Inhixa 6.000 i.e. (60 mg)/0,6 ml raztopina za injiciranje

Zdravilo Inhixa je indicirano pri odraslih za:

Profilakso venske trombembolične bolezni pri kirurških bolnikih z zmernim ali velikim tveganjem, zlasti po ortopedskih ali splošnih operacijah, vključno z operacijami zaradi raka.

Profilakso venske trombembolične bolezni pri nekirurških bolnikih z akutno boleznijo (npr. z akutnim srčnim popuščanjem, respiratorno insuficienco, hudimi okužbami ali revmatskimi boleznimi) in zmanjšano mobilnostjo, ki imajo povečano tveganje za vensko trombembolijo.

Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE), razen PE, ki bo verjetno zahtevala trombolitično zdravljenje ali operacijo.

Podaljšano zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje

njunega ponovnega pojava pri bolnikih z aktivnim rakom.

Preprečevanje nastanka krvnih strdkov v zunajtelesnem obtoku med hemodializo.

Akutni koronarni sindrom:

• Zdravljenje nestabilne angine pektoris in miokardnega infarkta brez dviga spojnice ST (NSTEMI) v kombinaciji s peroralno acetilsalicilno kislino.

• Zdravljenje akutnega miokardnega infarkta z dvigom spojnice ST (STEMI), vključno z bolniki, ki bodo zdravljeni konzervativno ali s poznejšo perkutano koronarno intervencijo (PKI).

Odmerjanje

Profilaksa venske trombembolične bolezni pri kirurških bolnikih z zmernim ali velikim tveganjem

Tveganje za trombembolijo je mogoče pri posameznem bolniku oceniti z validiranim modelom stratifikacije tveganja.

Za bolnike z zmernim tveganjem za trombembolijo je priporočeni odmerek natrijevega enoksaparinata 2.000 i.e. (20 mg) enkrat na dan v subkutani injekciji. Dokazano je, da je predoperacijska uvedba (2 uri pred operacijo) 2.000 i.e. natrijevega enoksaparinata (20 mg) pri operacijah z zmernim tveganjem učinkovita in varna.
Pri bolnikih z zmernim tveganjem je treba zdravljenje z natrijevim enoksaparinatom nadaljevati vsaj še 7 do 10 dni, ne glede na stanje okrevanja (npr. mobilnost). S profilakso je treba nadaljevati, dokler bolnikova mobilnost ni več bistveno zmanjšana.

Če ima bolnik veliko tveganje za trombembolijo, je priporočeni odmerek natrijevega enoksaparinata 4.000 i.e. (40 mg) enkrat na dan v subkutani injekciji; uporaba naj se po možnosti začne 12 ur pred operacijo. Če obstaja potreba po uvedbi profilakse z natrijevim enoksaparinatom več kot 12 ur pred operacijo (npr. bolniki z velikim tveganjem, ki čakajo na odloženo ortopedsko operacijo), je treba zadnjo injekcijo dati najpozneje 12 ur pred operacijo in uporabo znova začeti 12 ur po operaciji.

o Pri bolnikih z večjo ortopedsko operacijo je priporočljiva podaljšana tromboprofilaksa do 5 tednov.

o Pri bolnikih z velikim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE) s trebušno ali medenično operacijo zaradi raka je priporočljiva podaljšana tromboprofilaksa do 4 tedne.

Profilaksa venske trombembolije pri nekirurških bolnikih
Priporočeni odmerek natrijevega enoksaparinata je 4.000 i.e. (40 mg) enkrat na dan v subkutani injekciji. Zdravljenje z natrijevim enoksaparinatom se predpiše za vsaj 6 do 14 dni, ne glede na stanje okrevanja (npr. mobilnost). Korist zdravljenja, daljšega od 14 dni, ni ugotovljena.

Zdravljenje GVT in PE
Natrijev enoksaparinat je mogoče uporabiti v subkutani injekciji 150 i.e./kg (1,5 mg/kg) enkrat na dan ali v dveh injekcijah po 100 i.e./kg (1 mg/kg) na dan.
Shemo mora zdravnik izbrati na podlagi ocene posameznega bolnika, vključno z ovrednotenjem tveganja za trombembolijo in tveganja za krvavitev. Pri bolnikih brez zapletov, z majhnim tveganjem za ponovitev VTE je priporočljivo uporabiti odmerno shemo 150 i.e./kg (1,5 mg/kg) enkrat na dan. Pri vseh drugih bolnikih, npr. debelih bolnikih, bolnikih s simptomatsko PE, rakom, ponovno VTE ali proksimalno trombozo (vena iliaca), je priporočljivo uporabiti odmerno shemo 100 i.e./kg (1 mg/kg) dvakrat na dan.

