Zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel je indicirano za redno zdravljenje astme, kadar je uporaba kombiniranega zdravila (kombinacije dolgodelujočega agonista β2-adrenergičnih receptorjev in inhalacijskega kortikosteroida) primerna: :

• pri bolnikih, katerih simptomi astme z uporabo inhalacijskega kortikosteroida in občasno uporabo (po potrebi) kratkodelujočega inhalacijskega agonista β2-adrenergičnih receptorjev niso zadostno nadzorovani,

  ali

• pri bolnikih, katerih simptomi astme so že zadostno nadzorovani z uporabo obeh, inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista β2-adrenergičnih receptorjev.

Odmerjanje

Pot uporabe: za inhaliranje.

Bolnikom je treba pojasniti, da bodo optimalne koristi zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel prejeli le, če ga bodo uporabljali vsakodnevno, tudi takrat, ko nimajo simptomov bolezni.

Bolniki morajo biti pod rednim zdravniškim nadzorom, da bodo ves čas zdravljenja prejemali optimalno jakost zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel,. Jakost zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel sme spremeniti le zdravnik. Odmerek je treba postopno zmanjševati do najmanjšega odmerka, ki še zagotavlja učinkovito nadzorovanost simptomov bolezni. Če se nadzorovanost simptomov vzdržuje z uporabo najmanjše jakosti kombinacije učinkovin dvakrat na dan, se lahko v naslednji fazi zdravljenja poskusi z uporabo inhalacijskega kortikosteroida samega. Bolnikom, ki potrebujejo zdravljenje z dolgodelujočim agonistom β2-adrenergičnih receptorjev, se alternativno lahko predpiše uporaba zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel enkrat na dan, če zdravnik meni, da bo s takšno uporabo nadzorovanost bolezni ostala zadovoljiva. V primeru uporabe zdravila enkrat na dan mora bolnik, ki ima simptome predvsem ponoči, uporabiti odmerek zdravila zvečer, bolnik, ki ima simptome predvsem podnevi, pa mora odmerek zdravila uporabiti zjutraj.

Bolnikom je treba predpisati jakost zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel, ki vsebuje odmerek flutikazonpropionata, primeren resnosti bolezni. Opomba: zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel 25 mikrogramov/50 mikrogramov/vpih ni primerno za uporabo pri odraslih in otrocih s hudo astmo. Če posamezen bolnik potrebuje zdravljenje z odmerkom, ki je izven priporočenega režima odmerjanja, mu je treba predpisati primeren odmerek agonista β2-adrenergičnih receptorjev in/ali kortikosteroida.

Priporočeni odmerki:

Odrasli in mladostniki, stari 12 let in starejši:

• dva vpiha 25 mikrogramov salmeterola in 50 mikrogramov flutikazonpropionata dvakrat na dan, ali

  Pri odraslih ali mladostnikih z zmerno persistentno astmo (bolniki z vsakodnevnimi simptomi, vsakodnevno uporabo olajševalca in zmernim do hudim zmanjšanjem pretoka zraka), pri katerih je nujno treba doseči hitro nadzorovanost astme, se lahko razmisli o kratkotrajni poskusni uporabi kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat kot začetnega vzdrževalnega zdravljenja. V takšnih primerih je priporočeni začetni odmerek dva vpiha 25 mikrogramov salmeterola in 50 mikrogramov flutikazonpropionata dvakrat na dan. Ko je astma pod nadzorom, je treba zdravljenje ponovno ovrednotiti in presoditi o primernosti zmanjšanja odmerka in zdravljenju z inhalacijskim kortikosteroidom samim. Bolniki, pri katerih se odmerek zmanjša ali uvede zdravljenje z inhalacijskim kortikosteroidom samim, morajo biti pod rednim zdravniškim nadzorom.

