Fosicard HCT 20 mg/12,5 mg tablete

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Zdravilo Fosicard HCT je indicirano za zdravljenje esencialne hipertenzije pri bolnikih, ki se ne odzovejo ustrezno na monoterapijo s fosinoprilom.

Ta fiksni odmerek lahko nadomesti kombinacijo 20 mg fosinoprila in 12,5 mg hidroklorotiazida pri bolnikih, ki se jim stanje stabilizira med jemanjem posameznih učinkovin v enakem razmerju, uporabljenih kot ločeni zdravili.

Odmerjanje

Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje.

Priporočljivo je titriranje odmerka s posameznima sestavinama. Če je klinično primerno, je mogoče na fiksno kombinacijo preiti neposredno z monoterapije.

Odrasli

Običajni odmerek za bolnike, pri katerih je indicirano kombinirano zdravljenje, je 1 tableta zdravila Fosicard HCT enkrat na dan.

Bolnikom s pomanjkanjem soli in/ali tekočine (npr. zaradi bruhanja/driske, sočasnega zdravljenja z diuretiki), spremljajočim srčnim popuščanjem ali hudo hipertenzijo se lahko krvni tlak čezmerno zniža.

Okvara ledvic

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina > 30 ml/min, kreatinin v serumu približno ≤ 3 mg/dl ali 265 µmol/l) je priporočen običajni odmerek fosinoprila/hidroklorotiazida. Vendar pa kombinacija fosinopril/hidroklorotiazid ni priporočljiva za bolnike s hudo motenim

delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), ker imajo v takšnem primeru diuretiki zanke prednost pred tiazidi.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti kombinacija fosinoprila in hidroklorotiazida ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.

Starejši bolniki

Bolnikom z normalnim delovanjem ledvic in jeter odmerka ni treba zmanjšati. Pri starejših bolnikih namreč v primerjavi z mlajšimi niso ugotovili bistvenih razlik v farmakokinetičnih parametrih ali

antihipertenzivnem učinku.

Način uporabe

Zdravilo je mogoče jemati neodvisno od obrokov. Dnevni odmerek je treba vzeti v enem odmerku zjutraj, z nekaj tekočine.

Trajanje zdravljenja

Če ni neželenih učinkov, je mogoče zdravljenje s temi tabletami nadaljevati brez časovnih omejitev, v skladu s kliničnimi odzivom.

Trajanje uporabe mora določiti lečeči zdravnik.

Zdravila Fosicard HCT se ne sme uporabljati:

• pri preobčutljivosti na učinkovino, druge zaviralce ACE, hidroklorotiazid, tiazide ali sulfonamide (obstaja možnost navzkrižnih reakcij) ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1. Pri bolnikih z znano preobčutljivostjo ali bronhialno astmo je večja verjetnost za pojav preobčutljivostne reakcije.

• pri angionevrotičnema edemu med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem ACE

• pri prirojenem ali idiopatičnem angionevrotičnem edemu

• pri hudi okvari ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min)

• pri hudi okvari jeter (jetrna predkoma/koma)

• anurični bolniki

• v 2. in 3. trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6)

• Sočasna uporaba zdravila Fosicard HCT in zdravil, ki vsebujejo aliskiren je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (glejte

  poglavji 4.5 in 5.1).

• sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Natrijevega fosinoprilata se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

Angioedem glave in vratu

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno z natrijevim fosinoprilatom, so poročali o

angioedemu. Če angioedem zajame jezik, glotis ali larinks, se lahko pojavi obstrukcija dihalne poti, ki je lahko smrtna. Takoj je treba uvesti nujno zdravljenje. Oteklost, omejena na obraz, ustno sluznico,

ustnice in okončine, je po navadi izginila po prenehanju uporabe fosinoprila; v nekaterih primerih je bilo potrebno zdravljenje z zdravili. Bolniki lahko potrebujejo dolgotrajnejše opazovanje tudi v primerih, ko je prisotno le otekanje jezika, brez dihalne stiske, kajti zgodi se lahko, da zdravljenje z antihistaminiki in kortikosteroidi ne zadošča.

Zelo redko so poročali o smrtnem angioedemu, povezanem z edemom grla ali jezika. Pri bolnikih, pri katerih so zajeti jezik, glotis ali grlo, je verjeten pojav obstrukcije dihal. To še posebej velja za bolnike z anamnezo operacije na dihalih. V takšnih primerih je treba nemudoma uporabiti nujno zdravljenje. To lahko obsega adrenalin in/ali vzdrževanje prehodnosti dihal. Bolnika je treba natančno zdravniško nadzirati, dokler simptomi povsem in dokončno ne izginejo.

