Signifor 0,3 mg raztopina za injiciranje

Zdravljenje tistih odraslih bolnikov s Cushingovo boleznijo, za katere kirurški poseg ni primeren

oziroma pri katerih kirurški poseg ni bil uspešen.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek je 0,6 mg pasireotida s subkutano injekcijo dvakrat na dan.

Dva meseca po začetku zdravljenja z zdravilom Signifor je treba oceniti klinične koristi zdravljenja za bolnika. Bolniki, pri katerih pride do pomembnega znižanja koncentracije prostega kortizola v urinu (angl. urinary free cortisol, UFC), bi morali še naprej prejemati zdravilo Signifor, dokler jim to koristi. Glede na odziv na zdravljenje je mogoče odmerek zvišati na 0,9 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 0,6 mg. Pri bolnikih, pri katerih po dveh mesecih ne pride do odziva na zdravilo Signifor, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Pri sumu na neželen učinek kadarkoli v času zdravljenja je v nekaterih primerih treba začasno znižati odmerek zdravila Signifor. Odmerek je priporočeno zniževati v korakih po 0,3 mg dvakrat na dan.

V primeru izpuščenega odmerka zdravila Signifor si mora bolnik naslednji odmerek injicirati ob predvidenem času. Bolnik si ne sme injicirati dvojnega odmerka, če si je pozabil injicirati prejšnji odmerek.

Prehod z intramuskularne na subkutano obliko zdravila

Kliničnih podatkov glede prehoda z intramuskularne na subkutano obliko pasireotida ni na voljo. Če je takšna zamenjava potrebna, se priporoča interval vsaj 28 dni med zadnjim injiciranjem intramuskularne oblike in prvim injiciranjem subkutane oblike ter začetno odmerjanje subkutane oblike zdravila v odmerku 0,6 mg pasireotida dvakrat dnevno. Bolnika je treba spremljati glede odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila in po potrebi prilagoditi odmerjanje.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Signifor pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki (≥65 let)

O uporabi zdravila Signifor pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, je na voljo le malo podatkov, vendar ti ne kažejo, da bi bilo treba pri teh bolnikih prilagajati odmerjanje (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem jeter (Child Pugh stopnje A) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child Pugh stopnje B) je priporočeni začetni odmerek 0,3 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2). Najvišji priporočeni odmerek za te bolnike je 0,6 mg dvakrat na dan. Zdravilo Signifor se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh stopnje C) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Način uporabe

Zdravilo Signifor je namenjeno subkutanemu samoinjiciranju. Zdravnik ali drug zdravstveni

strokovnjak mora bolnika poučiti, kako naj si subkutano injicira zdravilo Signifor.

Za injiciranje ni priporočeno uporabiti istega injekcijskega mesta dvakrat zaporedoma. Pri tem se je treba izogibati mest, ki kažejo znake vnetja ali draženja. Najprimernejša mesta za subkutano injiciranje so zgornji del stegen in trebuh (razen popka in predela pasu).

Za podrobnejša navodila za rokovanje z zdravilom glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Huda okvara jeter (Child Pugh stopnje C).

Metabolizem glukoze

Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih, ki so prejemali pasireotid, so pogosto poročali o spremembah ravni glukoze v krvi. Pri preiskovancih v kliničnih študijah s pasireotidom so opažali hiperglikemijo in redkeje tudi hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8).

Kaže, da je stopnja hiperglikemije višja pri bolnikih s predstopnjo sladkorne bolezni in pri tistih z že ugotovljeno sladkorno boleznijo. Med potekom ključne študije so se vrednosti HbA1c bistveno povečale in nato stabilizirale, niso pa se vrnile na izhodiščno vrednost (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 0,9 mg dvakrat na dan, je v več primerih prišlo do prekinitve

zdravljenja, z večjo pogostnostjo pa so poročali tudi o hudih neželenih dogodkih zaradi hiperglikemije.