  V primeru odsotnosti enega ali dveh kriterijev teže bolezni očitna korist pri začetnem vzdrževalnem zdravljenju, v primerjavi z uporabo inhalacijskega flutikazonpropionata samega, ni bila dokazana. Pri večini bolnikov inhalacijski kortikosteroidi na splošno ostajajo zdravila prvega izbora. Zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel ni namenjeno začetnemu zdravljenju blage astme. Jakost zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel 25/50 mikrogramov ni primerna za odrasle in otroke s hudo astmo. Pri bolnikih s hudo astmo je pred uvedbo katerekoli fiksne kombinacije priporočljivo določiti ustrezni odmerek inhalacijskega kortikosteroida.

  Pediatrična populacija

  Otroci stari 4 leta in več:

• dva vpiha 25 mikrogramov salmeterola in 50 mikrogramov flutikazonpropionata dvakrat na dan.

Največji dovoljeni odmerek flutikazonpropionata, ki ga smejo prejeti otroci z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel, je 100 mikrogramov dvakrat na dan.

Otroci, mlajši od 12 let, imajo lahko težave z uskladitvijo sprožitve inhalatorja in vdihom. Priporočljivo je, da bolniki, ki imajo težave oz. pri katerih je verjetno, da bodo imeli težave s koordinacijo sprožitve inhalatorja in vdiha, uporabijo podaljšek (glejte spodaj, Bolniki s težavami pri usklajevanju sprožitve inhalatorja z vdihom).

Otroci, mlajši od 4 let:

Varnost in učinkovitost zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel pri otrocih, mlajših od 4 let, nista

bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Bolniki s težavami pri usklajevanju sprožitve inhalatorja z vdihom

Priporočljivo je, da bolniki, ki imajo težave oz. pri katerih je verjetno, da bodo imeli težave s koordinacijo sprožitve inhalatorja in vdiha, uporabijo podaljšek.

Klinična študija je pokazala, da imajo pediatrični bolniki, ki uporabljajo podaljšek, podobno izpostavljenost kot odrasli, ki podaljška ne uporabljajo, in podobno kot pediatrični bolniki, ki uporabljajo Diskus. To potrjuje, da podaljški kompenzirajo slabo tehniko vdihavanja (glejte poglavje 5.2). Z zdravilom zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel se lahko uporablja izključno pripomoček AeroChamber Plus. Bolnike je treba naučiti pravilne uporabe inhalatorja in inhalacijskega podaljška ter skrbi zanju. Tehniko bolnikove uporabe je treba preveriti, da se zagotovi optimalen vnos inhaliranega zdravila v pljuča. Bolniki morajo še naprej uporabljati isto znamko pripomočka, saj lahko zamenjava med pripomočki povzroči spremembe v odmerku, dostavljenem v pljuča (glejte poglavje 4.4).

Po uvedbi podaljška ali njegovi zamenjavi morate odmerek vedno ponovno prilagoditi do najmanjšega učinkovitega odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Pri starejših bolnikih in bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Podatki o uporabi

zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel pri bolnikih z okvaro jeter niso na voljo.

Navodila za uporabo inhalatorja

Bolnike je treba natančno poučiti o pravilni uporabi inhalatorja (glejte navodilo za uporabo). Med inhalacijo mora bolnik po možnosti sedeti ali stati. Inhalator je namenjen za uporabo v pokončnem položaju.

Preizkus inhalatorja:

Pred prvo uporabo mora bolnik preveriti delovanje. Z rahlim stiskom ob straneh sname pokrovček ustnika in inhalator prime s palcem in kazalcem (s palcem na spodnjem delu inhalatorja pod ustnikom). Da se bolnik prepriča, da inhalator deluje, ga mora dobro pretresti, usmeriti ustnik stran od sebe in trdno pritisniti na vsebnik pod tlakom, da se odmerek sprosti v zrak. Te korake mora ponoviti še drugič, in sicer tako, da inhalator pretrese, preden sproži še drugi odmerek v zrak. Pred prvo uporabo inhalatorja je treba v zrak sprožiti skupno dva odmerka.

