SPORANOX 10 mg/ml peroralna raztopina

Zdravilo SPORANOX peroralna raztopina je indicirano za:

• Zdravljenje oralne in/ali ezofagealne kandidoze pri HIV pozitivnih in drugih bolnikih s pomanjkljivim imunskim odzivom,

• profilaksa hudih glivičnih okužb pri bolnikih s hematološkimi malignimi obolenji ali pri bolnikih, ki so v postopku presaditve kostnega mozga, pri katerih pričakujemo nevtropenijo (manj kot

  0,5 × 10⁹/l).

Da bi zagotovili optimalno absorpcijo, je treba peroralno raztopino zaužiti brez hrane. Priporočamo tudi, da se hrane ne zaužije še 1 uro po jemanju zdravila.

Zdravljenje oralne in/ali ezofagealne kandidoze: Peroralno raztopino je treba zadržati v ustih približno 20 sekund in jo nato pogoltniti. Potem ko se pogoltne, se ustne votline ne sme izpirati z drugo

tekočino.

Zdravljenje oralne in/ali ezofagealne kandidoze

200 mg itrakonazola (dve polni merilni posodici) na dan, najbolje v dveh deljenih odmerkih, ali v enem odmerku en teden. Če po enem tednu ni odziva, je treba podaljšati zdravljenje še za en teden.

Zdravljenje oralne in/ali ezofagealne kandidoze, odporne na flukonazol

100 do 200 mg (ena do dve polni merilni posodici) dvakrat na dan v obdobju dveh tednov. Če po dveh tednih ni odziva, je treba nadaljevati zdravljenje še dva tedna. Če ni znakov izboljšanja bolezni, se dnevni odmerek 400 mg ne sme uporabljati dlje kot 14 dni.

Profilaksa glivičnih okužb

5 mg/kg na dan v dveh deljenih odmerkih. V kliničnih študijah so s preventivno terapijo pričeli tik pred citostatično terapijo in en teden pred postopkom presaditve kostnega mozga. Zdravljenje je trajalo do povečanja števila nevtrofilcev (več kot 1.000 1,0 × 10⁹/l).

Uporaba pri otrocih

Klinični podatki o uporabi zdravila SPORANOX peroralna raztopina pri otrocih so pomanjkljivi, zato uporaba pri njih ni priporočljiva, razen če pričakovana korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.4).

Profilaksa glivičnih okužb: Izkušnje pri otrocih z nevtropenijo so omejene. Pri zdravljenju z odmerkom 5 mg/kg na dan v dveh deljenih odmerkih je bila pojavnost neželenih učinkov, kot so driska, abdominalne bolečine, bruhanje, srbenje in vnetje sluznice, večja kot pri odraslih. Ni jasno, ali so ti neželeni učinki posledica terapije z zdravilom SPORANOX peroralna raztopina ali kemoterapije.

Uporaba pri starejših bolnikih

Klinični podatki o uporabi zdravila SPORANOX peroralna raztopina pri starejših so pomanjkljivi, zato uporaba pri njih ni priporočljiva, razen če pričakovana korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.4).

Uporaba pri bolnikih z boleznijo jeter

O uporabi peroralnega itrakonazola pri bolnikih z boleznijo jeter so na voljo pomanjkljivi podatki. Kadar se to zdravilo daje bolnikom z boleznijo jeter je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Uporaba pri bolnikih z boleznijo ledvic

O uporabi peroralnega itrakonazola pri bolnikih z boleznijo ledvic so na voljo pomanjkljivi podatki. Kadar se to zdravilo daje bolnikom z boleznijo ledvic je potrebna previdnost.

• Preobčutljivost za itrakonazol ali katerokoli pomožno snov.