Kaže, da je razvoj hiperglikemije povezan z zmanjšanim sproščanjem insulina (zlasti v obdobju po odmerku) in hormonov inkretinov (to sta glukagonu podoben peptid-1 [glucagon-like peptide-1, GLP- 1] in od glukoze odvisni insulinotropni polipeptid [glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).

Pred začetkom zdravljenja s pasireotidom je treba oceniti glikemični status (razmerje med vrednostjo

glukoze v plazmi na tešče in vrednostjo hemoglobina A1c [fasting plasma glucose - FPG/HbA1c]). Razmerje FPG/HbA1c je treba v času zdravljenja spremljati v skladu z veljavnimi smernicami. Bolnik si mora sam meriti vrednost glukoze v krvi in/ali vrednost glukoze v krvi na tešče v prvih dveh do treh mesecih zdravljenja tedensko, nato pa občasno v skladu s kliničnimi potrebami in pa dva do štiri tedne po vsakem zvišanju odmerka. Poleg tega je treba vrednosti glukoze na tešče spremljati še 4 tedne po zaključku zdravljenja, vrednosti HbA1c pa 3 mesece po zaključku zdravljenja.

Če pri bolniku, ki prejema zdravilo Signifor, pride do hiperglikemije, je priporočeno začeti z antidiabetičnim zdravljenjem oziroma prilagoditi odmerjanje antidiabetikov v skladu z veljavnimi smernicami za ukrepanje v primeru hiperglikemije. Če hiperglikemije ni mogoče odpraviti z ustreznimi zdravili, je treba odmerek zdravila Signifor znižati ali prekiniti zdravljenje z njim (glejte tudi poglavje 4.5).

V obdobju trženja zdravila Signifor so poročali o primerih ketoacidoze in sicer pri bolnikih s sladkorno boleznijo v anamnezi in pri bolnikih brez nje. Bolnike, ki kažejo znake in simptome hude metabolične acidoze je treba oceniti glede možne ketoacidoze ne glede na anamnezo sladkorne bolezni.

Pri bolnikih s slabo urejeno glikemijo (opredeljeno kot vrednost HbA1c >8 % ob antidiabetičnem zdravljenju) je treba pred začetkom zdravljenja s pasireotidom in med samim zdravljenjem z njim intenzivirati zdravljenje in nadzor sladkorne bolezni.

Jetrni testi

Pri bolnikih, ki so prejemali pasireotid, so pogosto opažali blago prehodno zvišanje vrednosti aminotransferaz. Redko so opažali tudi primere sočasno zvišanih vrednosti ALT (alanin- aminotransferaze) nad 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) in bilirubina nad 2-kratnik ZMN (glejte poglavje 4.8). Jetrno funkcijo je priporočeno spremljati pred začetkom zdravljenja s pasireotidom in en, dva, štiri, osem ter dvanajst tednov po začetku zdravljenja z njim. Kasneje je treba jetrno funkcijo določati le, če je to klinično indicirano.

Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do zvišanja vrednosti aminotransferaz, je treba za potrditev izvida opraviti še eno oceno jetrne funkcije. V primeru potrjenega izvida je treba pri bolniku pogosto določati jetrno funkcijo, dokler se vrednosti ne vrnejo na raven pred zdravljenjem. Zdravljenje s pasireotidom je treba prekiniti, če pride do ikterusa ali drugih znakov, ki nakazujejo klinično pomembno motnjo delovanja jeter, v primeru vztrajno zvišanih vrednosti AST (aspartat-aminotransferaze) ali ALT do 5- kratnika ZMN ali več ali v primeru, da so sočasno zvišane vrednosti ALT ali AST nad 3-kratnik ZMN in vrednosti bilirubina nad 2-kratnik ZMN. Po prekinitvi zdravljenja s pasireotidom je treba bolnike spremljati do normalizacije izvidov. Zdravljenja se ne sme ponovno uvesti.