Zdravljenje z natrijevim enoksaparinatom se predpiše za povprečno 10 dni. Ko je ustrezno, je treba uvesti peroralne antikoagulante (glejte "Prehod med natrijevim enoksaparinatom in peroralnimi antikoagulanti" na koncu poglavja 4.2).

Pri podaljšanem zdravljenju globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanju njunega ponovnega pojava pri bolnikih z aktivnim rakom morajo zdravniki previdno oceniti tveganje za trombembolijo in tveganje za krvavitev pri posameznem bolniku.
Priporočeni odmerek je 100 i.e./kg (1 mg/kg) dvakrat na dan v subkutani injekciji v obdobju 5 do 10 dni, nato pa 150 i.e./kg (1,5 mg/kg) enkrat na dan subkutano v obdobju do 6 mesecev. Po 6 mesecih antikoagulantnega zdravljenja je potrebno ponovno oceniti njegove koristi.

Preprečevanje nastanka krvnih strdkov med hemodializo
Priporočeni odmerek je 100 i.e./kg (1 mg/kg) natrijevega enoksaparinata.
Bolnikom, ki imajo veliko tveganje za krvavitev, je treba odmerek zmanjšati na 50 i.e./kg (0,5 mg/kg) v primeru dvojnega žilnega dostopa ali na 75 i.e./kg (0,75 mg/kg) v primeru enojnega žilnega dostopa.

Med hemodializo je treba natrijev enoksaparinat vbrizgati v arterijsko linijo sistema, in sicer na začetku dializiranja. Učinek tega odmerka po navadi zadošča za 4-urno dializo, a če se pojavijo fibrinski obročki, npr. po dializi, ki je daljša kot po navadi, je mogoče dati dodaten odmerek od 50 do 100 i.e./kg (0,5 do 1 mg/kg).

Podatkov o bolnikih, ki bi uporabljali natrijev enoksaparinat za profilakso ali zdravljenje in med hemodializami, ni.

Akutni koronarni sindrom: Zdravljenje nestabilne angine pektoris in NSTEMI ter zdravljenje akutnega STEMI

Za zdravljenje nestabilne angine pektoris in NSTEMI je priporočeni odmerek natrijevega enoksaparinata 100 i.e./kg (1 mg/kg) na 12 ur v subkutani injekciji, dani v kombinaciji z antiagregacijskim zdravljenjem. Zdravljenje mora trajati vsaj 2 dni, nadaljevati ga je treba do klinične stabilizacije. Običajno traja zdravljenje od 2 do 8 dni.
Acetilsalicilna kislina je priporočljiva za vse bolnike brez kontraindikacij, in sicer v začetnem peroralnem polnilnem odmerku od 150 do 300 mg (pri bolnikih, ki še niso prejemali acetilsalicilne kisline) in v vzdrževalnem odmerku od 75 do 325 mg/dan dolgoročno, ne glede na strategijo zdravljenja.

Za zdravljenje akutnega STEMI je priporočeni odmerek natrijevega enoksaparinata enkraten intravenski bolus 3.000 i.e. (30 mg) in 100 i.e./kg (1 mg/kg) subkutano, nato pa 100 i.e./kg (1 mg/kg) subkutano na 12 ur (največ 10.000 i.e. (100 mg) za vsakega od prvih dveh subkutanih odmerkov).
Sočasno je treba uporabiti ustrezno antiagregacijsko zdravljenje, na primer peroralno acetilsalicilno kislino (od 75 do 325 mg enkrat na dan), če ni kontraindicirano. Priporočeno trajanje zdravljenja je 8 dni ali do odpusta iz bolnišnice, kar od tega je prej. Kadar je natrijev enoksaparinat uporabljen s trombolitikom (specifičnim ali nespecifičnim za fibrin), ga je treba dati v obdobju od 15 minut pred do 30 minut po začetku fibrinolitičnega zdravljenja.

o Za odmerke pri bolnikih, starih ≥ 75 let, glejte odstavek "Starejše osebe".

o Če je bil pri bolnikih, zdravljenih s PKI, zadnji subkutani odmerek natrijevega enoksaparinata uporabljen manj kot 8 ur pred balonskim širjenjem, dodatno dajanje ni potrebno. Če je bil zadnji subkutani odmerek uporabljen več kot 8 ur pred balonskim širjenjem, je treba dati intravenski bolus 30 i.e./kg (0,3 mg/kg) natrijevega enoksaparinata.

Posebne populacije

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost natrijevega enoksaparinata pri pediatrični populaciji nista bili dokazani.