• Med zdravljenjem z zdravilom SPORANOX peroralna raztopina je kontraindicirano jemanje (glejte tudi poglavje 4.5):

  • učinkovin, ki jih presnovi CYP3A4 in lahko podaljšajo QT interval npr.: astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol in terfenadin. Pri sočasnem jemanju lahko pride do povečanih koncentracij navedenih učinkovin, kar lahko povzroči podaljšanje QT intervala, redko pa se pojavi torsade de pointes

  • zaviralcev HMG-CoA reduktaze, kot so atorvastatin simvastatin in lovastatin, ki jih presnavlja CYP3A4

  • triazolama in peroralnega midazolama

  • alkaloidov ergot npr.: dihidroergotamina, ergometrina (ergonovin), ergotamina, in metilergometrina (metilergonovin)

  • eletriptana

  • nizoldipina

• zdravila SPORANOX peroralna raztopina se ne sme dajati bolnikom z znano boleznijo srčnega prekata npr s kongestivnim srčnim popuščanjem ali s kongestivnim srčnim popuščanjem v

  anamnezi, razen za zdravljenje okužb, ki ogrožajo življenje ali drugih nevarnih okužb (glejte poglavje 4.4)

• zdravila SPORANOX peroralna raztopina se ne sme uporabljati med nosečnostjo (razen v primerih, ko je ogroženo življenje) (glejte poglavje 4.6).

  Ženske v rodni dobi, ki jemljejo zdravilo SPORANOX peroralna raztopina, morajo uporabljati primerno kontracepcijo tudi po končanem zdravljenju do naslednjega menstruacijskega cikla.

Navzkrižna preobčutljivost

O navzkrižni preobčutljivosti med itrakonazolom in drugimi azolskimi antimikotiki ni podatkov. Pri predpisovanju zdravila SPORANOX peroralna raztopina bolnikom, preobčutljivim za druge azolske derivate, je potrebna previdnost.

Vpliv na srce

V raziskavi na zdravih prostovoljcih so pri intravensko danem zdravilu SPORANOX opazili prehodno asimptomatsko zmanjšanje iztisne frakcije levega prekata, ki se je popravilo že pred naslednjo

infuzijo. Klinična pomembnost teh opažanj za peroralne oblike še ni jasna.

Ugotovljeno je bilo, da ima itrakonazol negativen inotropni učinek, zdravilo SPORANOX pa so povezovali s poročili o kongestivni odpovedi srca. Spontana poročila o srčnem popuščanju so pri celokupnem dnevnem odmerku 400 mg pogostejša kot pri nižjih odmerkih. To nakazuje na verjetnost povezave med tveganjem za pojav srčnega popuščanja in večjimi celokupnimi dnevnimi odmerki itrakonazola.

Zdravilo SPORANOX se ne sme uporabljati pri bolnikih s kongestivno odpovedjo srca ali kongestivno odpovedjo v anamnezi, če korist očitno ne odtehta tveganja. Ta individualna ocena koristi/tveganja naj upošteva tudi dejavnike, kot je resnost indikacije, odmerjanje (celokupni dnevni odmerek), ter dejavnike tveganja za nastanek kongestivne odpovedi srca pri posameznikih. Ti dejavniki tveganja vključujejo bolezni srca, kot so ishemična bolezen srca in bolezen srčnih zaklopk; klinično pomembno pljučno bolezen, kot je kronična obstrukcijska bolezen pljuč ter odpoved ledvic in druga edematozna

obolenja. Te bolnike je treba poučiti o znakih in simptomih kongestivne odpovedi srca, jih premišljeno zdraviti ter med zdravljenjem skrbno spremljati ter ugotavljati znake in simptome morebitne kongestivne srčne odpovedi. Če se pojavijo tovrstni znaki ali simptomi med zdravljenjem, je treba prenehati dajati zdravilo SPORANOX.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov utegnejo imeti negativne inotropne učinke, ki se lahko dodajo učinkom itrakonazola. Itrakonazol lahko tudi zavira presnovo zaviralcev kalcijevih kanalčkov. Zaradi

povečanega tveganja za pojav kongestivnega srčnega popuščanja je potrebna previdnost pri sočasni uporabi itrakonazola in zaviralcev kalcijevih kanalčkov(glejte poglavje 4.5).