Dogodki v povezavi s srčnožilnim sistemom

Pri uporabi pasireotida so poročali o bradikardiji (glejte poglavje 4.8). Skrbno spremljanje je priporočeno pri bolnikih z boleznimi srca in/ali z dejavniki tveganja za bradikardijo, kot so klinično pomembna bradikardija ali akutni miokardni infarkt v anamnezi, srčni blok visoke stopnje, kongestivno popuščanje srca (funkcijski razred NYHA III ali IV), nestabilna angina pektoris, obstojna ventrikularna tahikardija in ventrikularna fibrilacija. V nekaterih primerih je treba prilagoditi tudi odmerjanje zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov

ali zdravil za uravnavanje elektrolitskega ravnovesja (glejte tudi poglavje 4.5).

V dveh študijah, namenjenih ugotavljanju vpliva na interval QT pri zdravih prostovoljcih, se je pri preiskavi EKG pokazalo, da pasireotid podaljšuje interval QT. Klinični pomen tega podaljšanja ni znan.

V kliničnih študijah pri bolnikih s Cushingovo boleznijo so pri dveh bolnikih od 201 opažali dolžino intervala QTcF več kot 500 milisekund. Do navedenega pojava je prihajalo sporadično in po enkrat pri posameznem bolniku, pri tem pa niso opažali nobenih kliničnih posledic. Epizod torsade de pointes niso opažali niti v teh študijah niti v kliničnih študijah z drugimi populacijami bolnikov.

Pasireotid je treba uporabljati previdno in skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji pri

bolnikih, pri katerih obstaja pomembno tveganje za podaljšanje intervala QT, kot so bolniki:

• s prirojenim sindromom dolgega intervala QT;

• z neurejeno ali s pomembno boleznijo srca, kar vključuje nedavni miokardni infarkt,

  kongestivno srčno popuščanje, nestabilno angino pektoris in klinično pomembno bradikardijo;

• ki jemljejo antiaritmike ali druge učinkovine, za katere je znano, da povzročajo podaljšanje

  intervala QT (glejte poglavje 4.5);

• s hipokaliemijo in/ali hipomagneziemijo.

Vpliv na interval QTc je priporočljivo spremljati. EKG preiskavo je treba izvesti pred začetkom

zdravljenja z zdravilom Signifor in en teden po njem in kasneje, kadar je klinično indicirano. Hipokaliemijo in/ali hipomagneziemijo je treba odpraviti pred uvajanjem zdravila Signifor, med zdravljenjem pa je treba redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.

Hipokortizolizem

Pri bolnikih s Cushingovo boleznijo zdravljenje z zdravilom Signifor povzroči nenadno zmanjšanje sproščanja ACTH (adrenokortikotropnega hormona). Nenadno, popolno ali skoraj popolno zaviranje sproščanja ACTH zniža koncentracijo kortizola v krvnem obtoku in lahko povzroči prehoden hipokortizolizem/hipoadrenalizem.

Iz tega razloga je treba spremljati bolnika in ga poučiti o znakih in simptomih, ki so povezani s hipokortizolizmom (na primer šibkost, utrujenost, anoreksija, navzea, bruhanje, hipotenzija, hiperkaliemija, hiponatriemija, hipoglikemija). V primeru dokazanega hipokortizolizma je v nekaterih primerih treba začasno uvesti nadomestno eksogeno steroidno (glukokortikoidno) zdravljenje in/ali znižati oziroma prekiniti odmerjanje zdravila Signifor.

Žolčnik in z njim povezani dogodki

Holelitiaza (žolčni kamni) je že znan neželeni učinek pri dolgotrajni uporabi analogov somatostatina in o njej so v kliničnih študijah s pasireotidom pogosto poročali (glejte poglavje 4.8). V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih holangitisa pri bolnikih, ki so uporabljali zdravilo Signifor, in sicer je bil v večini primerov poročan kot zaplet žolčnih kamnov. Iz tega razloga je priporočeno opraviti ultrazvočni pregled žolčnika pred začetkom zdravljenja z zdravilom Signifor, v času zdravljenja pa v 6- do 12-mesečnih intervalih. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Signifor, je prisotnost žolčnih kamnov večinoma asimptomatska, simptomatske žolčne kamne pa je treba zdraviti v skladu s klinično prakso.