Če inhalator ni bil uporabljen en teden ali več, ali pa se je inhalator zelo ohladil (pod 0° C), je

potrebno odstraniti pokrovček ustnika, dobro pretresti inhalator in sprostiti dva odmerka v zrak.

Uporaba Inhalatorja:

1. Bolnik naj z rahlim stiskom ob straneh sname pokrovček ustnika.

2. Preveri naj, če sta notranjost in zunanjost inhalatorja, vključno z ustnikom, čisti in brez prostih

   delcev.

3. Inhalator naj dobro pretrese, da odstrani morebitne proste delce in je vsebina inhalatorja

   enakomerno premešana.

4. Inhalator naj prime s palcem in kazalcem (s palcem na spodnjem delu inhalatorja pod ustnikom,

   s kazalcem pa na zgornjem delu inhalatorja) in ga drži v pokončnem položaju.

5. Izdihne naj, kolikor le lahko. Ustnik naj vstavi v usta med zobe in ga objame z ustnicami, ne da bi vanj ugriznil.

6. Tik po začetku vdiha skozi usta naj bolnik odločno pritisne na zgornji del inhalatorja, da sprosti zdravilo, medtem pa naj nadaljuje z enakomernim in globokim vdihom.

7. Nato naj zadrži dih, vzame inhalator iz ust in odmakne prst z zgornjega dela inhalatorja.

   Zadržuje naj dih, dokler more.

8. Za drugi vpih zdravila, če je potreben, naj drži inhalator v pokončnem položaju, počaka približno pol minute in ponovi korake, opisane pod zaporednimi številkami od 3 do 7.

9. Bolnik naj ustnik takoj po uporabi zaščiti s pokrovčkom, tako da pokrovček najprej namesti na ustnik, potem pa nanj pritisne, da se zaskoči. Pri tem ni treba uporabiti pretirane sile, sliši se klik, ko se pokrovček zaskoči.

POMEMBNO

Pri korakih, opisanih pod zaporednimi številkami 5, 6 in 7, bolnik ne sme hiteti. Pomembno je, da začne tik pred uporabo inhalatorja dihati čim bolj počasi. Na začetku naj postopek jemanja nekajkrat vadi pred ogledalom. Če opazi, da z vrha inhalatorja ali iz kotičkov ust uhaja "meglica", mora korake, opisane od zaporedne številke 3 naprej, ponoviti.

Bolniki naj si po vsakem odmerku zdravila usta splaknejo z vodo in vodo izpljunejo in/ali naj si

umijejo zobe, da bodo čim bolj zmanjšali tveganje za orofaringealno kandidozo in hripavost.

Čiščenje (podrobno razloženo tudi v navodilu za uporabo):

Bolnik naj inhalator očisti vsaj enkrat tedensko.

1. Sname naj pokrovček ustnika.

2. Kovinskega vsebnika pod tlakom ne sme odstraniti iz plastičnega ohišja.

3. Notranjost in zunanjost ustnika ter površino plastičnega ohišja naj obriše s suho krpo ali

   papirnatim robčkom.

4. Po čiščenju naj na ustnik pravilno namesti pokrovček. To ne zahteva velike sile; pokrovček se mora zaskočiti s klikom.

NE POMIVAJTE IN NE POTAPLJAJTE V VODO INHALATORJA ALI NJEGOVIH DELOVNJEGOVIH DELOV.

Preobčutljivost (alergija) na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel se ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih simptomov astme. V takšnih primerih morajo bolniki uporabiti kratkodelujoči bronhodilatator s hitrim začetkom delovanja. Bolnike je treba poučiti, da morajo imeti svoj inhalator za lajšanje akutnih astmatičnih napadov (akutnih poslabšanj astme) vedno na razpolago.

Zdravljenja z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel se ne sme uvesti med akutnim poslabšanjem astme oziroma če bolezen pomembno in hitro napreduje.

Med zdravljenjem z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel lahko pride do resnih, z astmo povezanih neželenih učinkov, in poslabšanj astme. Bolnikom je treba pojasniti, da naj v takšnih primerih nadaljujejo z uporabo zdravila, vendar pa naj poiščejo zdravniško pomoč, če simptomi astme ostanejo nenadzorovani ali se po začetku uporabe zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel poslabšajo.

