |||
| Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno s cistami in polipi) | ploščatocelični karcinom kože(d), keratoakantom, seboroična keratoza, kožnipapilom | bazalnocelični karcinom, novi primarni melanom(3) | ploščatocelični karcinom, ki se ne nahaja na koži(1)(3) | kronična mielomonocitna levkemija(2)(4), adenokarcinom trebušne slinavke(5) |
| Bolezni krvi inlimfatičnegasistema | nevtropenija, trombocitopenija(6) | |||
| Bolezni imunskega sistema | sarkoidoza(1)(2)(j) | |||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšanje teka | |||
| Bolezni živčevja | glavobol, disgevzija, omotica | ohromelost sedmega živca, perifernanevropatija | ||
| Očesne bolezni | uveitis | zaporamrežnične vene,iridociklitis | ||
| Žilne bolezni | vaskulitis | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | kašelj | |||
| Bolezni prebavil | driska, bruhanje, slabost, zaprtost | stomatitis | pankreatitis(2) | |
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | poškodba jeter(1)(2)(g) | |||
| Bolezni kože in podkožja | fotosenzibilna reakcija, aktinična keratoza, kožni izpuščaj, makulo- papulozen izpuščaj, srbenje, hiperkeratoza, eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, alopecija, suha koža, sončneopekline | papulozen izpuščaj, panikulitis (vključno z nodoznim eritemom), pilarna keratoza | toksična epidermalna nekroliza(e), Stevens- Johnsonov sindrom(f) | reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi(1)(2) |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija, mialgija, bolečina v okončini, mišično- skeletne bolečine,bolečine v hrbtu | artritis | fibromatoza plantarne fascije(1)(2), Dupuytrenovakontraktura(1)(2) | |
| Bolezni sečil | akutni intersticijski nefritis(1)(2)(h), akutna tubulna nekroza(1)(2)(h) | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost, pireksija, periferni edem, astenija | |||
| Preiskave | zvišana ALT(c), zvišana alkalna fosfataza(c), zvišana AST(c), zvišan bilirubin(c), zvišan GGT(c), izguba telesne mase, podaljšan QT na elektrokardiogramu, zvišan kreatinin vkrvi(1)(2)(h) | |||
| Poškodbe in zastrupitve inzapleti pri posegih | povečanje toksičnostiobsevanja(1)(2)(i) |
(1) Dogodki iz varnostnih poročil kliničnih preskušanj.
(2) Dogodki iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
(3) Vzročna povezava med zdravilom in neželenim dogodkom je vsaj možna.
(4) Napredovanje že prej obstoječe kronične mielomonocitne levkemije z mutacijo NRAS.
(5) Napredovanje že obstoječega adenokarcinoma trebušne slinavke z mutacijo KRAS.
(6) Izračunano na podlagi študij faze II in faze III.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zvišanje jetrnih encimov(c)
Nenormalnosti jetrnih encimov, zabeležene v klinični študiji faze III, so izražene spodaj kot delež
bolnikov, ki so se jim nenormalnosti jetrnih encimov spremenile od izhodišča do stopnje 3 ali 4:
-
zelo pogosti: GGT (gama-glutamiltransferaza);
-
pogosti: ALT (alanin aminotransferaza), alkalna fosfataza, bilirubin;
-
občasni: AST (aspartat aminotransferaza).
Zvišanja ALT, alkalne fosfataze ali bilirubina do stopnje 4 ni bilo.
Poškodba jeter(g)
V skladu z merili za poškodbo jeter, povzročeno z zdravili, ki jih je razvila mednarodna strokovna delovna skupina, sestavljena iz zdravnikov in znanstvenikov, je bila poškodba jeter opredeljena kot ena od spodnjih laboratorijskih nenormalnosti:
-
≥ 5 x ULN ALT,
-
≥ 2 x ULN ALP (brez drugih vzrokov zvišanja ALP),
-
≥ 3 x ULN ALT s hkratnim zvišanjem koncentracije bilirubina > 2 x ULN.