Zaviralci ACE pogosteje povzročijo angioedem pri bolnikih črne rase in pri bolnikih drugih ras.

Bolniki z anamnezo angioedema, nepovezanega z uporabo zaviralca ACE, imajo med uporabo zaviralca ACE morda večje tveganje za nastanek angioedema (glejte poglavje 4.3).

Preobčutljivost/angioedem

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi

povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku fosinoprila. Zdravljenja z natrijevim fosinoprilatom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali

jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in vildagliptina potrebna previdnost.

Anafilaktoidne reakcije pri bolnikih na hemodializi

Opisane so bile anafilaktoidne reakcije pri bolnikih, dializiranih z visokopretočnimi membranami (npr.

AN 69), ki so sočasno dobivali zaviralec ACE. Pri takšnih bolnikih je treba razmisliti o uporabi drugačne vrste dializne membrane ali druge skupine antihipertenzivov.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL)

Redko so se bolnikom, ki so dobivali zaviralce ACE, med aferezo LDL z dekstranovim sulfatom pojavile smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije. Te reakcije so preprečili z začasnim prenehanjem uporabe zaviralca ACE pred posamezno aferezo.

Angioedem črevesja

Redko so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, zabeležili angioedem črevesja. Klinično so imeli ti bolniki bolečine v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju); v nekaterih primerih ni bilo angioedema obraza v anamnezi, raven esteraze C-1 pa je bila normalna. Angioedem so diagnosticirali s preiskavami, ki so vključevale računalniško-tomografsko slikanje ali ultrazvok trebuha, ali med operacijo; simptomi so minili po prenehanju uporabe zaviralca ACE. Angioedem črevesja je treba

upoštevati v diferencialni diagnostiki bolnikov, ki prejemajo zaviralce ACE in se jim pojavijo bolečine v trebuhu.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo

Pri dveh bolnikih, pri katerih je potekalo desenzibilizacijsko zdravljenje s strupom kožekrilcev, medtem ko sta prejemala drug zaviralec ACE, enalapril, se je pojavila smrtno nevarna anafilaktoidna reakcija. Pri teh dveh bolnikih so reakcijo preprečili, ko zaviralca ACE začasno niso uporabili, a se je po nenamerni ponovni uporabi zdravila znova pojavila. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE pri desenzibilizacijskem zdravljenju potrebna previdnost.

Nevtropenija/agranulocitoza

Pri bolnikih, ki so dobivali zaviralce ACE, so bile opisane nevtropenija/agranulocitoza, trombocitopenija in anemija. Nevtropenija se v redkih primerih pojavi pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, ki nimajo drugih zapletov. Agranulocitoza in depresija kostnega mozga se pogosteje pojavljajo pri bolnikih z okvaro ledvic, še posebej, če imajo poleg tega tudi kolagensko vaskularno bolezen, kot sta sistemski lupus eritematozus ali skleroderma. Nevtropenija in agranulocitoza sta po prenehanju zdravljenja z zaviralcem ACE reverzibilni. Fosinopril je treba izredno previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo kolagensko vaskularno bolezen, dobivajo

imunosupresive, alopurinol ali prokainamid, ali imajo kombinacijo teh zapletajočih dejavnikov, zlasti v primeru že obstoječe insuficience ledvic. Nekaterim od teh bolnikov so se pojavile hude okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzvale na intenzivno antibiotično zdravljenje. Če se fosinopril uporabi pri

takšnih bolnikih, je priporočljivo kontrolirati belo krvno sliko, bolnikom pa je treba naročiti, da morajo zdravnika obvestiti o vsakem simptomu, ki nakazuje okužbo.

Opisano je tudi, da tiazidni diuretiki v redkih primerih povzročijo agranulocitozo in depresijo kostnega mozga.

Hipotenzija

Simptomatska hipotenzija je pri nezapletenih hipertenzivnih bolnikih redka. Pri hipertenzivnih bolnikih, ki dobivajo natrijev fosinoprilat, je hipotenzija verjetnejša, če je bolnik hipovolemičen in/ali ima pomanjkanje soli, npr. zaradi dolgotrajnega zdravljenja z diuretikom, omejevanja soli v prehrani, dialize, driske ali bruhanja, ali če ima hudo, od renina odvisno hipertenzijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Pomanjkanje soli in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred uvedbo zdravljenja s kombinacijo fosinopril/hidroklorotiazid. Pri bolnikih z večjim tveganjem za simptomatsko hipotenzijo je treba uvedbo zdravljenja in prilagoditve odmerka natančno nadzirati. Podobno velja za bolnike z ishemično boleznijo srca ali cerebrovaskularno boleznijo, pri katerih lahko čezmeren padec krvnega tlaka

povzroči miokardni infarkt ali cerebrovaskularni inzult.