Starejše osebe
Starejšim bolnikom odmerka ni treba zmanjšati za nobeno indikacijo razen za STEMI; izjema so bolniki, ki imajo okvarjeno delovanje ledvic (glejte spodaj "Okvara ledvic" in poglavje 4.4).
Za zdravljenje akutnega STEMI pri starejših bolnikih, starih ≥ 75 let, se ne sme uporabiti začetnega intravenskega bolusa. Odmerjanje začnite s 75 i.e./kg (0,75 mg/kg) subkutano na 12 ur (največ 7.500 i.e. (75 mg) za vsakega od prvih dveh subkutanih odmerkov, nato pa 75 i.e./kg (0,75 mg/kg) subkutano za preostale odmerke). Za odmerke pri starejših bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic glejte "Okvara ledvic", spodaj, in poglavje 4.4.

Okvara jeter
Podatkov o bolnikih z okvaro jeter je malo (glejte poglavji 5.1 in 5.2), zato je pri takšnih bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2)
Huda okvara ledvic

Natrijev enoksaparinat ni priporočljiv za bolnike s končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 15 ml/min), ker za to populacijo ni dovolj podatkov o drugih uporabah razen za preprečevanje nastanka krvnih strdkov pri zunajtelesnem obtoku med hemodializo.

Preglednica za odmerke pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-30 ml/min):

Priporočene prilagoditve odmerkov ne veljajo, če je indikacija hemodializa.

Zmerna in blaga okvara ledvic
Čeprav pri bolnikih z zmerno (očistek kreatinina 30-50 ml/min) ali blago (očistek kreatinina 50-80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi, je priporočljivo natančno klinično spremljanje.

Način uporabe

Zdravilo Inhixa ni indicirano za intramuskularno uporabo in ga ne smete dajati po tej poti.

Za profilakso venske trombembolične bolezni po operaciji, za zdravljenje GVT in PE, za podaljšano zdravljenje GVT in PE pri bolnikih z aktivnim rakom, ter za zdravljenje nestabilne angine pektoris in NSTEMI je treba natrijev enoksaparinat injicirati subkutano.
Zdravljenje akutnega STEMI je treba začeti z eno intravensko bolusno injekcijo, ki ji neposredno sledi subkutana injekcija.
Za preprečevanje nastanka strdkov v zunajtelesnem obtoku med hemodializo se daje skozi arterijsko linijo v dializni obtok.

Napolnjena injekcijska brizga za enkratno uporabo je pripravljena za takojšnjo uporabo.

Pri uporabi ampul ali večodmernih vial je za odvzem ustrezne količine zdravila priporočljivo uporabiti tuberkulinsko ali drugo enakovredno brizgo.

Postopek subkutanega injiciranja:
Zaželeno je, da bolnik med injiciranjem leži. Natrijev enoksaparinat se daje z globoko subkutano injekcijo.

Pri uporabi napolnjene injekcijske brizge iz nje pred injiciranjem ne smete poskušati odstraniti zračnega mehurčka, da ne pride do izgube zdravila. Če potrebna količina zdravila za injiciranje zahteva prilagoditev glede na bolnikovo telesno maso, uporabite graduirano napolnjeno injekcijsko brizgo, s katero boste potrebno količino dosegli tako, da boste pred injiciranjem zavrgli odvečno količino. Ne pozabite, da v nekaterih primerih zaradi graduacije na brizgi ni mogoče nastaviti točnega odmerka; v takšnem primeru je treba količino zaokrožiti na najbližjo graduacijo.

Injicirati je treba izmenjaje v levi in desni anterolateralni ali posterolateralni del trebušne stene.

Celotno dolžino igle navpično zabodite v kožno gubo, ki jo nežno držite med palcem in kazalcem. Kožne gube ne smete izpustiti, dokler injiciranje ni končano. Mesta injiciranja po injiciranju ne drgnite.

Opomba za napolnjene injekcijske brizge, opremljene z avtomatskim varnostnim sistemom: Varnostni sistem se sproži na koncu injiciranja (glejte navodila v poglavju 6.6).

V primeru samoinjiciranja je treba bolniku naročiti, naj upošteva navodila v navodilu za uporabo, priloženem v pakiranju zdravila.