Ploščatocelični karcinom kože(d)
Pri bolnikih, zdravljenih z vemurafenibom, so poročali o primerih ploščatoceličnega karcinoma kože. V študijah je bila incidenca ploščatoceličnega karcinoma kože pri bolnikih, zdravljenih z vemurafenibom, približno 20-%. Večina izrezanih sprememb, ki jih je pregledal neodvisen centralni histopatološki laboratorij, je bilo opredeljenih kot ploščatocelični karcinom keratoakantomske podvrste ali z mešanimi keratoakantomskimi značilnostmi (52 %). Večina sprememb, opredeljenih kot "drugo" (43 %), so bile benigne kožne spremembe (npr. navadna bradavica, aktinična keratoza, benigna keratoza, cista/benigna cista). Ploščatocelični karcinom kože se je po navadi pojavil zgodaj med zdravljenjem; mediana časa do prvega pojava je bila od 7 do 8 tednov. Med bolniki, pri katerih se je pojavil ploščatocelični karcinom kože, je bilo približno 33 % takšnih, pri katerih se je pojavil več kot enkrat; mediana časa med pojavi je bila 6 tednov. Primere ploščatoceličnega karcinoma kože so praviloma obvladali s preprosto ekscizijo in bolniki so v glavnem nadaljevali zdravljenje brez prilagoditve odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Ploščatocelični karcinom, ki se ne nahaja na koži
Pri bolnikih, ki so prejemali vemurafenib v kliničnih preskušanjih, so poročali o primerih ploščatoceličnega karcinoma, ki se ne nahaja na koži. Njegov morebiten pojav je treba nadzorovati, kot je opisano v poglavju 4.4.
Novi primarni melanom
V kliničnih preskušanjih so poročali o novih primarnih melanomih. Takšni primeri so bili obvladani z ekscizijo, bolniki pa so nadaljevali z zdravljenjem brez prilagoditve odmerka. Bolnika je treba spremljati zaradi možnega pojava kožnih lezij, kot je navedeno v poglavju 4.4.
Povečanje toksičnosti obsevanja(i)
Primeri, o katerih so poročali, vključujejo vnetne reakcije na mestu obsevanja (t.i. recall phenomenon), poškodbe kože zaradi obsevanja, pnevmonitis zaradi obsevanja, ezofagitis zaradi obsevanja, proktitis zaradi obsevanja, hepatitis zaradi obsevanja, cistitis zaradi obsevanja in nekrozo zaradi obsevanja.
V kliničnem preskušanju faze III (MO25515, n = 3219) so poročali o večji incidenci povečanja toksičnosti obsevanja, ko so bolniki prejemali obsevanje pred in med zdravljenjem z vemurafenibom (9,1 %), v primerjavi s tistimi, ki so obsevanje in vemurafenib prejemali sočasno (5,2 %) ali tistimi, ki so obsevanje prejemali pred vemurafenibom (1,5 %).
Preobčutljivostne reakcije(e)
V povezavi z vemurafenibom so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo. Hude preobčutljivostne reakcije lahko vključujejo Stevens-Johnsonov sindrom, generaliziran izpuščaj, eritem ali hipotenzijo. Če se pri bolniku pojavijo resne preobčutljivostne reakcije, je treba zdravljenje z vemurafenibom dokončno prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Kožne reakcije(f)
Pri bolnikih, ki so prejemali vemurafenib, so v ključnem kliničnem preskušanju poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno z redkimi primeri Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila huda kožna reakcija, je treba zdravljenje z vemurafenibom dokončno opustiti.
Podaljšanje intervala QT
Analiza centraliziranih podatkov o EKG iz podštudije intervala QT v odprti, nekontrolirani študiji faze II pri 132 bolnikih, ki so prejemali 960 mg vemurafeniba dvakrat na dan (NP22657), je pokazala od izpostavljenosti odvisno podaljšanje intervala QTc. Povprečni učinek na interval QTc je ostal po prvem mesecu zdravljenja stabilen med 12 in 15 ms, z najdaljšim povprečnim podaljšanjem intervala QTc (15,1 ms, zgornja meja 95-% intervala zaupanja: 17,7 ms), ugotovljenim v prvih 6 mesecih
(n = 90 bolnikov). Pri dveh bolnikih (1,5 %) so se pojavile med zdravljenjem nastale absolutne vrednosti intervala QTc > 500 ms (stopnje 3 po CTC) in le enemu bolniku (0,8 %) se je interval QTc od izhodišča spremenil za > 60 ms (glejte poglavje 4.4).
Akutne poškodbe ledvic(h)
Med uporabo vemurafeniba so poročali o primerih ledvične toksičnosti v razponu od zvišanega kreatinina do akutnega intersticijskega nefritisa in akutne tubulne nekroze; nekatere so opazili pri obravnavi dogodkov dehidracije. Zvišanja serumskega kreatinina so bila večinoma blaga (> 1-1,5x ULN) do zmerna (> 1,5-3x ULN); ugotovili so, da so po naravi reverzibilna (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Spremembe kreatinina glede na izhodišče v študiji faze III
| vemurafenib (%) | dakarbazin (%) | |
| Zvišanje ravni kreatinina od izhodišča (za 1 stopnjo ali več) do katere koli stopnje | 27,9 | 6,1 |
| Zvišanje ravni kreatinina od izhodišča (za 1 stopnjo ali več) do stopnje 3 ali več | 1,2 | 1,1 |
| 0,3 | 0,4 | |
| 0,9 | 0,8 |
-
do stopnje 3
-
do stopnje 4
Preglednica 5: Primeri akutne poškodbe ledvic v študiji faze III
| vemurafenib (%) | dakarbazin (%) | |
| Primeri akutne poškodbe ledvic* | 10,0 | 1,4 |
| Primeri akutne poškodbe ledvic, povezane z dogodki dehidracije | 5,5 | 1,0 |
| Sprememba odmerka zaradi akutne poškodbe ledvic | 2,1 | 0 |
Vsi odstotki so izraženi kot število primerov glede na število vseh bolnikov, izpostavljenih posameznemu zdravilu.