Zdravljenje z zaviralcem ACE lahko pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, s spremljajočo ledvično insuficienco ali brez nje, povzroči čezmerno hipotenzijo, ki jo lahko spremljajo oligurija,

azotemija ali v redkih primerih, akutna odpoved ledvic in smrt. Zdravljenje takšnih bolnikov s kombinacijo natrijev fosinoprilat/hidroklorotiazid je treba začeti pod natančnim zdravniškim

nadzorom. Bolnike je treba natančno spremljati prva dva tedna zdravljenja in ob vsakem povečanju odmerka.

Tiazidi lahko povečajo delovanje drugih antihipertenzivnih zdravil. Poleg tega so lahko antihipertenzivni učinki tiazidnih diuretikov večji pri bolnikih po simpatektomiji.

Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika poleči in mu, če je treba, dati intravensko infuzijo raztopine 9 mg/ml natrijevega klorida (tj. 0,9 % raztopine). Prehoden hipotenziven odziv ni kontraindikacija za nadaljnjo uporabo. Nadaljnje odmerke je po navadi mogoče brez težav dati, ko se krvni tlak po

povečanju volumna zviša.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE,

antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Nosečnost

Zaviralcev ACE se med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če nadaljnje zdravljenje z zaviralcem ACE ni nujno potrebno, je treba bolnice, ki načrtujejo nosečnost, prevesti na druga antihipertenzivna zdravila, katerih varnostne značilnosti med nosečnostjo so ugotovljene. Zdravljenje z zaviralci ACE je treba

končati takoj, ko je ugotovljena nosečnost, in uvesti je treba drugo zdravljenje, če je to primerno (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Obolevnost in umrljivost plodov/novorojenčkov

Zaviralci ACE, uporabljeni med nosečnostjo, lahko povzročijo okvare razvijajočega se ploda in celo njegovo smrt.

Odpoved jeter

Bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter se lahko pojavi velika koncentracija fosinoprila v plazmi. Redko so zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se začne s holestatskim ikterusom ali hepatitisom in napreduje v fulminantno nekrozo in včasih smrt. Mehanizem tega sindroma ni pojasnjen. Bolniki, ki dobivajo zaviralce ACE in se jim pojavi zlatenica ali občutno zvišanje jetrnih encimov, morajo prenehati jemati zaviralce ACE in morajo prejeti ustrezno nadomestno zdravljenje.

Okvarjeno delovanje jeter

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali napredujočo boleznijo jeter je treba kombinacijo fosinopril/hidroklorotiazid uporabljati previdno, kajti že majhne spremembe ravnovesja tekočine in elektrolitov lahko sprožijo jetrno komo (glejte poglavje 4.3). Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

imajo lahko zvišano koncentracijo fosinoprila v plazmi. V študiji pri bolnikih z alkoholno ali biliarno cirozo so ugotovili zmanjšanje navideznega celotnega telesnega očistka fosinoprilata in približno podvojeno plazemsko AUC.

Okvarjeno delovanje ledvic

V primeru okvare ledvic začetnega odmerka natrijevega fosinoprilata ni treba prilagoditi. Redne kontrole kalija in kreatinina so del normalne zdravstvene oskrbe teh bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic (odmerek kreatinina < 30 ml/min/1,73 m²) je treba kombinacijo fosinopril/hidroklorotiazid uporabljati previdno. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic se lahko pojavijo kumulativni učinki hidroklorotiazida in s hidroklorotiazidom izzvana azotemija. Ker fosinopril zavre sistem renin-angiotenzin-aldosteron, se dovzetnim osebam lahko spremeni delovanje ledvic.

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko hipotenzija po uvedbi zaviralcev ACE povzroči določeno dodatno okvaro delovanja ledvic. V takšnih okoliščinah je bila opisana akutna, običajno reverzibilna odpoved ledvic.