Vpliv na jetra

Pri uporabi zdravila SPORANOX so poročali o zelo redkih primerih hude hepatotoksičnosti, vključno z nekaj primeri smrtne akutne odpovedi jeter. V nekaterih od teh primerov bolniki niso imeli predhodno obstoječe bolezni jeter. Nekateri primeri so se pojavili v prvem mesecu zdravljenja, nekateri celo v prvem tednu. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom SPORANOX, je lahko potrebno spremljanje delovanja jeter. Takšnim bolnikom morate naročiti, naj v primeru znakov ali simptomov, ki kažejo na hepatitis (npr. anoreksija, navzea, bruhanje, utrujenost, trebušne bolečine ali temen urin) nemudoma obiščejo zdravnika. Pri njih morate takoj prekiniti zdravljenje in opraviti preiskave

delovanja jeter. V večini teh primerov je šlo za bolnike, z jetrno boleznijo, bolnike, ki so bili zdravljeni za sistemske indikacije, so imeli druge pomembne bolezni in/ali so jemali druga hepatotoksična zdravila. Bolnikov z zvišanimi vrednostmi jetrnih encimov, aktivno jetrno boleznijo ali tistih, ki so imeli hepatotoksične učinke drugih zdravil, ne smete zdraviti s tem zdravilom, če pričakovana korist zdravljenja ni večja od tveganja za okvaro jeter. V vseh takšnih primerih je potrebno spremljanje vrednosti jetrnih encimov v krvi.

Cistična fibroza

Pri bolnikih s cistično fibrozo so opazovali nihanje terapevtskih koncentracij itrakonazola v

ravnotežnem stanju pri odmerku 2,5 mg/kg peroralne raztopine dvakrat dnevno. Pri približno 50 % bolnikov starejših od 16 let je bila dosežena koncentracija ravnotežnega stanja > 250 ng/ml. Takšna koncentracija pa ni bila dosežena pri nobenem od mlajših bolnikov. Če se bolnik ne odzove na zdravljenje z zdravilom SPORANOX peroralna raztopina, je potrebno razmisliti o zamenjavi zdravljenja.

Uporaba pri otrocih

Ker so na voljo samo pomanjkljivi klinični podatki o uporabi zdravila SPORANOX peroralna

raztopina pri otrocih, se raztopina ne sme uporabljati pri teh bolnikih, razen če pričakovana korist zdravljenja odtehta morebitno tveganje.

Uporaba pri starejših

Ker so na voljo samo pomanjkljivi klinični podatki o uporabi zdravila SPORANOX peroralna

raztopina pri starejših bolnikih, se raztopina ne sme uporabljati pri teh bolnikih, razen če pričakovana korist zdravljenja odtehta morebitno tveganje.

Bolezen jeter

O uporabi peroralnega itrakonazola pri bolnikih z boleznijo jeter so na voljo pomanjkljivi podatki. Kadar se to zdravilo daje bolnikom z boleznijo jeter je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Bolezen ledvic

O uporabi peroralnega itrakonazola pri bolnikih z boleznijo ledvic so na voljo pomanjkljivi podatki. Kadar se to zdravilo daje bolnikom z boleznijo ledvic je potrebna previdnost.

Preventivno zdravljenje bolnikov z nevtropenijo

Najpogosteje poročan neželeni učinek iz kliničnih študij je bila diareja. Takšno draženje gastrointestinalnega trakta je lahko vzrok za slabšo absorpcijo in lahko spremeni sestavo

mikrobiološke flore, kar lahko poveča verjetnost glivičnih okužb. V takšnih okoliščinah je potrebno razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom SPORANOX peroralna raztopina.

Zdravljenje bolnikov s hudo nevtropenijo

Podatkov o zdravljenju oralne in/ali ezofagealne kandidoze z zdravilom SPORANOX peroralna raztopina pri bolnikih s hudo nevtropenijo ni. Zaradi farmakokinetičnih lastnosti uporaba zdravila SPORANOX peroralna raztopina, za začetek zdravljenja pri bolnikih z nevarnostjo nenadne sistemske kandidoze, ni primerna (glejte poglavje 5.2).

Izguba sluha

Pri bolnikih, ki so prejemali itrakonazol so poročali o prehodni ali trajni izgubi sluha. V večih

poročilih je bila vključena sočasna uporaba s kinidinom, ki je kontraindiciran (glejte poglavji4.3 in 4.5). Izguba sluha se ponavadi po prenehanju terapije popravi, vendar lahko pri nekaterih bolnikih traja dlje časa.

Nevropatija

Če se pojavi nevropatija, ki bi bila lahko posledica jemanja zdravila SPORANOX peroralna raztopina, je treba zdravljenje prekiniti.