Intravensko (bolusno) injiciranje (samo za indikacijo akutni STEMI)

Zdravljenje akutnega STEMI je treba začeti z eno intravensko bolusno injekcijo, ki ji neposredno sledi subkutana injekcija.
Za intravensko injiciranje je mogoče uporabiti ali večodmerno vialo ali napolnjeno injekcijsko brizgo. Natrijev enoksaparinat je treba dati po intravenski liniji. Ne smete ga mešati ali uporabiti sočasno z drugimi zdravili. Da boste preprečili možno mešanje natrijevega enoksaparinata z drugimi zdravili, morate intravenski dostop sprati z zadostno količino 9 mg/ml (0,9%) natrijevega kloridaali 5 % glukoze v vodi za injiciranje, in sicer pred dajanjem intravenskega bolusa natrijevega enoksaparinata in po njem, da boste nastavek očistili zdravila. Natrijev enoksaparinat lahko varno daste z normalno raztopino natrijevega klorida za injiciranje 9 mg/ml (0,9 %) ali 5 % glukozo v vodi za injiciranje.

Začetni bolus 3.000 i.e. (30 mg)

Za injiciranje začetnega bolusa 3.000 i.e. (30 mg) natrijevega enoksaparinata z graduirano napolnjeno injekcijsko brizgo je treba iztisniti odvečno količino, tako da bo v brizgi ostalo le 3.000 i.e. (30 mg). Odmerek 3.000 i.e. (30 mg) lahko potem neposredno injicirate v intravensko linijo.

Dodaten bolus za PKI, če je bil zadnji subkutani odmerek uporabljen več kot 8 ur pred balonskim širjenjem
Bolniki, zdravljeni s PKI, morajo dobiti dodaten intravenski odmerek 30 i.e./kg (0,3 mg/kg), če je bil zadnji subkutani odmerek uporabljen več kot 8 ur pred balonskim širjenjem.

Da bi zagotovili točnost majhnih injiciranih količin, je zdravilo priporočljivo razredčiti na 300 i.e./ml (3 mg/ml).
Za pripravo raztopine 300 i.e./ml (3 mg/ml) z uporabo napolnjene injekcijske brizge s 6.000 i.e. (60 mg) natrijevega enoksaparinata je priporočljivo uporabiti 50-ml infuzijsko vrečko (tj. z uporabo raztopine natrijevega klorida za injiciranje 9 mg/ml (0,9 %) ali 5 % glukoze v vodi za injiciranje) takole:
Iz infuzijske vrečke z brizgo odvzemite 30 ml in to tekočino zavrzite. Injicirajte celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge s 6.000 i.e. (60 mg) natrijevega enoksaparinata v 20 ml, ki so preostali v vrečki. Vsebino vrečke obzirno premešajte. Z brizgo, s katero boste zdravilo injicirali v intravensko linijo, vzemite iz vrečke potrebno količino razredčene raztopine.

Ko je razredčenje končano, lahko količino, ki jo je treba injicirati, izračunate po formuli [količina razredčene raztopine (ml) = bolnikova telesna masa (kg) x 0,1], ali uporabite spodnjo preglednico. Raztopino je priporočljivo pripraviti tik pred uporabo.

Količina, ki jo je treba injicirati v intravensko linijo po dokončanem razredčenju na koncentracijo 300 i.e. (3 mg)/ml.

Injiciranje v arterijsko linijo

Skozi arterijsko linijo se zdravilo v dializni obtok aplicira za preprečevanje nastanka krvnih strdkov v zunajtelesnem obtoku med hemodializo.

Prehod med natrijevim enoksaparinatom in peroralnimi antikoagulanti

Prehod med natrijevim enoksaparinatom in antagonisti vitamina K (VKA – Vitamin K Antagonists)
Za nadzor nad učinkom VKA je treba poostriti klinični nadzor in laboratorijske preiskave (protrombinski čas, izražen kot internacionalno normalizirano razmerje [INR]).

Ker je potreben določen čas, preden VKA doseže svoj največji učinek, je treba uporabo natrijevega enoksaparinata nadaljevati v stalnem odmerku, dokler je potrebno, da bi vrednost INR v dveh zaporednih testiranjih ohranili znotraj želenega terapevtskega območja za konkretno indikacijo.
Bolnikom, ki trenutno prejemajo VKA, je treba VKA ukiniti in jim prvi odmerek natrijevega enoksaparinata dati, ko se vrednost INR zniža pod terapevtsko območje.

Prehod med natrijevim enoksaparinatom in neposrednimi peroralnimi antikoagulanti (DOAC – Direct Oral Anticoagulants)
Bolnikom, ki trenutno prejemajo natrijev enoksaparinat, slednjega ukinite in uvedite DOAC od 0 do 2 uri pred časom, ko bi bil na vrsti naslednji redni odmerek natrijevega enoksaparinata (v skladu z navodili za uporabo DOAC).
Bolnikom, ki trenutno prejemajo DOAC, je treba dati prvi odmerek natrijevega enoksaparinata ob času, ko bi bil na vrsti naslednji odmerek DOAC.