Bolnikom z obojestransko stenozo ledvične arterije ene ali obeh ledvic se lahko med zdravljenjem z zaviralcem ACE zvišata sečnina in kreatinin v krvi. Takšno zvišanje je po prekinitvi zdravljenja po navadi reverzibilno. To je posebno verjetno pri bolnikih z insuficienco ledvic. Če je prisotna tudi renovaskularna hipertenzija, obstaja večje tveganje za hudo hipotenzijo in insuficienco ledvic. Pri takšnih bolnikih je treba zdravljenje začeti pod natančnim zdravniškim nadzorom. Ker lahko zdravljenje z diuretiki pripomore k opisanim motnjam, je treba v prvih tednih zdravljenja z natrijevim fosinoprilatom nehati uporabljati diuretike in je treba kontrolirati delovanje ledvic.

Nekaterim hipertenzivnim bolnikom brez očitne ledvične žilne bolezni sta se zvišala sečnina v krvi in kreatinin v serumu. Zvišanje je bilo po navadi blago in prehodno, zlasti če je bil natrijev fosinoprilat uporabljen sočasno z diuretikom. To je verjetneje pri bolnikih z obstoječo okvaro ledvic. Potrebno je lahko zmanjšanje odmerka in/ali prekinitev uporabe diuretika in/ali zaviralca ACE.

Neravnovesje elektrolitov

Elektrolite v serumu je treba redno kontrolirati v ustreznih presledkih, tako kot pri vseh bolnikih, ki

dobivajo diuretike. Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo neravnovesje tekočine ali elektrolitov (hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo). Bolnike je treba redno kontrolirati glede kliničnih znakov ali simptomov neravnovesja tekočin ali elektrolitov, kot so suhost ust, žeja, šibkost, letargija, zaspanost, nemir, mišične bolečine ali krči, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, npr. navzea ali bruhanje. Čeprav se med uporabo tiazidnih

diuretikov lahko pojavi hipokaliemija, zlasti v primeru hitre diureze ali v prisotnosti hude ciroze, lahko sočasno zdravljenje s fosinoprilom zmanjša z diuretiki izzvano hipokaliemijo. Tveganje za hipokaliemijo je največje pri bolnikih s cirozo jeter, bolnikih, ki se jim pojavi hitra diureza, bolnikih, ki ne uživajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki sočasno dobivajo kortikosteroide ali ACTH (glejte poglavje 4.5). Edematoznim bolnikom se lahko v vročem vremenu pojavi dilucijska hiponatriemija.

Neto učinek kombinacije fosinopril/hidroklorotiazid je lahko zvišanje koncentracije kalija v serumu, njeno znižanje, ali pa ostane koncentracija kalija nespremenjena. Pomanjkanje klorida je praviloma blago in po navadi ne zahteva zdravljenja. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija v urinu in lahko povzročijo intermitentno in rahlo zvišanje kalcija v serumu, ne da bi imel bolnik kakšne znane motnje presnove kalcija. Pri nekaterih bolnikih, ki so dolgo časa prejemali tiazide, so opazili patološke

spremembe obščitničnih žlez s hiperkalciemijo in hipofosfatemijo. Pogostih zapletov

hiperparatiroidizma, na primer ledvičnih kamnov, resorpcije kosti in peptičnih razjed, niso opazili. Pred preiskavo paratiroidnega delovanja je treba uporabo tiazidov prekiniti. Tiazidi povečajo izločanje magnezija v urinu; posledica je lahko hipomagneziemija.

Presnovne motnje

Pri nekaterih bolnikih, ki dobivajo tiazide, se lahko pojavi hiperurikemija ali akuten napad protina. Sladkornim bolnikom se lahko spremeni potreba po insulinu in prikrita sladkorna bolezen lahko med uporabo tiazida postane očitna. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki je opisano povečanje koncentracije holesterola in trigliceridov.

Kašelj

Med uporabo zaviralcev ACE, vključno s fosinoprilom, je bil opisan kašelj. Značilno je, da je ta kašelj neproduktiven, trdovraten in izgine po prekinitvi zdravljenja. Kašelj, povzročen z zaviralcem ACE, je treba upoštevati pri diferencialni diagnostiki kašlja.

Operacije/anestezija

Bolnikom, ki imajo operacije ali dobijo anestezijo z zdravili, ki povzročijo hipotenzijo, lahko fosinopril blokira nastajanje angiotenzina II sekundarno po kompenzacijskem sproščanju renina. Če je hipotenzija domnevno posledica tega mehanizma, jo je mogoče odpraviti s povečanjem volumna.

