Sylvant 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkina, oznaka

ATC: L04AC11.

Mehanizem delovanja

Siltuksimab je človeško-glodalsko himerno monoklonsko protitelo, ki z visoko afiniteto tvori stabilne komplekse s topno, biološko aktivno obliko človeškega IL-6. Siltuksimab preprečuje vezavo človeškega IL-6 tako na topne kot na membransko vezane receptorje za IL-6 (IL-6R) in s tem zavira tvorbo heksamernega signalnega kompleksa z glikoproteinom130 na celični površini. Interlevkin-6 je pleiotropen provnetni citokin, ki nastaja v različnih vrstah celic, med drugim v celicah T in B, limfocitih, monocitih in fibroblastih, pa tudi v malignih celicah. Ugotovili so, da je IL-6 vpleten v različne normalne fiziološke procese, kot so indukcija sekrecije imunoglobulinov, prva stopnja sinteze proteinov akutne faze v jetrih in stimulacija proliferacije in diferenciacije prekurzorskih hematopoetskih celic. Prekomerna tvorba IL-6 pri kroničnih vnetnih in malignih boleznih je povezana z anemijo in kaheksijo. Domnevajo tudi, da ima osrednjo vlogo pri spodbujanju proliferacije plazmatk in sistemski manifestaciji Castlemanove bolezni.

Farmakodinamični učinki

In vitro je siltuksimab (odvisno od odmerka) zaviral z IL-6-stimulirano rast celične linije od IL-6 odvisnega glodalskega plazmacitoma. V kulturah celic človeškega hepatoma je siltuksimab v odvisnosti od odmerka zaviral z IL-6-stimulirano nastajanje serumskega amiloida A (protein akutne faze). Prav tako je siltuksimab v odvisnosti od odmerka zaviral z IL-6 stimulirano nastajanje proteina imunoglobulina M v kulturah celic B človeškega Burkittovega limfoma.

Biološki označevalci

Znano je, da IL-6 stimulira ekspresijo C-reaktivnega proteina, ki je protein akutne faze. Mehanizem delovanja siltuksimaba je nevtralizacija biološke aktivnosti IL-6, ki jo je mogoče posredno meriti z obsegom supresije CRP. Zdravljenje Castlemanove bolezni s siltuksimabom povzroči hitro in trajno zmanjšanje koncentracije CRP v serumu. Meritev koncentracije IL-6 v serumu oziroma plazmi se ne sme uporabljati kot kazalec farmakodinamike zdravila, saj s siltuksimabom nevtralizirani kompleksi protitelesa in IL-6 motijo imunološke metode za kvantifikacijo IL-6, ki so trenutno na voljo.

Klinična učinkovitost in varnost

Študija 1

Multinacionalno, randomizirano (2:1), dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo faze II so izvedli za oceno učinkovitosti in varnosti siltuksimaba (11 mg/kg vsake 3 tedne) v primerjavi s placebom v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo pri bolnikih z multicentrično Castlemanovo boleznijo.

Zdravljenje so nadaljevali, dokler ni prišlo do neuspeha zdravljenja (ki je bil opredeljen kot napredovanje bolezni s poslabšanjem simptomov, radiološko potrjenim napredovanjem bolezni ali poslabšanjem telesne zmogljivosti bolnika) ali do nesprejemljivega toksičnega učinka zdravila.

Skupno so randomizirali in zdravili 79 bolnikov s simptomatsko multicentrično Castlemanovo boleznijo. V skupini s siltuksimabom je bila mediana starost bolnikov 47 let (od 20 do 74 let), v skupini s placebom pa 48 let (od 27 do 78 let). V skupini s placebom je bil delež moških večji (85% v skupini s placebom v primerjavi s 56% v skupini s siltuksimabom). Oceno splošne zmogljivosti po lestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 oziroma 2 je imelo ob izhodišču 42%, 45% oziroma 13% bolnikov v skupini s siltuksimabom in 39%, 62% oziroma 0% bolnikov v skupini s placebom. Ob izhodišču je 55% bolnikov iz skupine s siltuksimabom in 65% bolnikov iz skupine s placebom že prej prejemalo sistemska zdravila za multicentrično Castlemanovo bolezen. 30% bolnikov iz skupine s siltuksimabom in 31% bolnikov iz skupine s placebom je uporabljalo kortikosteroide. Histološki podtipi so bili v obeh študijskih skupinah podobni, in sicer jih je bilo 33 % hialino vaskularnega podtipa, 23% plazmacitnega podtipa in 44% mešanega podtipa.