Večja potreba po uporabi zdravila za olajšanje (kratkodelujočega bronhodilatatorja) ali manjši odziv na zdravilo za olajšanje kažeta na slabšo nadzorovanost astme. Takšni bolniki potrebujejo ustrezno zdravniško obravnavo.

Nenadno in progresivno poslabšanje nadzorovanosti astme je lahko življenjsko ogrožujoče. Takšni bolniki potrebujejo urgentno zdravniško oskrbo. Morda bo potrebno zdravljenje z večjim odmerkom kortikosteroida.

Ko je dosežena nadzorovanost simptomov astme, je treba presoditi o primernosti postopnega zmanjšanja odmerka zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel. Pomembno je, da so bolniki po zmanjšanju odmerka pod rednim zdravniškim nadzorom. Uporablja naj se najnižji še učinkoviti odmerek zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z astmo se zaradi nevarnosti poslabšanj zdravljenje z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel ne sme prekiniti nenadoma. Odmerek zdravila je treba zmanjševati postopoma, pod zdravniškim nadzorom.

Tako kot vsa inhalacijska zdravila, ki vsebujejo kortikosteroide, je treba tudi zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel uporabljati previdno pri bolnikih z aktivno ali mirujočo pljučno tuberkulozo in glivičnimi, virusnimi ali drugimi okužbami dihal. Nemudoma je treba uvesti ustrezno zdravljenje, če je potrebno.

Zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel lahko pri velikih terapevtskih odmerkih v redkih primerih povzroči aritmije, npr. supraventrikularno tahikardijo, ekstrasistole in atrijsko fibrilacijo ter blago prehodno zmanjšanje serumskega kalija. Zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo hudo kardiovaskularno bolezen ali motnje srčnega ritma in pri bolnikih s sladkorno boleznijo, hipertiroidizmom (tirotoksikozo), nezdravljeno hipokaliemijo ali predispozicijo za nizke vrednosti serumskega kalija.

Zelo redko so poročali o povečanih vrednostih glukoze v krvi (glejte poglavje 4.8), kar je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila bolnikom, ki imajo v anamnezi sladkorno bolezen.

Tako kot pri zdravljenju z drugimi inhalacijskimi zdravili se lahko pojavi paradoksni bronhospazem, ki se kaže s pojavom piskajočega in težkega dihanja takoj po uporabi odmerka. Paradoksni bronhospazem se odzove na hitrodelujoč inhalacijski bronhodilatator in ga je treba zdraviti nemudoma. Uporabo zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel je treba takoj prekiniti, opraviti ponoven pregled bolnika in po potrebi uvesti druge oblike zdravljenja.

Poročali so o farmakoloških neželenih učinkih zdravljenja z β2 agonisti, npr. tremorju, palpitacijah

in glavobolu, ki pa so ponavadi prehodni in se med rednim zdravljenjem zmanjšajo.

Sistemski učinki se lahko pojavijo pri zdravljenju s katerimkoli inhalacijskim kortikosteroidom, še posebej v primeru velikih odmerkov, predpisanih za daljše obdobje. Verjetnost pojava sistemskih učinkov pa je vendarle veliko manjša kot pri zdravljenju s peroralnimi kortikosteroidi. Možni sistemski učinki vključujejo Cushingov sindrom, z njim povezane telesne značilnosti, supresijo nadledvične žleze, zmanjšanje kostne gostote, katarakto in glavkom. Redkeje pa se pojavi spekter psiholoških ali vedenjskih učinkov, vključno s psihomotorično hiperaktivnostjo, motnjami spanja, anksioznostjo, depresijo ali agresivnostjo (zlasti pri otrocih) (glejte podnaslov Pediatrična populacija, spodaj, za informacije o sistemskih učinkih inhalacijskih kortikosteroidov pri otrocih in mladostnikih). Pomembno je torej, da so bolniki pod rednim zdravniškim nadzorom in da se odmerek inhalacijskega kortikosteroida zmanjša do najmanjšega odmerka, ki še zagotavlja učinkovito nadzorovanost bolezni.