Sistemski eritematozni lupus

Opisano je, da tiazidni diuretiki povzročijo poslabšanje sistemskega eritematoznega lupusa ali njegovo aktivacijo.

Stenoza aortne ali mitralne zaklopke, hipertrofična kardiomiopatija

Tako kot druge zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACE) je treba tudi natrijevo sol fosinoprila previdno uporabljati pri bolnikih s stenozo mitralne zaklopke ali obstrukcijo iztoka iz levega prekata, npr. z aortno stenozo ali hipertrofično kardiomiopatijo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih nista bili dokazani.

Uporaba pri starostnikih

Med bolniki, ki so v kliničnih študijah dobivali kombinacijo fosinopril/hidroklorotiazid, je bilo 20 % starih od 65 do 75 let. V celoti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili razlik v učinkovitosti ali varnosti, vendar ni mogoče izključiti večje občutljivosti nekaterih starejših oseb.

Bolniki s presajeno ledvico

Z jemanjem fosinoprila ni izkušenj pri bolnikih, ki so jim pred kratkim presadili ledvico, zato njegova uporaba v tej skupini bolnikov ni priporočljiva.

Rasa

Tako kot drugi zaviralci ACE lahko tudi natrijev fosinoprilat manj učinkovito zniža krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras, verjetno zaradi večje prevalence nizko-reninskih stanj pri hipertenzivnih bolnikih črne rase.

Serumski kalij

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic in/ali pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem, trimetoprim ali kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol, in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev, pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba

diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s sladkorno boleznijo

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zdravljenih s peroralnimi antidiabetiki ali insulinom, je treba prvi mesec zdravljenja z zaviralcem ACE natančno kontrolirati urejenost glukoze v krvi (glejte

poglavje 4.5).

Hidroklorotiazid

Nemelanomski kožni rak

Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot

potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.

Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj

nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovo premisliti o uporabi

hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).

Presnovi in endokrini učinki

Zdravljenje s tiazidi lahko zmanjša toleranco za glukozo. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka insulina ali peroralnih antidiabetikov (glejte poglavje 4.5). Prikrita sladkorna bolezen lahko postane med zdravljenjem s tiazidi očitna.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki je opisano zvečanje koncentracije holesterola in trigliceridov. Zdravljenje s tiazidi lahko nekaterim bolnikom sproži hiperurikemijo in/ali protin.

Drugo

Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo tako pri bolnikih z anamnezo alergije ali bronhialne astme kot pri bolnikih brez takšne anamneze.

Natrijev fosinoprilat/hidroklorotiazid

Tveganje za hipokaliemijo

Kombinirana uporaba zaviralca ACE in tiazidnega diuretika ne izključuje možnosti hipokaliemije. Potrebne so redne kontrole kalija v serumu.

Pomožne snovi

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrijev fosinoprilat

Diuretiki

Če se bolniku, ki dobiva natrijevo sol fosinoprila, v zdravljenje doda diuretik, je antihipertenzivni učinek običajno aditiven.

Bolnikom, ki že dobivajo diuretike – zlasti če je bilo diuretično zdravljenje uvedeno pred kratkim – se lahko krvni tlak po dodatku natrijevega fosinoprilata občasno čezmerno zniža. Možnost simptomatske hipotenzije med uporabo natrijevega fosinoprilata je mogoče zmanjšati z opustitvijo diuretika pred

začetkom zdravljenja z natrijevim fosinoprilatom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z natrijevim fosinoprilatom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki

vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi natrijevega fosinoprilata z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot

diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija natrijevega fosinoprilata z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

Ciklosporin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin

Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), lahko obstaja povečano tveganje za hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Litij

Med hkratno uporabo litija in zaviralcev ACE je opisano reverzibilno povečanje koncentracije litija v serumu in povečanje njegovih toksičnih učinkov. Uporaba natrijevega fosinoprilata z litijem ni priporočljiva. Če se ta kombinacija izkaže za potrebno, je treba skrbno kontrolirati koncentracijo litija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID – anti-inflammatory non-steroidal drugs), vključno z acetilsalicilno kislino (≥ 3 g/dan)

Kronična uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko zmanjša antihipertenzivni učinek zaviralca ACE. Nesteroidna protivnetna zdravila in zaviralci ACE imajo aditiven učinek na zvišanje kalija v

serumu in lahko poslabšajo delovanje ledvic. Ti učinki so po navadi reverzibilni. Redko se lahko pojavi akutna odpoved ledvic, zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, npr. pri starejših ali dehidriranih bolnikih.