Primarni cilj opazovanja v študiji je bil trajen tumorski in simptomatski odziv, opredeljen kot odziv tumorja, kot so ga ocenili neodvisni ocenjevalci, in pomeni izginotje ali stabilizacijo vseh prospektivno nakopičenih simptomov multicentrične Castlemanove bolezni, če odziv traja najmanj 18 tednov brez znakov neuspeha zdravljenja.

V študiji 1 so opazili statistično značilno razliko neodvisno ocenjenega trajnega tumorskega in simptomatskega odziva medskupinama s siltuksimabom in placebom (34% v primerjavi z 0%, 95%: 11,1, 54,8; p = 0,0012). Delež bolnikov s celokupnim tumorskim odzivom so tako neodvisni ocenjevalci kot raziskovalci v študiji ocenjevali po modificiranih Chesonovih kriterijih.

Glavni rezultati za oceno učinkovitosti iz študije 1 so navedeni v preglednici 3.

Preglednica 3: Cilji opazovanja za oceno učinkovitosti v študiji 1

* najboljša podporna oskrba (BSC - Best Supportive Care)^a vrednost prilagojena na uporabo kortikosteroidov ob

randomizaciji

1. pri primarni analizi so bili cenzurirani podatki 19 od 20 bolnikov z odzivom tumorja in simptomov, ker odgovor še

   traja

2. N/A = »navedba smiselno ni potrebna«: v skupini s placebom ni bilo nobenega bolnika z odzivom, tako da navedba

   trajanja odziva ni smiselna

3. popolni odziv simptomov je opredeljen kot 100-odstotno zmanjšanje od izhodiščne vrednosti skupne ocene vseh simptomov MCD, ki traja najmanj 18 tednov, preden pride do znakov neuspeha zdravljenja

4. podatki 11 od 13 bolnikov s popolnim odzivom simptomov so bili cenzurirani, ker odziv še traja

Podatke o znakih in simptomih multicentrične Castlemanove bolezni so zbirali prospektivno. Skupna

ocena vseh simptomov (skupna ocena simptomov multicentrične Castlemanove bolezni po

MCD-related Overall Symptom Score) je vsota vseh stopenj izraženosti (po NCI-CTCAE*) znakov in simptomov multicentrične Castlemanove bolezni [splošnih simptomov multicentrične Castlemanove bolezni (utrujenosti, splošnega slabega počutja, prekomernega znojenja, nočnega znojenja, zvišane telesne temperature, izgubljanja telesne mase, anoreksije, tumorske bolečine, dispneje in srbenja), izražanja avtoimunskih dogajanj, zastajanja tekočine, nevropatije in kožnih sprememb]. Izračunali so tudi odstotno spremembo ocene omenjenih znakov in simptomov od izhodiščne vrednosti in skupno oceno omenjenih simptomov pri vsakem krogu zdravljenja. Popolni simptomatski odziv je bil opredeljen kot 100% zmanjšanje od izhodiščne vrednosti skupne ocene vseh simptomov multicentrične Castlemanove bolezni, ki traja najmanj 18 tednov, preden pride do znakov neuspeha zdravljenja.

Hemoglobinski odziv je bil opredeljen kot sprememba od izhodiščne vrednosti za ≥ 15 g/l

(0,9 mmol/l) po 13 tednih zdravljenja. Med skupino, ki je prejemala siltuximab in skupino, ki je prejemala placebo so opazili statistično značilno razliko v hemoglobinskem odzivu (61,3% v primerjavi z 0%; p = 0,0002).