Uporaba v primeru spinalne/epiduralne anestezije ali lumbalne punkcije

Če se zdravnik odloči, da bo uporabil antikoagulantno zdravljenje v okviru epiduralne ali spinalne anestezije/analgezije ali lumbalne punkcije, je zaradi tveganja za nevraksialne hematome priporočljiv skrben nevrološki nadzor (glejte poglavje 4.4).

• V odmerkih, ki se uporabljajo za profilakso

Med zadnjo injekcijo natrijevega enoksaparinata v profilaktičnih odmerkih in vstavitvijo igle ali katetra mora miniti vsaj 12 ur brez punkcij.
V primeru kontinuiranih tehnik je potreben podoben odlog vsaj 12 ur pred odstranitvijo katetra. Pri bolnikih z očistkom kreatinina od 15 do 30 ml/min pride v poštev podvojitev časa do punkcije/namestitve ali odstranitve katetra na vsaj 24 ur.
Dvourna predoperacijska uvedba 2.000 i.e. (20 mg) natrijevega enoksaparinata ni združljiva z nevraksialno anestezijo.

• V odmerkih, ki se uporabljajo za zdravljenje

Med zadnjo injekcijo natrijevega enoksaparinata v kurativnih odmerkih in vstavitvijo igle ali katetra mora miniti vsaj 24 ur brez punkcij (glejte tudi poglavje 4.3).
V primeru kontinuiranih tehnik je potreben podoben odlog 24 ur pred odstranitvijo katetra. Pri bolnikih z očistkom kreatinina od 15 do 30 ml/min pride v poštev podvojitev časa do punkcije/namestitve ali odstranitve katetra na vsaj 48 ur.
Bolniki, ki prejemajo odmerke dvakrat na dan (tj. 75 i.e./kg (0,75 mg/kg) dvakrat na dan ali 100 i.e./kg (1 mg/kg) dvakrat na dan), morajo izpustiti drugi odmerek natrijevega enoksaparinata, da se zagotovi zadosten presledek med namestitvijo ali odstranitvijo katetra.

Ob teh časih so koncentracije anti-Xa še zaznavne in takšni odlogi niso zagotovilo, da se ne bo pojavil nevraksialni hematom.
Prav tako ne uporabljajte natrijevega enoksaparinata, dokler ne minejo vsaj 4 ure po spinalni/epiduralni punkciji ali odstranitvi katetra. Odlog mora temeljiti na oceni koristi in tveganja, ki vključuje tako tveganje za trombozo kot tveganje za krvavitev, upoštevaje poseg in bolnikove dejavnike tveganja.

Natrijev enoksaparinat je kontraindiciran pri bolnikih s:

• Preobčutljivostjo za natrijev enoksaparinat, heparin ali njegove derivate, vključno z nizkomolekularnimi heparini (NMH), ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Anamnezo imunske, s heparinom izzvane trombocitopenije (HIT) v zadnjih 100 dneh ali prisotnost protiteles v obtoku (glejte tudi poglavje 4.4).

• Aktivno, klinično pomembno krvavitvijo in stanji, povezanimi z velikim tveganjem za krvavitev, vključno z nedavno hemoragično možgansko kapjo, gastrointestinalno razjedo, prisotnostjo maligne novotvorbe z velikim tveganjem za krvavitev, nedavno operacijo na možganih, hrbtnem mozgu ali

  očeh, znanimi varicami požiralnika ali sumom nanje, arteriovenskimi malformacijami, žilnimi anevrizmami ali pomembnimi intraspinalnimi ali intracerebralnimi žilnimi nepravilnostmi.

• Spinalno ali epiduralno anestezijo ali lokoregionalno anestezijo v primeru uporabe natrijevega enoksaparinata v predhodnih 24 urah (glejte poglavje 4.4).

Sledljivost

NMH so biološka zdravila. Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Splošno

Natrijevega enoksaparinata ni mogoče uporabljati medsebojno zamenljivo (enota za enoto) z drugimi NMH. Ta zdravila se med seboj razlikujejo po postopku izdelave, molekulski masi, specifični aktivnosti anti-Xa in anti-IIa, enotah, odmerkih ter klinični učinkovitosti in varnosti. Posledica tega so razlike v farmakokinetiki in spremljajočih bioloških učinkih (npr. antitrombinsko delovanje in medsebojno delovanje s trombociti). Zato sta potrebni posebna pozornost in upoštevanje navodil za uporabo, specifičnih za vsako lastniško zdravilo.

Anamneza HIT (> 100 dni)

Uporaba natrijevega enoksaparinata je kontraindicirana pri bolnikih, ki imajo v anamnezi imunsko HIT v zadnjih 100 dneh, ali imajo protitelesa v obtoku (glejte poglavje 4.3). Protitelesa v obtoku lahko ostanejo prisotna več let.