Navzkrižna odpornost

Kadar sumimo, da je pri sitemski kandidozi prišlo do okužbe s sevi Candida spp., ki so odporni na flukonazol, ne smemo predvidevati, da so občutljivi na itrakonazol. Pred začetkom zdravljenja z itrakonazolom je potrebno preizkusiti njihovo občutljivost.

Verjetnost interakcij

Zdravilo SPORANOX peroralna raztopina lahko povzroči klinično pomembne interakcije z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5). Itrakonazola se ne sme uporabljati še dva tedna po prenehanju zdravljenja z induktorji CYP 3A4 (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, Hypericum perforatum (šentjanževka). Uporaba teh zdravil skupaj z itrakonazolom lahko vodi do koncentracij itrakonazola, ki so nižje od terapevtskih in posledično do neučinkovitosti zdravljenja.

Motnje presnove ogljikovih hidratov

Zdravilo SPORANOX peroralna raztopina vsebuje sorbitol, zato bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravila, ki vplivajo na presnovo itrakonazola

Itrakonazol se večinoma presnovi preko citokroma CYP3A4.

Raziskave o medsebojnem učinkovanju zdravil so bile opravljene z rifampicinom, rifabutinom in fenitoinom, ki so močni induktorji CYP3A4. Ker je bila v teh raziskavah biološka uporabnost itrakonazola in hidroksi-itrakonazola zmanjšana do take mere, da je bila ogrožena njuna učinkovitost,

se ne priporoča sočasna uporaba itrakonazola in teh močnih encimskih induktorjev. Na voljo ni rezultatov raziskav za druga zdravila, ki inducirajo encime, kot so karbamazepin, Hypericum perforatum (šentjanževka), fenobarbital in izoniazid, vendar pa lahko pričakujemo podoben učinek.

Močni zaviralci tega encima, kot so ritonavir, indinavir, klaritromicin in eritromicin lahko povečajo biološko uporabnost itrakonazola.

Učinek itrakonazola na presnovo drugih zdravil

Itrakonazol lahko zavira presnavljanje zdravil, ki jih presnovijo encimi iz skupine citokroma 3A.

Posledica tega je lahko zvečanje in/ali podaljšanje njihovih učinkov, vključno z neželenimi učinki. Če se uporablja z drugimi zdravili je treba preveriti pot presnove sočasno uporabljenega zdravila. Po prekinitvi zdravljenja koncentracija itrakonazola v plazmi postopno pada v odvisnosti od odmerka in trajanja zdravljenja (glejte poglavje 5.2). To je treba upoštevati pri sočasni uporabi drugih zdravil, katerih delovanje lahko itrakonazol zavira.

Zdravila, ki so kontraindicirana skupaj z itrakonazolom:

• astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol in terfenadin so kontraindicirani z zdravilom SPORANOX, ker lahko sočasno jemanje povzroči povišane plazemske koncentracije navedenih učinkovin, kar lahko vodi v

  podaljšanje QT intervala in redko se lahko pojavi torsade de pointes

• zaviralci HMG-CoA reduktaze, ki se presnavljajo preko CYP3A4 kot so atorvastatin lovastatin in simvastatin

• triazolam in peroralni midazolam

• alkaloidi ergot, na primer dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin in metilergometrin (metilergonovin)

• eletriptan

• nizoldipin.

Previdnost je potrebna pri sočasnem jemanju itrakonazola in zaviralcev kalcijevih kanalčkov, zaradi povečane nevarnosti kongestivne srčne odpovedi. Zaradi mogočih farmakokinetičnih interakcij,

povezanih z encimom za metabolizem zdravil CYP3A4 utegnejo zaviralci kalcijevih kanalčkov imeti negativne inotropne učinke, ki se lahko dodajo učinkom itrakonazola.