* Vključuje akutno poškodbo ledvic, ledvično okvaro in laboratorijske spremembe, ki ustrezajo akutni poškodbi ledvic.
Sarkoidoza(j)
Pri bolnikih, zdravljenih z vemurafenibom, so poročali o primerih sarkoidoze, ki so večinoma vključevali kožo, pljuča in oči. V večini primerov so zdravljenje z vemurafenibom nadaljevali, sarkoidoza pa je izzvenela ali vztrajala.
Posebne populacije
Starejši bolniki
V študiji faze III je bilo 94 bolnikov (28 %) od 336 z neresektabilnim ali metastatskim melanomom, zdravljenih z vemurafenibom, starih 65 let ali več. Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) je možna večja verjetnost neželenih učinkov, vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože, zmanjšanjem teka in motnjami srčnega ritma.
Pediatrična populacija
Varnost vemurafeniba pri otrocih in mladostnikih ni bila dokazana. V klinični študiji s šestimi
adolescenti niso opazili novih varnostnih signalov.
Spol
Med neželene učinke stopnje 3, ki so bili med kliničnimi preskušanji vemurafeniba pri ženskah opisani pogosteje kot pri moških, spadajo kožni izpuščaj, artralgija in fotosenzibilnost.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje vemurafeniba ni. Bolniki, pri katerih se pojavijo neželeni učinki, morajo biti deležni ustreznega simptomatskega zdravljenja. V kliničnih preskušanjih niso zabeležili primerov prevelikega odmerjanja vemurafeniba. Pri sumu na preveliko odmerjanje je treba uporabo vemurafeniba prekiniti in uvesti podporno oskrbo.
Farmakološke lastnosti - Zelboraf 240 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, inhibitorji proteinske kinaze, oznaka ATC: L01EC01
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Vemurafenib je zaviralec BRAF serin-treonin kinaze. Mutacije v genu BRAF povzročijo konstitutivno aktivacijo beljakovine BRAF, kar lahko spodbudi proliferacijo celic brez pridruženih rastnih faktorjev. Predklinični podatki, pridobljeni iz biokemičnih analiz, kažejo, da lahko vemurafenib močno zavira BRAF kinaze z aktivacijo mutacij kodona 600 (preglednica 6).
Preglednica 6: Inhibitorna kinazna aktivnost vemurafeniba pri različnih BRAF kinazah
| Kinaza | Pričakovana pogostnostmelanomov s pozitivno mutacijo V600 (t) | Inhibitorne koncentracije (IC50) (nM) |
| BRAFV600E | 87,3 % | 10 |
| BRAFV600K | 7,9 % | 7 |
| BRAFV600R | 1 % | 9 |
| BRAFV600D | < 0,2 % | 7 |
| BRAFV600G | < 0,1 % | 8 |
| BRAFV600M | < 0,1 % | 7 |
| BRAFV600A | < 0,1 % | 14 |
| BRAFWT | ni podatka | 39 |
(t) Ocenjeno pri 16403 melanomih z določenimi mutacijami BRAF kodona 600, pridobljenih iz javne
podatkovne baze COSMIC, izdaja 71 (november 2014).
Zaviralen učinek je bil potrjen z analizo fosforilacije ERK (extracelullar signal-regulated kinase) in testi proliferacije celic pri celičnih linijah melanoma, ki imajo izraženo V600 mutacijo BRAF. Pri testih proliferacije celic je bila inhibitorna koncentracija 50 (IC50) pri V600 mutiranih celičnih linijah (V600E, V600R, V600D in V600K mutiranih celičnih linijah) med 0,016 in 1,131 µM, medtem ko je bila IC50 pri BRAF divjem tipu celičnih linij med 12,06 in 14,32 µM.