Analiza podatkov po podskupinah

Analiza primarnega in sekundarnih ciljev opazovanja po različnih podskupinah, v katerih se preiskovanci razlikujejo po starosti (< 65 let in ≥ 65 let), rasi (belci in ne-belci), regiji (Severna Amerika, regija Evropa, Bližnji Vzhod in Afrika ter Azijsko-pacifiška regija), izhodiščni uporabi kortikosteroidov (da in ne), predhodnem zdravljenju (da in ne) in histologiji multicentrične Castlemanove bolezni (plazmacitni in mešani histološki podtip), je enotno pokazala boljši učinek zdravljenja v skupinah s siltuksimabom. Izjema je bila podskupina s hialino vaskularnim histološkim podtipom v kateri v skupini s siltuksimabom noben bolnik ni dosegel primarnega cilja opazovanja V podskupini s hialino vaskularnim histološkim podtipom, ki je prejemala siltuksimab je analiza v vseh glavnih sekundarnih ciljih opazovanja pokazala enoten boljši učinek zdravljenja. Izbrani rezultati o učinkovitosti v podskupini s hialino vaskularnim histološkim podtipom iz študije 1 so povzeti v preglednici 4.

Preglednica 4: Izbrani rezultati o učinkovitosti v podskupini s hialino vaskularnim histološkim podtipom iz študije 1

* najboljša podporna oskrba (BSC - Best Supportive Care)

1. 95% interval zaupanja razlike med razmerji

2. N/A = »navedba smiselno ni potrebna« v tej skupini ni bilo nobenega bolnika z odzivom, zato navedba 95% IZ ni

   smiselna

3. 95% % interval zaupanja razmerja tveganj

4. popolni simptomatski odziv je opredeljen kot 100-odstotno zmanjšanje od izhodiščne vrednosti skupne ocene vseh simptomov MCD, ki traja najmanj 18 tednov, preden pride do znakov neuspeha zdravljenja

Študija 2

Poleg podatkov iz študije 1 so na voljo tudi podatki o učinkovitosti pri bolnikih s Castlemanovo boleznijo (CD) iz študije faze I z eno samo študijsko skupino (študija 2). V tej študiji so s siltuksimabom zdravili 37 bolnikov s CD (o tega 35 bolnikov z MCD). Pri 16 bolnikih z MCD, ki so prejemali odmerek 11 mg/kg vsake 3 tedne, je bila po oceni neodvisnih ocenjevalcev pogostnost celokupnega odziva 43,8%, popolnega odziva pa 6,3%. Vsi tumorski odzivi so trajali več kot

18 tednov. 16 od 35 bolnikov z MCD je imelo hialino vaskularni histološki podtip bolezni. 31% teh bolnikov je (po oceni neodvisnih ocenjevalcev) imelo radiološki odziv in pri 88% je prišlo do kliničnega odgovora (kot je bil določen v načrtu raziskave).

Študija 3

V odprti, multicentrični, nerandomizirani študiji faze 2 so ocenjevali varnost in učinkovitost zdravljenja s siltuksimabom pri 60 bolnikih z MCD, ki so bili predhodno vključeni v študijo 1

(41 bolnikov) ali študijo 2 (19 bolnikov). Mediana trajanja zdravljenja s siltuksimabom je bila 5,52 let (razpon: 0,8 do 10,8 let); več kot 50% bolnikov je prejemalo siltuksimab ≥5 let. Po obdobju spremljanja, ki je trajalo mediano 6 let, je preživelo vseh 60 bolnikov, pri 58 od 60 bolnikov pa je bila bolezen pod nadzorom.