Dolgotrajno zdravljenje bolnikov z velikimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov lahko posledično povzroči supresijo nadledvične žleze in akutno adrenalno krizo. Zelo redko so poročali tudi o primerih pojava supresije nadledvične žleze in akutne adrenalne krize pri bolnikih, ki so se zdravili s flutikazonpropionatom v odmerkih od 500 do < 1000 mikrogramov. Okoliščine, v katerih lahko pride do pojava akutne adrenalne krize, vključujejo travmo, kirurški poseg, okužbo ali kakršnokoli nenadno zmanjšanje odmerka. Simptomi so običajno nejasni in lahko vključujejo anoreksijo, abdominalno bolečino, hujšanje, utrujenost, glavobol, navzeo, bruhanje, hipotenzijo, zmanjšano stopnjo zavesti, hipoglikemijo in epileptične napade. Med obdobjem stresa ali načrtovanega kirurškega posega bo morda potrebno dodatno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi.

Sistemska absorpcija salmeterola in flutikazonpropionata v veliki meri poteka skozi pljuča. Ker uporaba distančnika z odmernim inhalatorjem pod tlakom poveča dovajanje zdravila v pljuča, je treba upoštevati, da bi to lahko povzročilo povečanje tveganja za sistemske neželene učinke.

Zaradi koristi zdravljenja z inhalacijskim flutikazonpropionatom se zmanjša potreba po zdravljenju s peroralnimi kortikosteroidi. Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili s peroralnimi kortikosteroidi, pa lahko tveganje za okvarjeno adrenalno rezervo traja še znaten čas. Zato je treba te bolnike zdraviti posebno previdno in jim redno kontrolirati delovanje nadledvične žleze. Tveganje obstaja tudi pri bolnikih, ki so v preteklosti nujno potrebovali zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Takšno možnost rezidualne okvare je potrebno vedno upoštevati pri urgentnih in načrtovanih okoliščinah, ki lahko izzovejo stres. Morda bo potrebno ustrezno kortikosteroidno zdravljenje. Pred načrtovanimi posegi bo o obsegu okvare nadledvične žleze morda potrebno pridobiti mnenje ustreznega specialista.

Ritonavir lahko znatneje poveča koncentracijo flutikazonpropionata v plazmi. Sočasni uporabi se je torej potrebno izogibati, razen v primerih, ko morebitna korist za bolnika prevlada nad tveganjem za pojav sistemskih kortikosteroidnih neželenih učinkov. Večje tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov obstaja tudi pri uporabi flutikazonpropionata v kombinaciji z drugimi močnimi zaviralci CYP3A (glejte poglavje 4.5).

O okužbah spodnjih dihal (zlasti pljučnici in bronhitisu) so pogosteje poročali v 3-letni študiji pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB), ki so prejemali fiksno kombinacijo salmeterola in flutikazonpropionata v obliki praška za inhaliranje preko pripomočkov Diskus®/Accuhaler® v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.8). V 3-letni KOPB študiji so imeli starejši bolniki, bolniki z nižjim indeksom telesne mase (< 25 kg/m²) in bolniki z zelo hudo ^{boleznijo (FEV}1 ^{< 30 % pričakovane) največje tveganje za razvoj pljučnice, ne glede na} zdravljenje. Zdravniki morajo ostati pozorni na možen razvoj pljučnice in drugih okužb spodnjih dihal pri bolnikih s KOPB, saj se klinične lastnosti takih okužb in zapleti pogosto prekrivajo. Če je bolnik s hudo KOPB prebolel pljučnico, je treba zdravljenje z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel ponovno ovrednotiti. Varnost in učinkovitost zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel nista bili potrjeni pri bolnikih s KOPB, zato to zdravilo ni indicirano za uporabo pri zdravljenju bolnikov s KOPB.