Določanje statusa mutacije BRAF
Pred uporabo vemurafeniba je treba z validirano preiskavo potrditi, da ima bolnik tumor s pozitivno mutacijo BRAF V600. V kliničnih preskušanjih faze II in III so primerne bolnike identificirali s testom verižne reakcije s polimerazo v realnem času (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Ta test
ima oznako CE in se uporablja za določevanje stanja mutacije BRAF pri DNK, izolirane iz tumorskega tkiva, fiksiranega s formalinom in vloženega v parafin (FFPE). Načrtovan je bil z namenom, da prevladujoče BRAF V600E mutacije zazna z visoko občutljivostjo (tudi do 5 % V600E zaporedja, pri tem ko je v ozadju divji tip zaporedja DNK, pridobljene iz FFPE). Neklinične in klinične študije z retrospektivnim določanjem zaporedja, so pokazale, da test zazna tudi manj pogoste BRAF V600D mutacije in V600K mutacije z nižjo občutljivostjo. Vzorcem, ki so bili na voljo iz nekliničnih in kliničnih študij (n = 920) in pri katerih je bila glede na test cobas prisotna mutacija, so še dodatno določili zaporedje. Pri nobenem vzorcu niso določili divjega tipa mutacije; niti z določanjem nukleotidnega zaporedja po Sangerju, niti z določanjem nukleotidnega zaporedja s platformo 454 (pirosekvenciranje).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost vemurafeniba so ocenili pri 336 bolnikih v kliničnem preskušanju faze III (NO25026) in 278 bolnikih v dveh kliničnih preskušanjih faze II (NP22657 in MO25743). Vsi bolniki so morali imeti napredovali melanom z BRAF V600 pozitivno mutacijo glede na cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.
Rezultati študije faze III (NO25026) pri predhodno nezdravljenih bolnikih
Odprta, multicentrična, randomizirana mednarodna študija faze III podpira uporabo vemurafeniba pri predhodno nezdravljenih bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim melanomom s pozitivno mutacijo BRAF V600E. Bolnike so randomizirali na zdravljenje z vemurafenibom (960 mg dvakrat na dan) ali z dakarbazinom (1000 mg/m2 1. dan vsake 3 tedne).
Skupaj je bilo randomiziranih 675 bolnikov, 337 zdravljenih z vemurafenibom in 338 z dakarbazinom.
Med bolniki, randomiziranimi na vemurafenib, je bila večina moškega spola (56 %) in so bili belci (99 %). Mediana starosti je bila 54 let (24 % jih je bilo starih ≥ 65 let). Vsi bolniki so imeli stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1 in večina bolnikov je imela stadij bolezni M1c (65 %). Primarna opazovana dogodka učinkovitosti v študiji sta bila celokupno preživetje (OS, overall survival) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival).
Pri vnaprej določeni vmesni analizi s podatki, zbranimi do 30. decembra 2010 so opazili značilno izboljšanje v primarno opazovanih dogodkih celokupnega preživetja (p < 0,0001) in preživetja brez napredovanja bolezni (p < 0,0001) (nestratificirani log-rank test). V skladu s priporočili Data Safety Monitoring Board (DSMB) so te rezultate objavili januarja 2011. Študijo so spremenili tako, da je bolnikom, zdravljenim z dakarbazinom, dovoljevala prehod na zdravljenje z vemurafenibom. Zatem so naredili post-hoc analizo preživetja, kot je opisano v preglednici 7.
Preglednica 7: Celokupno preživetje pri predhodno nezdravljenih bolnikih z melanomom z BRAF V600 pozitivno mutacijo glede na datume, do katerih so zbirali podatke v študiji (n = 338 dakarbazin, n = 337 vemurafenib)
| Datumi, do katerih so zbirali podatke | Zdravljenje | Število smrti (%) | Razmerje ogroženosti (95-% intervalzaupanja) | Število bolnikov, ki je prešlo na vemurafenib (%) |
| 30. december2010 | dakarbazin | 75 (22) | 0,37 (0,26; 0,55) | 0 (ni aplikabilno) |
| vemurafenib | 43 (13) | |||
| 31. marec2011 | dakarbazin | 122 (36) | 0,44 (0,33; 0,59) (w) | 50 (15 %) |
| vemurafenib | 78 (23) | |||
| 3. oktober2011 | dakarbazin | 175 (52) | 0,62 (0,49; 0,77) (w) | 81 (24 %) |
| vemurafenib | 159 (47) | |||
| 1. februar2012 | dakarbazin | 200 (59) | 0,70 (0,57; 0,87) (w) | 83 (25 %) |
| vemurafenib | 199 (59) | |||
| 20. december2012 | dakarbazin | 236 (70) | 0,78 (0,64; 0,94) (w) | 84 (25 %) |
| vemurafenib | 242 (72) |
(w) podatki, krnjeni v času prehoda na vemurafenib
Rezultati, ki niso bili krnjeni v času prehoda na vemurafenib: 31. marec 2011: razmerje ogroženosti
(95-% interval zaupanja) = 0,47 (0,35; 0,62); 3. oktober 2011: razmerje ogroženosti (95-% interval
zaupanja) = 0,67 (0,54; 0,84); 1. februar 2012: razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) = 0,76
(0,63; 0,93); 20. december 2012: razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja) = 0,79 (0,66; 0,95).