Natrijev enoksaparinat je treba skrajno previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo (> 100 dni) heparinsko izzvane trombocitopenije brez protiteles v obtoku. Odločitev za uporabo natrijevega enoksaparinata sme biti v takšnem primeru narejena le po natančni oceni koristi in tveganja ter po razmisleku o drugih, neheparinskih možnosti zdravljenja (npr. natrijev danaparoid ali lepirudin).

Nadziranje števila trombocitov

Pri bolnikih z rakom in s številom trombocitov pod 80 G/L je treba primernost uporabe antikoagulantnega

zdravljenja presoditi za vsak primer posebej, priporočljivo pa je tudi natančno spremljanje.

Tudi pri NMH obstaja tveganje za HIT, posredovano s protitelesi. Če se trombocitopenija pojavi, se to po

navadi zgodi med 5. in 21. dnem po začetku zdravljenja z natrijevim enoksaparinatom.

Tveganje za HIT je večje pri bolnikih po operaciji in predvsem po operacijah na srcu ter pri onkoloških

bolnikih.

Zato je pred začetkom zdravljenja z natrijevim enoksaparinatom in redno med zdravljenjem priporočljivo kontrolirati število trombocitov.

V primeru kliničnih simptomov, ki nakazujejo HIT (kakršen koli nov pojav arterijske in/ali venske trombembolije, kakršna koli boleča kožna sprememba na mestu injiciranja, kakršna koli alergijska ali anafilaktoidna reakcija na zdravljenje), je treba kontrolirati število trombocitov. Bolniki se morajo zavedati, da se lahko pojavijo takšni simptomi, in vedeti, da morajo v takšnem primeru obvestiti svojega splošnega zdravnika.

Če se pojavi potrjeno občutno zmanjšanje števila trombocitov (30 do 50 % začetnega števila), je treba zdravljenje z natrijevim enoksaparinatom nemudoma prekiniti in bolnik mora preiti na drugo, neheparinsko antikoagulantno zdravljenje.

Krvavitev

Tako kot pri drugih antikoagulantih se lahko kjer koli v telesu pojavi krvavitev. Če se pojavi krvavitev,

je treba ugotoviti njen vir in uvesti ustrezno zdravljenje.

Tako kot druge antikoagulante je treba tudi natrijev enoksaparinat previdno uporabljati pri stanjih,

povezanih z večjo možnostjo za krvavitve; takšna so npr.:

• okvarjena hemostaza,

• anamneza peptične razjede,

• nedavna ishemična možganska kap,

• huda arterijska hipertenzija,

• nedavna diabetična retinopatija,

• nevrološka ali oftalmološka operacija,

• sočasna uporaba zdravil, ki poslabšajo hemostazo (glejte poglavje 4.5).

Laboratorijske preiskave

V odmerkih, uporabljanih za profilakso venske trombembolije, natrijev enoksaparinat ne vpliva pomembno na čas krvavitve in preiskave celotne koagulacije krvi. Prav tako ne vpliva na agregacijo trombocitov ali vezavo fibrinogena na trombocite.

Med uporabo večjih odmerkov se lahko pojavi podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in aktiviranega časa strjevanja (ACT – activated clotting time). Podaljšanje aPTČ in ACT ne korelirata linearno z večanjem antitrombotičnega delovanja natrijevega enoksaparinata, zato sta neprimerna in nezanesljiva za spremljanje njegovega delovanja.

Spinalna/epiduralna anestezija ali lumbalna punkcija

Spinalne/epiduralne anestezije ali lumbalne punkcije se ne sme opraviti v 24 urah po uporabi terapevtskih odmerkov natrijevega enoksaparinata (glejte poglavje 4.3).

Med sočasno uporabo natrijevega enoksaparinata in spinalne/epiduralne anestezije ali spinalne punkcije so bili opisani nevraksialni hematomi, ki so povzročili dolgotrajno ali trajno paralizo. Ti učinki se redko pojavijo med uporabo natrijevega enoksaparinata v odmerku do 4.000 i.e. (40 mg) na dan ali manj.

Tveganje za te učinke je večje v primeru pooperacijske uporabe stalnih epiduralnih katetrov, med sočasno uporabo dodatnih zdravil, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), v primeru travmatske ali ponavljajoče se epiduralne ali spinalne punkcije, ali pri bolnikih z anamnezo spinalne operacije ali spinalno deformacijo.