Drugi antihipertenzivi

Kombinacija z drugimi antihipertenzivnimi zdravili, npr. zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, metildopo, antagonisti kalcija in diuretiki, lahko poveča antihipertenzivni učinek.

Sočasna uporaba z gliceriltrinitratom in drugimi nitrati ali drugimi vazodilatatorji lahko dodatno zniža krvni tlak.

Triciklični antidepresivi/antipsihotiki/anestetiki

Sočasna uporaba določenih anestetikov, tricikličnih antidepresivov in antipsihotikov z zaviralci ACE lahko dodatno zniža krvni tlak (glejte poglavje 4.4).

Simpatikomimetiki

Simpatikomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivne učinke zaviralcev ACE.

Antidiabetiki

Epidemiološke študije kažejo, da lahko sočasna uporaba zaviralcev ACE in zdravil proti sladkorni

bolezni (insulina, peroralnih antidiabetikov) poveča učinek teh zdravil na znižanje glukoze v krvi in s tem tveganje za hipoglikemijo. To je verjetneje v prvih tednih kombiniranega zdravljenja in pri bolnikih z okvaro ledvic.

Acetilsalicilna kislina, trombolitiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, nitrati

Natrijev fosinoprilat se lahko uporablja sočasno z acetilsalicilno kislino (v kardioloških odmerkih), trombolitiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in/ali nitrati.

Imunosupresivi, citostatiki, sistemski kortikosteroidi ali prokainamid, alopurinol

Izogibati se je treba uporabi natrijevega fosinoprilata z imunosupresivnimi zdravili in/ali zdravili, ki lahko povzročijo levkopenijo.

Alkohol

Alkohol poveča hipotenzivni učinek natrijevega fosinoprilata.

Antacidi

Antacidi (npr. aluminijev hidroksid, magnezijev hidroksid, simetikon) lahko poslabšajo absorpcijo natrijevega fosinoprilata, zato morata med zaužitjem enega in drugega zdravila miniti vsaj 2 uri.

Laboratorijska medsebojna delovanja

Natrijev fosinoprilat lahko povzroči lažno nizke izvide ravni digoksina v serumu pri testih, ki uporabljajo metodo absorpcije z ogljem (komplet RIA Digi-Tab^® za digoksin). Namesto tega se lahko uporabljajo drugi kompleti, ki vsebujejo s protitelesi prevlečeno cev. Nekaj dni pred preiskavami

obščitnice je priporočljivo prekiniti zdravljenje z natrijevim fosinoprilatom. Hidroklorotiazid

Alkohol, barbiturati in narkotični analgetiki

Ortostatska hipotenzija lahko postane izrazitejša.

Amfotericin B (parenteralni), karbenoksolon, kortikosteroidi, kortikotropin (ACTH) ali stimulirajoča odvajala

Hidroklorotiazid lahko poveča neravnovesje elektrolitov, zlasti hipokaliemijo.

Zdravila za zniževanje krvnega sladkorja (peroralna zdravila in insulin)

Tiazidi lahko zvišajo nivo glukoze v krvi, zato je potrebno prilagoditi odmerek antidiabetičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

Kalcijeve soli in vitamin D

Med sočasno uporabo tiazidnih diuretikov se lahko koncentracija kalcija v serumu zveča zaradi manjšega izločanja kalcija.

Digitalisni glikozidi

Večje tveganje za zastrupitev z digitalisom, povezano s hipokaliemijo, povzročeno zaradi tiazida.

Holestiramin in holestipol

Ti zdravili lahko zakasnita ali zmanjšata absorpcijo hidroklorotiazida. Zato mora bolnik sulfonamidne diuretike vzeti vsaj 1 uro pred tema zdraviloma ali od 4 do 6 ur po teh zdravilih.

Presorni amini (npr. adrenalin)

Možno je manjše reagiranje na vazopresorje, vendar ne v meri, ki bi a priori preprečevala njihovo uporabo.

Citostatična zdravila (npr. ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat)

Izrazitejši toksični učinki na kostni mozeg (zlasti granulocitopenija), ker hidroklorotiazid zmanjša izločanje teh citotoksičnih snovi skozi ledvice.

Zdravila proti protinu (npr. alopurinol, benzbromaron)

Hidroklorotiazid lahko zviša koncentracijo sečne kisline, zato bo morda potrebno prilagoditi odmerek zdravil proti protinu. Potrebno je zvečanje odmerka probenecida ali sulfinpirazona.