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja – predhodno nezdravljeni bolniki, podatki, zbrani do 20. decembra 2012
Preglednica 8 prikazuje učinek zdravljenja vseh vnaprej določenih stratifikacijskih spremenljivk uporabljenih kot prognostični dejavniki.
Preglednica 8: Celokupno preživetje pri predhodno nezdravljenih bolnikih z melanomom s pozitivno BRAF V600 mutacijo glede na LDH, stadij tumorja in status ECOG (post hoc analiza, podatki, zbrani do 20. decembra 2012; rezultati so bili krnjeni ob času prehoda na vemurafenib)
| Stratifikacijska spremenljivka | Število | Razmerje ogroženosti | 95-% interval zaupanja |
| LDH normalna | 391 | 0,88 | 0,67; 1,16 |
| LDH > zgornja meja normalne vrednosti | 284 | 0,57 | 0,44; 0,76 |
| Stadij IIIC/M1a/M1b | 234 | 1,05 | 0,73; 1,52 |
| Stadij M1c | 441 | 0,64 | 0,51; 0,81 |
| ECOG PS = 0 | 459 | 0,86 | 0,67; 1,10 |
| ECOG PS = 1 | 216 | 0,58 | 0,42; 0,90 |
LDH: laktat-dehidrogenaza, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Preglednica 9 prikazuje celokupni odziv in preživetje brez napredovanja bolezni pri predhodno nezdravljenih bolnikih z melanomom s pozitivno BRAF V600 mutacijo.
Preglednica 9: Celokupni odziv in preživetje brez napredovanja bolezni pri predhodno nezdravljenih bolnikih z melanomom s pozitivno BRAF V600 mutacijo
| vemurafenib | dakarbazin | p-vrednost (x) | |
| Podatki, zbrani do 30. decembra 2010 (y) | |||
| Celokupni odziv(95-% interval zaupanja) | 48,4 %(41,6 %; 55,2 %) | 5,5 %(2,8 %; 9,3 %) | < 0,0001 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni Razmerje ogroženosti(95-% interval zaupanja) | 0,26(0,20; 0,33) | < 0,0001 | |
| Število dogodkov (%) | 104 (38 %) | 182 (66 %) | |
| Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)(95-% interval zaupanja) | 5,32(4,86; 6,57) | 1,61(1,58; 1,74) | |
| Podatki, zbrani do 1. februarja 2012 (z) | |||
| Preživetje brez napredovanja bolezni Razmerje ogroženosti(95-% interval zaupanja) | 0,38(0,32; 0,46) | < 0,0001 | |
| Število dogodkov (%) | 277 (82 %) | 273 (81 %) | |
| Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci)(95-% interval zaupanja) | 6,87(6,14; 6,97) | 1,64(1,58; 2,07) | |
(x) Nestratificirani log-rank test preživetja brez napredovanja bolezni in test hi kvadrat celokupnega odziva.
(y) Do 30. decembra 2010 so skupno 549 bolnikom ocenili preživetje brez napredovanja bolezni in 439 bolnikom celokupni odziv.
(z) Do 1. februarja 2012 so skupno 675 bolnikom ponovno ocenili preživetje brez napredovanja bolezni v okviru post-hoc analize.
V študiji NO25026 so skupno 57 bolnikom od 673, z retrospektivnim določanjem zaporedja, določili melanom s pozitivno BRAF V600K mutacijo. Kljub omejenemu številu bolnikov analize učinkovitosti med temi bolniki z V600K pozitivnimi tumorji kažejo dobrobit zdravljenja z vemurafenibom glede na
celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni in potrjen najboljši celokupni odziv. Na voljo ni podatkov o bolnikih z melanomom, ki imajo BRAF V600 mutacije, ki niso V600E ali V600K.
Rezultati študije faze II (NP22657) pri bolnikih, pri katerih je bilo neuspešno vsaj eno predhodno zdravljenje
Multicentrična mednarodna študija faze II, ki je vključevala le eno skupino, je bila opravljena pri 132 bolnikih z metastatskim melanomom s pozitivno BRAF V600 mutacijo glede na mutacijski test cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, ki so prejeli vsaj eno predhodno zdravljenje. Mediana starosti je bila 52 let in 19 % bolnikov je bilo starejših od 65 let. Večina bolnikov je bila moških (61 %), belcev
(99 %) in je imela stadij bolezni M1c (61 %). Pri 49 % bolnikov je bilo neuspešnih 2 ali več
predhodnih zdravljenj.