Da bi zmanjšali tveganje za krvavitve, povezano s sočasno uporabo natrijevega enoksaparinata in epiduralne oz. spinalne anestezije/analgezije ali spinalne punkcije, je treba upoštevati farmakokinetične značilnosti natrijevega enoksaparinata (glejte poglavje 5.2). Namestitev ali odstranitev epiduralnega katetra oz. lumbalno punkcijo je najbolje izvesti, ko je antikoagulantni učinek natrijevega enoksaparinata majhen, toda natančen čas, ko je dosežen dovolj majhen antikoagulantni učinek pri posameznem bolniku, ni znan. Pri bolnikih z očistkom kreatinina od 15 do 30 ml/min je potreben dodaten preudarek, ker je odstranjevanje natrijevega enoksaparinata dolgotrajnejše (glejte poglavje 4.2).

Če se zdravnik odloči, da bo uporabil antikoagulantno zdravljenje v primeru epiduralne/spinalne anestezije/analgezije ali lumbalne punkcije, sta potrebna skrajna pozornost in pogost nadzor, da bi odkrili znake in simptome nevrološke okvare, npr. bolečino v srednji črti hrbta, senzorične ali motorične izpade (omrtvičenost ali šibkost spodnjih udov) ter moteno delovanje črevesa in/ali sečnega mehurja. Bolnikom naročite, da morajo nemudoma povedati, če občutijo katerega od omenjenih znakov ali simptomov. Če obstaja sum na znake ali simptome spinalnega hematoma, je treba začeti nujno diagnostiko in zdravljenje, vključno z dekompresijo hrbtenjače, čeprav takšno zdravljenje morda ne bo preprečilo ali odpravilo nevroloških posledic.

Nekroza kože/kožni vaskulitis

Med uporabo NMH sta bila opisana nekroza kože in kožni vaskulitis; če se pojavi kateri od njiju, je treba

zdravljenje nemudoma prekiniti.

Postopki za perkutano koronarno revaskularizacijo

Za zmanjšanje nevarnost krvavitve po žilnih posegih med zdravljenjem nestabilne angine pektoris, NSTEMI in akutnega STEMI, se morate natanko držati priporočenih presledkov med injiciranjem odmerkov natrijevega enoksaparinata. Po PKI je pomembno doseči hemostazo na mestu punkcije. Če uporabite zaporni pripomoček, lahko ovojnico odstranite nemudoma. Če uporabite ročno kompresijo, morate ovojnico odstraniti 6 ur po zadnji intravenski/subkutani injekciji natrijevega enoksaparinata. Če naj se zdravljenje z natrijevim enoksaparinatom nadaljuje, se naslednjega predvidenega odmerka ne sme uporabiti prej kot 6 do 8 ur po odstranitvi ovojnice. Mesto posega je treba opazovati, da bi odkrili znake krvavitve ali nastanka hematoma.

Akutni infekcijski endokarditis

Uporaba heparina pri bolnikih z akutnim infekcijskim endokarditisom po navadi ni priporočljiva zaradi tveganja za možgansko krvavitev. Če je takšna uporaba popolnoma nujna, se je zanjo treba odločiti le po skrbni individualni oceni koristi in tveganja.

Mehanične protetične srčne zaklopke

Uporaba natrijevega enoksaparinata ni ustrezno raziskana za tromboprofilakso pri bolnikih z mehaničnimi protetičnimi srčnimi zaklopkami. Pri bolnikih z mehaničnimi protetičnimi srčnimi zaklopkami, ki so za tromboprofilakso dobivali natrijev enoksaparinat, so bili opisani posamezni primeri tromboze na protetični srčni zaklopki. Možnost za oceno teh primerov omejujejo moteči dejavniki, med drugim osnovna bolezen in nezadostni klinični podatki. V nekaterih takšnih primerih je šlo za nosečnice, pri katerih je tromboza povzročila smrt matere in ploda.

Nosečnice z mehaničnimi protetičnimi srčnimi zaklopkami

Uporaba natrijevega enoksaparinata za tromboprofilakso pri nosečnicah z mehaničnimi protetičnimi srčnimi zaklopkami ni ustrezno raziskana. V klinični študiji nosečnic z mehaničnimi protetičnimi srčnimi zaklopkami, ki so dobivale natrijev enoksaparinat (100 i.e./kg (1 mg/kg) dvakrat na dan) za zmanjšanje tveganja za trombembolijo, so se pri 2 od 8 žensk pojavili krvni strdki, ki so povzročili zamašitev zaklopke ter smrt matere in ploda. Po prihodu zdravila na trg so bili opisani posamezni primeri tromboze zaklopke pri nosečnicah z mehaničnimi protetičnimi srčnimi zaklopkami, ki so za tromboprofilakso dobivale natrijev enoksaparinat. Nosečnice z mehaničnimi protetičnimi srčnimi zaklopkami imajo lahko večje tveganje za trombembolijo.