Sočasna uporaba sistemskega ketokonazola bistveno poveča sistemsko izpostavljenost salmeterolu. To lahko poveča incidenco sistemskih učinkov (npr. podaljšanja intervala QTc in palpitacij). Sočasnemu zdravljenju s ketokonazolom ali drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 se je zato treba izogibati, razen če koristi odtehtajo možno povečano tveganje sistemskih neželenih učinkov zdravljenja s salmeterolom (glejte poglavje 4.5).

Motnje vida

Pri sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov so poročali o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, je treba razmisliti o napotitvi k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov.

Pediatrična populacija

Tveganje sistemskih učinkov je lahko še zlasti veliko pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, ki prejemajo velike odmerke flutikazonpropionata (običajno ≥ 1000 mikrogramov/dan). Pojavijo se lahko sistemski učinki, zlasti med dolgotrajno uporabo velikih odmerkov. Med možnimi sistemskimi neželenimi učinki so Cushingov sindrom, z njim povezane telesne značilnosti, supresija nadledvične žleze, akutna adrenalna kriza in upočasnitev rasti pri otrocih in mladostnikih. Redkeje pa se pojavi spekter psiholoških ali vedenjskih učinkov, vključno s psihomotorično hiperaktivnostjo, motnjami spanja, anksioznostjo, depresijo ali agresivnostjo. Potrebno je razmisliti o napotitvi otroka ali mladostnika k pediatričnemu pulmologu.

Otrokom je med dolgotrajnim zdravljenjem z inhalacijskimi kortikosteroidi priporočljivo redno nadzirati telesno višino. Odmerek inhalacijskega kortikosteroida je treba zmanjšati na najmanjši odmerek, ki še učinkovito nadzoruje simptome astme.

Zaviralci β-adrenergičnih receptorjev lahko oslabijo ali antagonizirajo učinek salmeterola. Pri bolnikih z astmo se je treba izogibati uporabi tako neselektivnih kot selektivnih antagonistov β-adrenergičnih receptorjev, razen v primerih, ko je njihova uporaba utemeljena in nujno potrebna. Zdravljenje z β2-agonistom lahko povzroči potencialno resno hipokaliemijo. Ta neželeni učinek se lahko poveča ob sočasnem zdravljenju s ksantinskimi derivati, kortikosteroidi in diuretiki, zato je potrebna posebna previdnost pri akutni hudi astmi..

Sočasna uporaba drugih zdravil z β-adrenergičnim delovanjem ima lahko aditiven učinek.

Flutikazonpropionat

V običajnih okoliščinah so po inhalacijskem odmerjanju dosežene zelo nizke koncentracije flutikazonpropionata v plazmi, kar je posledica znatne presnove prvega prehoda in velikega sistemskega očistka s citokromom CYP3A4 v črevesju in jetrih. Klinično pomembne interakcije s flutikazonpropionatom so zato malo verjetne.

Pri zdravih osebah, ki so v študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili prejemale flutikazonpropionat intranazalno, so ugotovili, da so se zaradi ritonavirja (zelo močan zaviralec citokroma CYP3A4) v odmerku 100 mg dvakrat na dan plazemske koncentracije flutikazonpropionata povečale za več stokrat, serumske koncentracije kortizola pa posledično znatno zmanjšale. Za inhalacijski flutikazonpropionat podatki sicer niso na voljo, vendar pa lahko pričakujemo znatno povečane vrednosti flutikazonpropionata v plazmi. Poročali so o primerih Cushingovega sindroma in supresije nadledvične žleze. Sočasni uporabi flutikazonpropionata in ritonavirja se je torej potrebno izogibati, razen v primerih, ko morebitna korist za bolnika prevlada nad povečanim tveganjem za pojav sistemskih glukokortikoidnih neželenih učinkov.