Mediana spremljanja je bila 12,9 meseca (razpon: od 0,6 do 20,1 meseca), primarni cilj študije je bil potrjen najboljši celokupni odziv (popolni in delni odziv (CR + PR)) po oceni odbora za neodvisni pregled (ICR, independent review committee); ta delež je znašal 53 % (95-% interval zaupanja: 44 %; 62 %). Mediana celokupnega preživetja je bila 15,9 meseca (95-% interval zaupanja: 11,6; 18,3).
Delež 6-mesečnega preživetja je bil 77 % (95-% interval zaupanja: 70 %; 85 %), delež 12-mesečnega preživetja pa je bil 58 % (95-% interval zaupanja: 49 %; 67 %).
Devet od 132 bolnikov, vključenih v študijo NP22657, je imelo tumorje z V600K pozitivno mutacijo glede na retrospektivno določanje zaporedja po metodi Sanger. Med temi bolniki so 3 dosegli delni odziv, 3 so imeli stabilno bolezen, pri 2 je bolezen napredovala, pri enem bolniku pa ocena ni bila mogoča.
Rezultati študije faze II (MO25743) pri bolnikih z zasevki v možganih
Multicentrična študija z enim krakom (n = 146), v kateri so preskušali vemurafenib, je bila izvedena pri odraslih bolnikih s histološko potrjenim metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600 (glede na cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) in zasevki v možganih. V študiji so bolnike sočasno vključevali v dve skupini:
-
1. skupina: predhodno nezdravljeni bolniki (n = 90) - bolniki, katerih zasevkov v možganih še niso zdravili; predhodno sistemsko zdravljenje metastatskega melanoma brez zaviralcev BRAF in MEK je bilo dovoljeno.
-
2. skupina: predhodno zdravljeni bolniki (n = 56) - bolniki, katerih zasevke v možganih so že zdravili in jim je bolezen po tem zdravljenju napredovala. Da bi bolniki, ki so bili zdravljeni s stereotaktično radioterapijo (SRT) ali operacijo, zadostili temu kriteriju, se je morala pri njih po tem predhodnem zdravljenju razviti nova lezija v možganih, ki jo je bilo mogoče oceniti po kriterijih RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
Skupno je bilo vključenih 146 bolnikov. Večina bolnikov je bila moških (61,6 %) in belcev (92,5 %), mediana starost je bila 54 let (v razponu od 26 do 83 let), po starosti so bili bolniki enakomerno porazdeljeni med obe skupini. Mediana števila ciljnih lezij v možganih v izhodišču je bila v obeh skupinah 2 (razpon od 1 do 5).
Primarni cilj učinkovitosti študije je bil delež najboljšega celokupnega odziva (BORR, best overall response rate) v možganih bolnikov z metastatskim melanomom, katerih zasevkov v možganih še niso zdravili, po oceni odbora za neodvisni pregled (IRC).
Sekundarni cilji so vključevali oceno učinkovitosti vemurafeniba glede na BORR v možganih predhodno zdravljenih bolnikov, trajanje odziva (DOR, duration of response), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS) pri bolnikih z melanomom, ki je zaseval v možgane (glejte preglednico 10).