Hormoni hipofize

Farmakološko delovanje pasireotida posnema delovanje somatostatina, zato poleg zaviranja ACTH ni mogoče izključiti zaviranja drugih hormonov hipofize. Iz tega razloga velja razmisliti o spremljanju delovanja hipofize (na primer o določanju vrednosti tirotropina (TSH)/prostega tiroksina (T4), rastnega hormona (GH)/insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1)), in sicer pred in občasno med zdravljenjem z zdravilom Signifor, v skladu s kliničnimi potrebami.

Vpliv na plodnost pri ženskah

Znižanje ali normalizacija vrednosti kortizola v serumu zaradi zdravljenja bi lahko bolnicam s Cushingovo boleznijo povrnilo plodnost. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati uporabo ustrezne kontracepcije v času zdravljenja z zdravilom Signifor (glejte poglavje 4.6).

Okvara ledvic

Zaradi povečane izpostavljenosti nevezanemu zdravilu je treba zdravilo Signifor uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo (glejte poglavje 5.2).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni, da je “brez natrija”.

Predvidene farmakokinetične interakcije, ki bi lahko vplivale na pasireotid

Učinek verapamila, ki je zaviralec P-gp (P-glikoproteina), na farmakokinetiko subkutano apliciranega pasireotida so preverjali v študiji medsebojnega delovanja zdravil na zdravih prostovoljcih. Sprememb v farmakokinetiki pasireotida (v stopnji ali obsegu izpostavljenosti) niso opazili.

Predvidene farmakokinetične interakcije, ki bi lahko vplivale na druga zdravila

Pasireotid lahko zmanjša relativno biološko uporabnost ciklosporina. Pri sočasni uporabi pasireotida in ciklosporina je v nekaterih primerih treba prilagoditi odmerek ciklosporina za vzdrževanje njegove terapevtske ravni.

Predvidene farmakodinamične interakcije

Zdravila, ki podaljšujejo interval QT

Pasireotid je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki podaljšujejo interval QT, kot so antiaritmiki razreda Ia (na primer kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmiki razreda III (na primer amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), določeni antibiotiki (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), določeni antipsihotiki (na primer klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadon), določeni antihistaminiki (na primer terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalariki (na primer klorokin, halofantrin, lumefantrin), določeni antimikotiki (ketokonazol, z izjemo ketokonazola v šamponu) (glejte tudi poglavje 4.4).

Zdravila, ki povzročajo bradikardijo

Pri bolnikih, ki prejemajo pasireotid sočasno z zdravili, ki povzročajo bradikardijo, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (na primer metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), zaviralci acetilholinesteraze (rivastigmin, fizostigmin), določeni zaviralci kalcijevih kanalčkov (na primer verapamil, diltiazem, bepridil) in določeni antiaritmiki, je treba klinično spremljati frekvenco srčnega utripa, zlasti na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Insulin in antidiabetiki

V nekaterih primerih je pri sočasni uporabi s pasireotidom treba prilagoditi odmerjanje (zvišati ali znižati odmerke) insulina in antidiabetičnih zdravil (na primer metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) (glejte tudi poglavje 4.4).

Nosečnost

Podatkov o uporabi pasireotida pri nosečnicah je malo. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pasireotida ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se pasireotid izloča v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri podganah kažejo na izločanje pasireotida v mleko (glejte poglavje 5.3). Med zdravljenjem z zdravilom Signifor je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študije na podganah so pokazale vpliv na reproduktivne parametre samic (glejte poglavje 5.3).