Pri zdravih prostovoljcih, ki so bili vključeni v manjšo študijo, so ugotovili, da se je zaradi ketokonazola (nekoliko manj močan zaviralec CYP3A) izpostavljenost flutikazonpropionatu po eni sami inhalaciji slednjega povečala za 150 %. To je imelo za posledico močnejše zmanjšanje kortizola v plazmi kot pa pri uporabi flutikazonpropionata samega. Pri sočasnem zdravljenju z drugimi močnimi zaviralci CYP3A, kot so itrakonazol in zdravila, ki vsebujejo kobicistat, ter z zmernimi zaviralci CYP3A, kot je eritromicin, se tudi pričakuje, da se bosta sistemska izpostavljenost flutikazonpropionatu in tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov povečala. Kombinacijam se je treba izogniti, razen če koristi odtehtajo možno večje tveganje za sistemske neželene učinke kortikosteroidov; v tem primeru je treba bolnike nadzorovati glede sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov.

Salmeterol

Močni zaviralci CYP3A4

Sočasna 7-dnevna uporaba ketokonazola (400 mg peroralno enkrat na dan) in salmeterola (50 mikrogramov v inhalaciji dvakrat na dan) je pri 15 zdravih preiskovancih bistveno povečala plazemsko izpostavljenost salmeterolu (1,4-kratno povečanje Cmax in 15-kratno povečanje AUC). To lahko poveča incidenco drugih sistemskih učinkov zdravljenja s salmeterolom (npr. podaljšanja intervala QTc in palpitacij) v primerjavi z zdravljenjem samo s salmeterolom ali samo s ketokonazolom (glejte poglavje 4.4).

Klinično pomembnih učinkov na krvni tlak, srčno frekvenco in koncentracijo glukoze ali kalija v krvi ni bilo. Sočasna uporaba s ketokonazolom ni podaljšala razpolovnega časa izločanja salmeterola in tudi ni povečala kopičenja salmeterola po večkratnem odmerjanju.

Sočasni uporabi ketokonazola se je treba izogniti, razen če koristi odtehtajo možno večje tveganje sistemskih neželenih učinkov zdravljenja s salmeterolom. Verjetno obstaja podobno tveganje medsebojnega delovanja z drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. z itrakonazolom, telitromicinom, ritonavirjem).

Zmerni zaviralci CYP3A4

Sočasna 6-dnevna uporaba eritromicina (500 mg peroralno trikrat na dan) in salmeterola (50 mikrogramov v inhalaciji dvakrat na dan) je pri 15 zdravih preiskovancih malenkostno, statistično nepomembno povečala izpostavljenost salmeterolu (1,4-kratno povečanje Cmax in 1,2-kratno povečanje AUC). Med sočasno uporabo z eritromicinom ni bilo nobenih resnih neželenih učinkov.

Plodnost

Podatkov pri človeku ni, študije na živalih pa niso pokazale vpliva salmeterola ali flutikazonpropionata na plodnost.

Nosečnost

Večje število podatkov o uporabi salmeterola ali flutikazonpropionata pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na njuno malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja po uporabi agonistov β2-adrenergičnih receptorjev in glukokortikosteroidov (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel se sme nosečnicam predpisati le, če pričakovana korist za mater prevlada nad kakršnimkoli možnim tveganjem za plod.

Nosečnicam se sme predpisati le najmanjši še učinkovit odmerek flutikazonpropionata, ki še

zagotavlja zadovoljivo nadzorovanost astme.

Dojenje

Ni znano, ali se salmeterol, flutikazonpropionat ali njuni presnovki izločajo v mleku doječih

mater.

Študije so pokazale, da se salmeterol, flutikazonpropionat in njuni presnovki izločajo v mleku doječih podgan.

Tveganja za dojene novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel, upoštevajoč koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje

in upravljanja strojev.

Zdravilo Salmeterol/flutikazon Mebel vsebuje salmeterol in flutikazonpropionat; pričakujemo lahko enako vrsto in resnost neželenih učinkov, kot pri posameznih učinkovinah. Zaradi sočasne uporabe obeh učinkovin se dodatni neželeni učinki niso pojavili.