Zdravila, povezana s torsade de pointes

Ker obstaja tveganje za hipokaliemijo, je potrebna previdnost med sočasno uporabo hidroklorotiazida z zdravili, povezanimi s torsade de pointes, npr. nekaterimi antiaritmiki, nekaterimi antipsihotiki ter drugimi zdravili, ki povzročajo torsade de pointes.

Zdravila, ki se uporabljajo med operacijami

Hidroklorotiazid lahko poveča učinke nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov, predanestetikov in anestetikov, uporabljanih v kirurgiji (npr. tubokurarinijevega klorida in galamin-trietiodida); potrebne so lahko prilagoditve odmerka. Bolnike je treba kontrolirati glede neravnovesja tekočine in

elektrolitov; če je mogoče je treba takšno neravnovesje odpraviti pred operacijo. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki uporabljajo kombinacijo fosinopril/hidroklorotiazid in presorna sredstva (npr. noradrenalin) ter imajo operacijo. Predanestetike in anestetike je treba uporabiti v manjšem odmerku; če je mogoče, je treba zdravljenje s hidroklorotiazidom prekiniti en teden pred operacijo.

Klinična kemija

Hidroklorotiazid lahko diagnostično zmoti bentiromidni test. Tiazidi lahko znižajo koncentracijo na beljakovine vezanega joda (PBI) v serumu, brez znakov ščitničnih motenj.

Drugi diuretiki in antihipertenzivna zdravila

Tiazidna sestavina zdravila Fosicard HCT lahko poveča delovanje drugih antihipertenzivnih zdravil, zlasti ganglijskih zaviralcev ali antagonistov adrenergičnih receptorjev s perifernim delovanjem.

Hidroklorotiazid lahko medsebojno deluje z diazoksidom; kontrolirati je treba koncentracijo glukoze v krvi in sečne kisline v serumu ter krvni tlak.

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega

delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Natrijev fosinoprilat/hidroklorotiazid

Diuretiki, ki zadržujejo kalij, in dodatki kalija

Zaviralci ACE zmanjšajo izgubljanje kalija, ki ga povzročijo diuretiki. Zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic lahko diuretiki, ki zadržujejo kalij (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), dodatki kalija ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, bistveno zvišajo koncentracijo kalija v serumu.

Če je hkratna uporaba indicirana zaradi dokazane hipokaliemije, jih je treba uporabljati previdno in pogosto kontrolirati kalij v serumu (glejte poglavje 4.4).

Litij

Med sočasno uporabo litija in zaviralcev ACE so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in povečanju njegovih toksičnih učinkov. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov lahko poveča že tako zvečano tveganje za toksične učinke litija med uporabo zaviralcev ACE. Kombinacija natrijevega fosinoprilata in hidroklorotiazida z litijem zato ni priporočljiva. Če se izkaže, da je

potrebna, je treba natančno kontrolirati koncentracijo litija v serumu.

Zaviralci sinteze endogenih prostaglandinov

Pri nekaterih bolnikih lahko ta zdravila zmanjšajo učinke diuretikov. Opisano je tudi, da lahko

indometacin zmanjša antihipertenzivni učinek drugih zaviralcev ACE, zlasti v primeru hipertenzije z

nizkim reninom. Druga nesteroidna protivnetna zdravila (npr. acetilsalicilna kislina) lahko morda učinkujejo podobno.

Nosečnost

Zaviralci ACE:

Zaviralcev ACE ni priporočljivo uporabljati v prvem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.4). Uporaba zaviralcev ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki izsledki o tveganju teratogenih učinkov po izpostavljenosti zaviralcem ACE v prvem trimesečju nosečnosti niso dokončni, toda majhnega povečanja tveganja ni mogoče izključiti. Če

nadaljnje zdravljenje z zaviralcem ACE ni nujno potrebno, je treba bolnice, ki načrtujejo nosečnost, prevesti na druga antihipertenzivna zdravila, katerih varnostne značilnosti med nosečnostjo so ugotovljene. Zdravljenje z zaviralci ACE je treba končati takoj po ugotovitvi nosečnosti in uvesti drugo zdravilo, če je primerno. Znano je, da ima izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju pri človeku toksične učinke na plod (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela osifikacija lobanje) in novorojenčka (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija). (Glejte poglavje 5.3.) V primeru izpostavljenosti zaviralcu ACE od drugega trimesečja nosečnosti naprej je priporočljivo z ultrazvokom preveriti delovanje ledvic in lobanjo. Dojenčke, katerih matere so jemale zaviralce ACE, je treba natančno kontrolirati glede hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušenj s hidroklorotiazidom med nosečnostjo je malo, še zlasti v prvem trimesečju. Študij na živalih ni dovolj. Hidroklorotiazid prehaja skozi placento. Glede na farmakološki mehanizem delovanja