Klinična pomembnost teh učinkov pri ljudeh ni znana.

Zdravilo Signifor ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev, če so med zdravljenjem z zdravilom Signifor utrujeni, omotični ali imajo glavobol.

Povzetek varnostnega profila zdravila

V študijah faze II in III je skupno 201 bolnik s Cushingovo boleznijo prejemal zdravilo Signifor. Varnostni profil zdravila Signifor so bil podoben kot pri drugih zdravilih iz skupine analogov somatostatina z izjemo pojavljanja hipokortizolizma in stopnje hiperglikemije.

Spodaj prikazani podatki odražajo izpostavljenost zdravilu Signifor pri 162 bolnikih s Cushingovo boleznijo v študiji faze III. Pri vstopu v študijo so bolnike randomizirali tako, da so dvakrat na dan prejemali bodisi 0,6 mg ali 0,9 mg zdravila Signifor. Povprečna starost bolnikov je bila približno 40 let in večina bolnikov (77,8 %) je bila ženskega spola. Večina bolnikov (83,3 %) je imela persistentno ali rekurentno obliko Cushingove bolezni in nekaj bolnikov (≤5 %) iz vsake od zdravljenih skupin je bilo predhodno zdravljenih z obsevanjem hipofize. Povprečno trajanje izpostavljenosti zdravilu do vnaprej izbranega datuma za analizo primarnih ciljev učinkovitosti in

varnosti je znašalo 10,37 meseca (od 0,03 do 37,8), pri čemer je bilo 66,0 % bolnikov izpostavljenih

najmanj šest mesecev.

O neželenih učinkih 1. in 2. stopnje so poročali pri 57,4 % bolnikov. Neželene učinke 3. stopnje so

opažali pri 35,8 % bolnikov in neželene učinke 4. stopnje pri 2,5 % bolnikov. Neželeni učinki 3. in

4. stopnje so bili večinoma povezani s hiperglikemijo. Najbolj pogosti neželeni učinki (s pogostnostjo

≥10 %) so bili diareja, navzea, bolečine v trebuhu, holelitiaza, reakcije na mestu injiciranja,

hiperglikemija, sladkorna bolezen, utrujenost in zvišana vrednost glikiranega hemoglobina. Tabelarični pregled neželenih učinkov

V preglednici 1 so prikazani neželeni učinki, do katerih je prišlo do vnaprej določenega datuma za analizo. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih v skladu s klasifikacijo MedDRA. V posamezni skupini organskega sistema so neželeni učinki navedeni po pogostnosti. V vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1 Neželeni učinki v študiji faze III in iz obdobja trženja zdravila pri bolnikih s

Cushingovo boleznijo

Opis izbranih neželenih učinkov

Motnje metabolizma glukoze

V študiji faze III pri bolnikih s Cushingovo boleznijo so izmed patoloških laboratorijskih vrednosti

3. stopnje najbolj pogosto poročali o zvišani vrednosti glukoze (pri 23,2 % bolnikov). Pri bolnikih, ki so imeli ob vstopu v študijo normalne vrednosti glukoze v krvi (n=62 v celotni študiji), je bilo povprečno zvišanje vrednosti HbA1c manj izrazito (bolniki, ki so prejemali odmerek 0,6 oziroma

0,9 mg dvakrat na dan, so imeli ob izhodišču vrednost HbA1c 5,29 % oziroma 5,22 %, po 6 mesecih pa 6,50 % oziroma 6,75 %) v primerjavi z zvišanjem pri bolnikih s predstopnjo sladkorne bolezni (n=38 v celotni študiji; povprečna vrednost HbA1c ob izhodišču 5,77 % oziroma 5,71 %, po 6 mesecih pa