Preglednica 10: Učinkovitost vemurafeniba pri bolnikih z zasevki v možganih
| 1. skupina Predhodno nezdravljenibolniki n = 90 | 2. skupina Predhodno zdravljenibolniki n = 56 | Skupajn = 146 | |
| BORRa v možganih Odzivni bolniki n (%)(95-% IZ)b | 16 (17,8 %)(10,5; 27,3) | 10 (17,9 %)(8,9; 30,4) | 26 (17,8 %)(12,0; 25,0) |
| DORc v možganih (n) mediana (meseci)(95-% IZ)d | (n = 16)4,6(2,9; 6,2) | (n = 10)6,6(2,8; 10,7) | (n = 26)5,0(3,7; 6,6) |
| BORR ekstrakranialno n (%)a | 26 (32,9 %) | 9 (22,5 %) | 35 (29,4 %) |
| PFS - celokupnomediana (meseci)e (95-% IZ)d | 3,7(3,6; 3,7) | 3,7(3,6; 5,5) | 3,7(3,6; 3,7) |
| PFS - le v možganih mediana (meseci)e(95-% IZ)d | 3,7(3,6; 4,0) | 4,0(3,6; 5,5) | 3,7(3,6; 4,2) |
| OSmediana (meseci) (95-% IZ)d | 8,9(6,1; 11,5) | 9,6(6,4; 13,9) | 9,6(6,9; 11,5) |
a Delež najboljšega potrjenega celokupnega odziva po oceni odbora za neodvisni pregled, število odzivnih bolnikov n (%)
b Dvostranski 95-% Clopper-Pearsonov interval zaupanja (IZ)
c Trajanje odziva po oceni odbora za neodvisni pregled
d Kaplan-Meierjeva ocena
e Ocenjena s strani raziskovalca
Pediatrična populacija
Rezultati iz študije faze I (NO25390) pri pediatričnih bolnikih
Izvedli so študijo faze I s stopnjevanjem odmerka, v kateri so ocenjevali uporabo vemurafeniba pri šestih mladostnikih z melanomom v stadiju IIIC ali IV s pozitivno mutacijo BRAF V600. Vsi zdravljeni bolniki so bili stari vsaj 15 let in so tehtali vsaj 45 kg. Tri bolnike so zdravili s 720 mg vemurafeniba dvakrat na dan in tri z 960 mg vemurafeniba dvakrat na dan. Največjega prenosljivega odmerka ni bilo mogoče določiti. Čeprav so opazili prehodna zmanjšanja tumorjev, je bil glede na potrjene odzive delež najboljšega celokupnega odziva (BORR) 0 % (95-% IZ: 0 %, 46 %). Študija je bila prekinjena zaradi počasnega vključevanja bolnikov. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Glede na biofarmacevtski klasifikacijski sistem (Biopharmaceutics Classification System) spada vemurafenib v razred IV (nizka topnost in permeabilnost). Farmakokinetične parametre vemurafeniba so določili z nerazdelčno analizo v študijah faze I in faze III (pri 20 bolnikih po 15 dneh odmerjanja 960 mg dvakrat na dan in 204 bolnikih v stanju dinamičnega ravnovesja 22. dan), kot tudi s populacijsko farmakokinetično analizo, v kateri so bili uporabljeni kumulativni podatki 458 bolnikov. Med temi bolniki je bilo 457 belcev.
Absorpcija
Biološka uporabnost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila v študiji faze I brez nadzorovanih pogojev vnosa hrane pri 4 bolnikih z BRAF V600-pozitivnimi malignostmi glede na intravenski mikroodmerek v območju med 32 in 115 % (povprečno 64 %).
Po uporabi enkratnega 960-mg odmerka (štirih 240-mg tablet) se vemurafenib absorbira z mediano tmax približno 4 ure. Vemurafenib med bolniki izkazuje veliko variabilnost. V študiji faze II sta bili AUC0-8h in Cmax na dan 1 22,1 ± 12,7 µg·h/ml in 4,1 ± 2,3 µg/ml. Kopičenje se pojavi v primeru večkratnega odmerjanja vemurafeniba dvakrat na dan. V nerazdelčni analizi, po odmerkih 960 mg vemurafeniba dvakrat na dan, je bilo razmerje dan 15/dan 1 med 15 do 17 za AUC in 13 do 14 za Cmax. Vrednosti so se tako za AUC0-8h gibale pri 380,2 ± 143,6 µg·h/ml in za Cmax pri 56,7 ± 21,8 µg/ml pri stanju dinamičnega ravnovesja.
Hrana (obrok, bogat z maščobami) poveča relativno biološko uporabnost enkratnega 960-mg odmerka vemurafeniba. Povprečno geometrično razmerje za Cmax in AUC med jemanjem na tešče in s hrano, je bilo 2,5 in 4,6 do 5,1. Mediani tmax je bil po enkratnem odmerku vemurafeniba, vzetem s hrano, povečan s 4 na 7,5 ur.
Vpliv hrane na izpostavljenost vemurafenibu v stanju dinamičnega ravnovesja trenutno ni znan. Redno jemanje vemurafeniba na prazen želodec lahko povzroči signifikantno nižjo izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja kot redno jemanje vemurafeniba z obrokom ali kmalu po njem. Občasno jemanje vemurafeniba na prazen želodec naj bi imelo majhen vpliv na izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja zaradi visoke akumulacije vemurafeniba v stanju dinamičnega ravnovesja.
Podatki o učinkovitosti in varnosti iz ključnih študij so bili zbrani od bolnikov, ki so vemurafenib
jemali s hrano ali brez nje.
Variabilnost v izpostavljenosti se lahko pojavi tudi zaradi razlik v vsebini gastrointestinalne tekočine,
volumnu, pH, gibljivosti in času prehoda gastrointestinalnega trakta ter sestavi žolča.