Največji skupni odmerek v kliničnih študijah

D sedaj je bila največja količina siltuksimaba dana v kateri koli študiji 2.190 mg (11 mg/kg) na odmerek.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s siltuksimabom za vse podskupine pediatrične populacije s Castlemanovo boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Po prvem odmerjanju siltuksimaba (z odmerki od 0,9 do 15 mg/kg) sta se krivulja časovnega poteka koncentracije (AUC) in najvišja koncentracija v serumu (C^max) povečevali v odvisnosti od velikosti odmerka, očistek pa je bil neodvisen od velikosti odmerka. Po enkratnem odmerku (11 mg/kg enkrat na 3 tedne, skladno s priporočenim režimom odmerjanja) je bil očistek 3,54 ± 0,44 ml/kg/dan, razpolovni čas izločanja pa 16,3 ± 4,2 dneva. Po večkratnem odmerjanju priporočenega odmerka je bil očistek siltuksimaba časovno nespremenljiv, sistemsko kopičenje pa je bilo zmerno (razmerje kopičenja 1,7). V skladu z razpolovnim časom izločanja po prvem odmerku jekoncentracija v serumu dosegla stanje dinamičnega ravnovesja po šesti infuziji (pri odmerjanju vsake 3 tedne), pri čemer je bila povprečna najvišja koncentracija (± standardna deviacija) 332 ± 139 μg/ml, najmanjša koncentracija pred naslednjim odmerjanjem pa 84 ± 66 μg/ml.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih proteinih obstaja možnost za razvoj protiteles proti zdravilu (imunogenost). Imunogenost siltuksimaba so ocenjevali z encimsko imunsko metodo s povezovanjem antigenov (angl. antigen-bridging EIA - Enzyme immunoassay) in z imunsko metodo ECLIA (Electro-

chemiluminescence immunoassay), ki temelji na elektrokemiluminiscenci (ECL - Electro-

chemiluminescence immunoassay).

V kliničnih študijah samostojnega in kombiniranega zdravljenja je bilo za testiranje na protitelesa proti siltuksimabu razpoložljivih 432 vzorcev bolnikov. Pri 189 bolnikih so testirali vsaj en vzorec z metodo (high medicinal product-tolerant) ECLIA. Celokupna pogostnost merljivih protiteles proti siltuksimabu je bila 0,9% (4/432) in 2,1% (4/189) pri bolnikih, pri katerih so testirali vsaj en vzorec z metodo ECLIA. Nadaljnje analize imunogenosti so izvedli pri vseh pozitivnih vzorcih 4 bolnikov z merljivimi protitelesi proti siltuksimabu. Noben od teh bolnikov ni imel nevtralizirajočih protiteles. Pri bolnikih s protitelesi proti siltuksimabu niso odkrili sprememb v varnosti ali učinkovitosti.

Posebne skupine bolnikov

Izvedli so populacijsko analizo farmakokinetičnih podatkov 378 bolnikov iz študij z različnimi pogoji zdravljenja (angl. cross-study analysis). Vsi bolniki so prejemali siltuksimab kot edino zdravilo v odmerkih od 0,9 do 15 mg/kg. V analizi so ocenjevali vpliv različnih sospremenljivk na farmakokinetiko siltuksimaba.

Očistek siltuksimaba se je povečeval z večjo telesno maso, vendar prilagajanje odmerjanja ni potrebno, saj se zdravilo odmerja glede na telesno maso (mg/kg). Spol, starost in etnična pripadnost nimajo kliničnega učinka na očistek siltuksimaba. Vpliva prisotnosti protiteles proti siltuksimabu niso preučevali, saj je bilo število bolnikov s prisotnimi protitelesi proti siltuksimabu premajhno.

Starostniki

Za oceno vpliva demografskih lastnosti bolnikov so analizirali populacijsko farmakokinetiko siltuksimaba. Rezultati niso pokazali bistvene razlike v farmakokinetiki siltuksimaba pri bolnikih, starejših od 65 let v primerjavi z bolniki starimi 65 let ali manj.

Okvara ledvic

Formalnih študij vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko siltuksimaba niso izvedli. Pri bolnikih z izhodiščno izračunano vrednostjo očistka kreatinina 12 ml/min ali več, okvara ledvic ni bistveno vplivala na farmakokinetiko siltuksimaba. Podatki vključujejo tudi podatke štirih bolnikov s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina 12 do 30ml/min).

Okvara jeter

Formalnih študij vpliva jetrne okvare na farmakokinetiko siltuksimaba niso izvedli. Pri bolnikih z izhodiščno koncentracijo alanin-aminotransferaze do 3,7-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti, izhodiščno koncentracijo albuminov od 15 do 58 g/l in izhodiščno koncentracijo bilirubina

od 17 do 428 mg/l, okvara jeter ni bistveno vplivala na farmakokinetiko siltuksimaba.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost siltuksimaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani.

histidin

histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80

saharoza

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Zaprta viala

4 leta

Po pripravi in redčenju

Dokazano je, da je raztopina pri sobni temperaturi kemijsko in fizikalno stabilna do 8 ur (glejte poglavje 6.6).