7,45 % oziroma 7,13 %) ali pri bolnikih s sladkorno boleznijo (n=54 v celotni študiji; povprečna vrednost HbA1c ob izhodišču 6,50 % oziroma 6,42 %, po 6 mesecih pa 7,95 % oziroma 8,30 %). Povprečne vrednosti glukoze v plazmi na tešče so se v prvem mesecu zdravljenja pogosto zvišale, v naslednjih mesecih pa so opažali njihovo znižanje in stabilizacijo. V 28 dneh po prekinitvi zdravljenja s pasireotidom so se vrednosti glukoze v plazmi na tešče in HbA1c večinoma znižale, vendar so ostale višje od izhodiščnih vrednosti. Podatki dolgoročnega spremljanja bolnikov niso na voljo. Pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno vrednost HbA1c ≥7 % ali so pred randomizacijo že jemali antidiabetična zdravila, je prišlo do nekoliko večje povprečne spremembe vrednosti glukoze v plazmi na tešče in HbA1c v primerjavi z drugimi bolniki. Zaradi hiperglikemije kot neželenega učinka je sodelovanje v študiji prekinilo 5 bolnikov (3,1 %), zaradi sladkorne bolezni kot neželenega učinka pa 4 bolniki

(2,5 %). Med sočutno uporabo zdravila Signifor so poročali o enem primeru ketoze in enem primeru ketoacidoze.

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Signifor, je priporočeno spremljanje vrednosti glukoze v krvi

(glejte poglavje 4.4).

Bolezni prebavil

Pri uporabi zdravila Signifor so pogosto poročali o boleznih prebavil. Ti učinki so bili običajno nizke stopnje, zdravstveni posegi pa zaradi njih niso bili potrebni in so se z nadaljevanjem zdravljenja izboljšali.

Reakcije na mestu injiciranja

O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri 13,6 % bolnikov, ki so bili vključeni v študijo faze III pri bolnikih s Cushingovo boleznijo. O reakcijah na mestu injiciranja so poročali tudi v drugih kliničnih študijah z drugimi populacijami preiskovancev. Reakcije so najbolj pogosto opisovali kot lokalno bolečino, rdečino, hematom, krvavitev ali srbenje. Navedene reakcije so spontano izzvenele in zaradi njih ni bil potreben dodaten zdravstveni poseg.

Jetrni encimi

Pri uporabi analogov somatostatina so poročali o prehodnem zvišanju vrednosti jetrnih encimov, kar so opažali tudi pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali pasireotid. Zvišanja vrednosti jetrnih encimov so bila večinoma asimptomatska in nizke stopnje ter so z nadaljevanjem zdravljenja povsem izzvenela. Opažali so redke primere sočasno zvišanih vrednosti ALT nad 3-kratnik ZMN in vrednosti bilirubina nad 2-kratnik ZMN. V vseh primerih so sočasno zvišanje vrednosti ugotovili v prvih desetih dneh zdravljenja z zdravilom Signifor. Po prekinitvi zdravljenja so bolniki okrevali brez kliničnih posledic, izvidi testov jetrne funkcije pa so se vrnili na izhodiščne vrednosti.

Pred in med zdravljenjem z zdravilom Signifor je priporočeno spremljanje vrednosti jetrnih encimov

(glejte poglavje 4.4), in sicer v skladu s kliničnimi potrebami.

Encimi trebušne slinavke

Pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali pasireotid, so opažali asimptomatsko zvišanje vrednosti lipaze in amilaze. Zvišanja so bila večinoma nizke stopnje in so z nadaljevanjem zdravljenja povsem izzvenela. Vnetje trebušne slinavke je možen neželeni učinek pri uporabi analogov somatostatina, in sicer zaradi povezave med holelitiazo in akutnim vnetjem trebušne slinavke.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri zdravih prostovoljcih so uporabljali odmerke do 2,1 mg dvakrat na dan, pri čemer so kot neželeni učinek zelo pogosto opažali diarejo.

V primeru prevelikega odmerjanja je priporočeno začeti z ustreznim podpornim zdravljenjem v skladu

z bolnikovim kliničnim stanjem, dokler simptomi niso odpravljeni.