hidroklorotiazida je možno, da hidroklorotiazid med drugim in tretjim trimesečjem poslabša feto-

placentno perfuzijo ter pri plodu in novorojenčku povzroči učinke, kot so zlatenica, motnje ravnovesja elektrolitov in trombocitopenija. Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskih

edemov, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije; obstaja namreč tveganje za zmanjšanje volumna plazme in hipoperfuzijo placente, brez ugodnega vpliva na potek bolezni. Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v tistih redkih primerih, ko ni mogoče uporabiti nobenega drugega zdravila.

Dojenje

Natrijev fosinoprilat:

Informacij o uporabi natrijevega fosinoprilata med obdobjem dojenja je zelo malo, zato zdravila Fosicard HCT med tem obdobjem ni priporočljivo uporabljati. Prednost imajo druga zdravila, katerih varnostne značilnosti med dojenjem so bolje ugotovljene; to še posebej velja pri dojenju novorojenčkov ali nedonošenčkov.

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid se pri človeku v majhni količini izloča v materino mleko. Veliki odmerki tiazidov, ki povzročijo močno diurezo, lahko zavrejo nastajanje mleka. Hidroklorotiazida ni priporočljivo uporabljati med obdobjem dojenja. Če je hidroklorotiazid uporabljen med obdobjem dojenja, je treba uporabljati čim manjše odmerke.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanje strojev niso bile opravljene.

Med zdravljenjem z natrijevim fosinoprilatom, drugimi zaviralci ACE ali hidroklorotiazidom so opažali naslednje neželene učinke:

Pogostnost spodaj naštetih neželenih učinkov je opredeljena upoštevaje naslednjo konvencijo: Zelo pogosti: > 1/10

Pogosti: > 1/100 do < 1/10 Občasni: > 1/1.000 do < 1/100

Redki: > 1/10.000 do < 1/1.000 Zelo redki: < 1/10.000

Neznana (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo)

* Poročali so o skupku simptomov, ki lahko vključuje enega ali več od naslednjih: zvišano telesno temperaturo, mialgijo, artralgijo/artritis, pozitivna protijedrna protitelesa (ANA), hitrejšo

sedimentacijo eritrocitov (SR), eozinofilijo in levkocitozo, izpuščaj, fotosenzibilnost ali druge dermatološke manifestacije.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nemelanomski kožni rak: na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da

obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

V kliničnih preskušanjih s kombinacijo fosinopril/hidroklorotiazid je bila incidenca neželenih učinkov pri starejših (≥ 65 let) podobna kot pri mlajših bolnikih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Glede na stopnjo prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo naslednji simptomi:

huda hipotenzija, bradikardija, cirkulacijski šok, elektrolitske motnje, odpoved ledvic, dolgotrajna diureza, depresija zavesti (vključno s komo), konvulzije, pareza, motnje srčnega ritma, paralitični ileus.

Zdravljenje

Priporočeno zdravljenje prevelikega odmerjanja je intravensko infundiranje fiziološke raztopine. Bolnika je treba po zaužitju prevelikega odmerka skrbno nadzorovati, po možnosti v enoti za intenzivno nego. Pogosto je treba kontrolirati elektrolite in kreatinin v serumu. Priporočeni ukrepi

obsegajo sprožitev bruhanja in/ali izpiranje želodca in popravo dehidracije, neravnovesja elektrolitov in hipotenzije z uveljavljenimi postopki. Če od zaužitja še ni minilo dolgo časa, je treba uporabiti ukrepe za preprečitev absorpcije, npr. izpiranja želodca, uporabo adsorbensov in natrijevega sulfata v 30 minutah po zaužitju, in za hitrejše odstranjevanje. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika

namestiti v položaj za šok in mu hitro zagotoviti dodajanje soli in tekočine. V poštev pride zdravljenje z angiotenzinom II. Bradikardijo ali izrazite vagalne reakcije je treba zdraviti z atropinom. V poštev pride uporaba srčnega spodbujevalnika. Fosinoprila iz telesa ni mogoče odstraniti z dializo.