Iz mikrobiološkega vidika je pripravljeno zdravilo treba porabiti takoj, razen če je bilo zdravilo odprto/pripravljeno in razredčeno v aseptičnih pogojih.

Če zdravilo ne bo porabljeno takoj po pripravi in redčenju, je za čas in pogoje shranjevanja odgovoren uporabnik.

Shranjujte v hladilniku (2°C - 8°C). Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

SYLVANT 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

8 ml viala iz stekla tipa 1 z elastomernim zamaškom in neprodušno aluminijasto zaporo s snemno zaporko, ki vsebuje 100 mg siltuksimaba. Velikost pakiranja z 1 vialo.

SYLVANT 400 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

30 ml viala iz stekla tipa 1 z elastomernim zamaškom in neprodušno aluminijasto zaporo s snemno zaporko, ki vsebuje 400 mg siltuksimaba. Velikost pakiranja z 1 vialo.

Zdravilo je samo za enkratno uporabo.

• Uporabljajte aseptično tehniko priprave.

• Izračunajte potrebni odmerek, volumen rekonstituirane raztopine zdravila SYLVANT, in število vial. Za pripravo priporočamo iglo 21G dolžine 38 mm. Infuzijska vrečka (250 ml) mora vsebovati 5% raztopino glukoze, narejena pa mora biti iz polivinil klorida (PVC) , poliolefina (PO), polipropilena (PP) ali polietilena (PE). Uporablja se lahko tudi PE plastenke.

• Viale z zdravilom SYLVANT pustite pri sobni temberaturi (15°C-20°C) približno 30 minut, da se segrejejo. Med pripravljanjem naj ima zdravilo SYLVANT sobno temperaturo.

  Eno100 ml vialo je treba rekonstituirati s 5,2 ml vode za injekcije za enkratno uporabo, da

  nastane raztopina z 20 mg/ml.

  Eno400 ml vialo je treba rekonstituirati z 20 ml vode za injekcije za enkratno uporabo, da

  nastane raztopina z 20 mg/ml.

• Vialo z rekonstituirano raztopino nežno zavrtite (PRI TEM VIALE NE SMETE STRESATI, SUKATI ALI UPORABLJATI VORTEX MEŠALNIKOV), da se bo prašek lažje raztopil. Vsebine ne odstranjujte iz viale, dokler se vsi trdni delci povsem ne raztopijo. Prašek se mora raztopiti v manj kot 60 minutah. Pred pripravljanjem odmerka preglejte viale, da ne vsebujejo trdnih delcev in njihova vsebina ni obarvana. Če vsebina ni prozorna ali je obarvana in/ali če vsebuje tujke, je ne smete uporabiti.

• Celotni volumen rekonstituirane raztopine razredčite do volumna 250 ml s sterilno 5-odstotno raztopino glukoze, in sicer tako, da najprej iz 250 ml vrečke s 5% raztopino glukoze potegnete enak volumen, kot ga ima rekonstituirana raztopina zdravila SYLVANT. Celotni volumen raztopine zdravila SYLVANT počasi dodajate v 250 ml infuzijsko vrečko. Nežno premešajte.

• Rekonstituirana raztopina lahko čaka največ 2 uri, preden jo dodate v infuzijsko vrečko. Infundiranje je treba zaključiti v roku 6 ur od dodajanja rekonstituirane raztopine v infuzijsko vrečko. Infundiranje razredčene raztopine naj traja 1 uro, uporabiti pa morate infuzijski sistem iz PVC, poliuretana (PU) ali PE, z 0,2-mikronskim polietersulfonskim (PES) linijskim filtrom. Zdravilo SYLVANT ne vsebuje konservansov, zato neporabljene infuzijske raztopine ne shranjujte za ponovno uporabo.

• Fizikalno-biokemijskih študij kompatibilnosti za oceno odmerjanja zdravila SYLVANT skupaj z drugimi zdravili niso izvedli. Z istim infuzijskim sistemom ne smete sočasno infundirati zdravila SYLVANT in drugih zdravil.

• Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.