Neželeni učinki, ki so bili povezani z uporabo salmeterola/flutikazonpropionata, so navedeni v nadaljevanju glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je navedena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), ter neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pogostnosti izvirajo iz podatkov kliničnih preskušanj. Pogostnost pri placebu ni bila upoštevana.

1. Pogosta poročila pri placebu

2. Zelo pogosta poročila pri placebu

3. Poročila v 3 letih v študiji pri bolnikih s KOPB

4. Glejte poglavje 4.4

Opis izbranih neželenih učinkov

Poročali so o farmakoloških neželenih učinkih zdravljenja z agonisti β2-adrenergičnih receptorjev, kot so tremor, palpitacije in glavobol. Običajno so bili prehodni in so se pri rednem zdravljenju ublažili.

Tako kot pri zdravljenju z drugimi inhalacijskimi zdravili se lahko pojavi paradoksni bronhospazem, ki se kaže s pojavom piskajočega in težkega dihanja takoj po uporabi odmerka. Paradoksni bronhospazem se odzove na hitrodelujoč inhalacijski bronhodilatator in ga je treba zdraviti nemudoma. Uporabo zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel je treba takoj prekiniti, opraviti ponoven pregled bolnika in po potrebi uvesti alternativno zdravljenje.

Zaradi flutikazonpropionata se lahko pri posameznih bolnikih pojavi hripavost in kandidoza (soor) ustne votline in žrela ter redko požiralnika. Oboje, hripavost in pojavnost kandidoze ustne votline in žrela, se lahko ublaži z izpiranjem ust z vodo in/ali umivanjem zob po uporabi zdravila. Simptomatska kandidoza ustne votline in žrela se lahko, ob sočasnem nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel, zdravi s topikalnimi protiglivičnimi zdravili.

Pediatrična populacija

Možni sistemski učinki vključujejo Cushingov sindrom, z njim povezane telesne značilnosti, supresijo nadledvične žleze in zastoj rasti pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavje 4.4). Pri otrocih se lahko pojavijo anksioznost, motnje spanja in vedenjske spremembe vključno s hiperaktivnostjo ter razdražljivostjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Podatkov o primerih prevelikega odmerjanja zdravila Salmeterol/flutikazon Mebel med kliničnimi preskušanji ni, vendar pa so v nadaljevanju podani podatki o prevelikem odmerjanju posamezne učinkovine:

Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja salmeterola so omotica, zvišanje sistoličnega krvnega tlaka, tremor, glavobol in tahikardija. Če se mora zdravljenje z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel prekiniti zaradi prevelikega odmerjanja agonista β-adrenergičnih receptorjev, bo morda potrebno zagotoviti ustrezno nadomestno zdravljenje s kortikosteroidom. Lahko se pojavi tudi hipokaliemija, zato je treba kontrolirati koncentracijo kalija v serumu. Morda bo potrebno nadomeščanje kalija.

Akutno: Akutna uporaba inhalacijskega flutikazonpropionata v odmerkih, ki so večji od priporočenih, lahko povzroči začasno supresijo nadledvične žleze. Nujni ukrepi zaradi tega običajno niso potrebni, saj se delovanje nadledvične žleze v nekaj dneh povrne, kar se lahko ugotovi z merjenjem koncentracije kortizola v plazmi.

Kronično preveliko odmerjanje inhaliranega flutikazonpropionata: Kontrolirati je potrebno nadledvično rezervo in potrebno je lahko zdravljenje s sistemskim kortikosteroidom. Po stabilizaciji je treba zdravljenje nadaljevati z inhaliranim kortikosteroidom v priporočenem odmerku. Glejte poglavje

4.4: tveganje za supresijo nadledvične žleze.

V primeru akutnega ali kroničnega prevelikega odmerjanja flutikazonpropionata je treba zdravljenje z zdravilom Salmeterol/flutikazon Mebel nadaljevati, in sicer v ustreznem odmerku za obvladanje simptomov.