Zdravila, ki se morajo uporabljati previdno in katerih koncentracije v plazmi, delovanje in neželene učinke je treba nadzorovati. Po potrebi je treba zmanjšati odmerke, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z itrakonazolom:

• peroralni antikoagulanti

• zaviralci HIV proteaz, npr. ritonavir, indinavir in sakvinavir

• nekatera zdravila za zdravljenje tumorjev, kot so alkaloidi rožnatega zimzelena, busulfan, docetaksel ter trimetreksat

• kalcijevi antagonisti, ki jih presnovi CYP3A4, kot so dihidropiridini in verapamil

• nekatera imunosupresivna zdravila: ciklosporin, takrolimus ter rapamicin (poznan tudi kot sirolimus)

• določeni glukokortikosteroidi, kot butezonid, deksametazon, flutikazon in metilprednizolon

• digoksin (preko inhibicije P-glikoproteina)

• druga: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol, dizopiramid, ebastin, fentanil, halofantrin, intravensko dani midazolam, reboksetin, repaglinid, rifabutin, loperamid. Pomen povišanja koncentracij in klinični pomen teh sprememb med sočasno uporabo z itrakonazolom je potrebno dodatno ovrednotiti.

Med itrakonazolom in zidovudinom (AZT) ter fluvastatinom ni bilo opaznih interakcij.

Prav tako niso opazili indukcijskih učinkov itrakonazola na presnovo etinilestradiola in noretisterona. Vpliv na vezavo na plazemske proteine

Raziskave in vitro so pokazale, da ni interakcij, ki bi vplivale na vezavo na plazemske proteine med itrakonazolom in imipraminom, propranololom, diazepamom, cimetidinom, indometacinom, tolbutamidom ter sulfametazinom.

Nosečnost

Zdravila SPORANOX ne smete jemati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno in morebitna korist odtehta možne škodljive učinke za plod (glejte poglavje 4.3).

Študije na živalih z zdravilom itrakonazol so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Podatkov o uporabi zdravila SPORANOX pri nosečnicah ni veliko. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih kongenitalnih anomalij. Ti primeri vključujejo malformacije skeleta,

urogenitalnega trakta, srčnožilne, oftalmološke in tudi kromosomske in multiple malformacije. Vzročna povezava z zdravilom SPORANOX ni bila dokazana.

Epidemiološki podatki o izpostavljenosti zdravilu SPORANOX med prvim trimesečjem nosečnosti – predvsem pri bolnicah, ki so zdravilo SPORANOX jemale kratkoročno, za zdravljenje vulvovaginalne kandidoze – niso pokazali povečanega tveganja za malformacije v primerjavi s kontrolno skupino, ki ni bila izpostavljena nobenemu teratogenu.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi, ki jemljejo zdravilo SPORANOX peroralna raztopina morajo uporabljati kontracepcijo. Z ustrezno kontracepcijo morajo nadaljevati do naslednjega menstruacijskega ciklusa, ki sledi prenehanju jemanja zdravila SPORANOX.

Dojenje

V materino mleko se izločijo le zelo majhne količine itrakonazola. Med dojenjem se zdravila SPORANOX peroralna raztopina ne sme jemati.

Študij o vplivu zdravila na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Pri vožnji in upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko v določenih primerih pojavijo neželeni učinki kot so omotica, motnje vida, in izguba sluha (glejte poglavje 4.8).

Pri jemanju itrakonazola lahko pričakujemo pojav neželenih učinkov pri približno 9 % bolnikov.

Predvsem pri bolnikih na dolgotrajnem (približno 1 mesec) kontinuiranem zdravljenju je lahko

odstotek neželenih učinkov višji (okoli 15 %). Najpogosteje so poročali o prebavnih, jetrnih in kožnih neželenih učinkih.

Neželeni učinki so navedeni v spodnji tabeli po organskih sistemih. Znotraj posameznega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti z upoštevanjem naslednjega dogovora:

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*glejte poglavje 4.4

Simptomi

Na voljo je omejeno število podatkov o bolnikih, ki so zaužili velike odmerke itrakonazola.Pri bolnikih, ki so vzeli ali 1.000 mg zdravila SPORANOX peroralna raztopina ali do 3.000 mg zdravila SPORANOX trde kapsule, je bil profil neželenih učinkov podoben kot pri tistih, ki so se zdravili s priporočenimi odmerki.

Zdravljenje

Po zaužitju prevelikih odmerkov priporočamo uporabo splošnih ukrepov. V prvi uri po zaužitju priporočamo izpiranje želodca. Če je potrebno, se lahko daje tudi aktivno oglje. Itrakonazola ni mogoče odstraniti iz telesa s hemodializo.

Na voljo ni specifičnega antidota.