V stanju dinamičnega ravnovesja je povprečna izpostavljenost vemurafenibu v plazmi stabilna v 24- urnem intervalu, kot kaže povprečna vrednost razmerja 1,13 med koncentracijami v plazmi pred jutranjim odmerkom in 2 do 4 ure po jutranjem odmerku. Po peroralni uporabi je ocenjena konstanta hitrosti absorpcije za populacijo bolnikov z metastatskim melanomom 0,19 h-1 (s 101-% variabilnostjo med bolniki).
Porazdelitev
Ocenjeni populacijski navidezni volumen porazdelitve vemurafeniba pri bolnikih z metastatskim melanonom je 91 l (s 64,8-% variabilnostjo med bolniki). In vitro je v veliki meri vezan na beljakovine v človeški plazmi (> 99 %).
Biotransformacija
Sorazmerne deleže vemurafeniba in njegovih presnovkov so določili v raziskavi masnega ravnovesja pri človeku z enkratnim odmerkom s 14C označenega vemurafeniba, dajanega peroralno. CYP3A4 je primarni encim, ki je odgovoren za presnavljanje vemurafeniba in vitro. Pri ljudeh so ugotovili tudi prisotnost metabolitov konjugacij (glukuronidacije in glikozilacije). Kljub temu je bila prevladujoča sestavina (95 %) v plazmi matična spojina. Zdi se, da pri presnavljanju ne pride do pomembnih količin presnovkov v plazmi, čeprav pomembnosti presnove pri izločanju ne moremo izključiti.
Izločanje
Ocenjeni populacijski navidezni očistek vemurafeniba pri bolnikih z metastatskim melanonom je 29,3 l/dan (z 31,9-% variabilnostjo med bolniki). Populacijski eliminacijski razpolovni čas, ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo za vemurafenib, je 51,6 ure (razpon od 5. do 95. percentila eliminacijskega časa, ocenjenega individualno, je od 29,8 do 119,5 ure).
V študiji masnega ravnovesja pri človeku z vemurafenibom, dajanim peroralno, se je povprečno 95 %
odmerka izločilo v 18 dneh. Večina snovi povezane z vemurafenibom (94 %) se je izločila z blatom in
< 1 % z urinom. Izločanje skozi ledvice se ne zdi pomembno za izločanje vemurafeniba, izločanje nespremenjene spojine z žolčem pa je lahko pomembna pot izločanja. Vemurafenib je substrat in zaviralec P-gp in vitro.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da starost nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko
vemurafeniba.
Spol
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je pri moških navidezni očistek (CL/F) 17 % večji in navidezni volumen porazdelitve (V/F) 48 % večji v primerjavi z ženskami. Ni jasno ali na to razliko vpliva spol ali velikost telesa. Razlike v izpostavljenosti niso dovolj velike, da bi zahtevale prilagoditev odmerka glede na velikost telesa ali spol.
Okvara ledvic
V populacijski farmakokinetični analizi podatkov pridobljenih iz kliničnih preskušanj bolnikov z metastastkim melanomom, blaga in zmerna okvara ledvic ni vplivala na navidezni očistek vemurafeniba (očistek kreatinina > 40 ml/min). Podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic ni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara jeter
Kot kažejo predklinični podatki in raziskava masnega ravnovesja pri človeku, se večji del vemurafeniba odstrani skozi jetra. V populacijski farmakokinetični analizi podatkov pridobljenih iz kliničnih preskušanj bolnikov z metastatskim melanomom, zvišanje aspartat aminotransferaze (AST) in alanin aminotransferaze (ALT) do trikratne vrednosti zgornje meje normalne vrednosti ni vplivalo na navidezni očistek vemurafeniba. Na voljo ni dovolj podatkov, da bi določili vpliv okvare jeter, v smislu presnove ali izločanja, na farmakokinetiko vemurafeniba (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pediatrična populacija
Omejeni farmakokinetični podatki šestih mladostnikov, starih med 15 in 17 let, z melanomom v stadiju IIIC ali IV s pozitivno mutacijo BRAF V600 kažejo, da so farmakokinetične značilnosti vemurafeniba pri mladostnikih v splošnem podobne tistim pri odraslih. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Farmacevtski podatki - Zelboraf 240 mg
Jedro tablete
natrijev karmelozat, premreženi silicijev dioksid, koloidni, brezvodni magnezijev stearat hidroksipropilceluloza
Filmska obloga polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
rdeči železov oksid (E172)
Aluminij/aluminijski perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek.
Velikost pakiranja: 56 x 1 filmsko obložena tableta (7 pretisnih omotov po 8 x 1 tableto).