Starejše osebe

Pri starejših v območju profilaktičnih odmerkov niso opazili večje nagnjenosti h krvavitvam. V območju terapevtskih odmerkov pa lahko starejše bolnike (zlasti bolnike, stare osemdeset let in več) bolj ogrožajo krvavitveni zapleti. Priporočljiv je skrben klinični nadzor in pri bolnikih, starejših od 75 let, zdravljenih zaradi STEMI, pride v poštev zmanjšanje odmerka (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara ledvic

Bolniki z okvaro ledvic so bolj izpostavljeni natrijevemu enoksaparinatu in to povečuje tveganje za krvavitev. Pri teh bolnikih je priporočljiv natančen klinični nadzor in v poštev pride biološko spremljanje z meritvijo aktivnosti anti-Xa (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Natrijev enoksaparinat ni priporočljiv za bolnike s končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina

< 15 ml/min), ker za to populacijo ni dovolj podatkov o drugih uporabah razen za preprečevanje nastanka

krvnih strdkov pri zunajtelesnem obtoku med hemodializo.

Ker so bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 15-30 ml/min) pomembno bolj izpostavljeni natrijevemu enoksaparinatu, jim je priporočljivo prilagoditi terapevtske in profilaktične odmerke (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zmerno (očistek kreatinina 30-50 ml/min) in blago (očistek kreatinina

50-80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Okvara jeter

Natrijev enoksaparinat je treba pri bolnikih z okvaro jeter uporabljati previdno, ker imajo večjo možnost za krvavitve. Prilagajanje odmerka na podlagi nadzorovanja ravni anti-Xa je pri bolnikih s cirozo jeter nezanesljivo in ni priporočljivo (glejte poglavje 5.2).

Majhna telesna masa

Pri bolnikih z majhno telesno maso (ženskah < 45 kg in moških < 57 kg) so pri profilaktičnih odmerkih (neprilagojenih za telesno maso) opažali večjo izpostavljenost natrijevemu enoksaparinatu; to lahko poveča tveganje za krvavitve. Zato je treba te bolnike priporočljivo klinično nadzorovati (glejte poglavje 5.2).

Debeli bolniki

Debeli bolniki imajo večje tveganje za trombembolijo. Varnost in učinkovitost profilaktičnih odmerkov pri debelih bolnikih (ITM > 30 kg/m²) nista povsem ugotovljeni in soglasja glede prilagoditve odmerkov ni. Te bolnike je treba natančno opazovati glede znakov in simptomov trombembolij.

Hiperkaliemija

Heparini lahko zavrejo izločanje aldosterona iz nadledvičnih žlez in lahko zaradi tega povzročijo hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo, kronično odpovedjo ledvic ali obstoječo metabolično acidozo in pri uporabnikih zdravil, ki zvišujejo kalij (glejte poglavje 4.5).

Bolnikom s tveganjem je treba redno kontrolirati kalij v plazmi. Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«. Akutna generalizirana eksantemska pustuloza

V povezavi z zdravljenjem z enoksaparinom so poročali o akutni generalizirani eksantemski pustulozi (AGEP) z neznano pogostostjo. Ob predpisovanju zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi ter skrbno spremljati njihove kožne reakcije. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki nakazujejo na tovrstne reakcije, je treba zdravljenje z enoksaparinom nemudoma prekiniti in razmisliti o drugih možnostih zdravljenja (kot je ustrezno).

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Zdravila, ki vplivajo na hemostazo (glejte poglavje 4.4)

Pred začetkom zdravljenja z natrijevim enoksaparinatom je priporočljivo opustiti nekatera zdravila, ki vplivajo na hemostazo, če niso strogo indicirana. Če je kombinirano zdravljenje indicirano, je priporočljivo natrijev enoksaparinat uporabljati ob natančnem kliničnem in laboratorijskem nadzoru, kot je primerno. Med takšna zdravila spadajo na primer:

• sistemski salicilati, acetilsalicilna kislina v protivnetnih odmerkih in NSAID, vključno s

  ketorolakom,

• drugi trombolitiki (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) in antikoagulanti (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba, ki zahteva previdnost

Naslednja zdravila se lahko previdno uporabijo sočasno z natrijevim enoksaparinatom:

• Druga zdravila, ki vplivajo na hemostazo, na primer:

  • zaviralci agregacije trombocitov, vključno z acetilsalicilno kislino v antiagregacijskih odmerkih (zaščita srca), klopidogrel, tiklopidin in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, ki so indicirani pri akutnem koronarnem sindromu, zaradi tveganja za krvavitve,

  • dekstran 40,

  • sistemski glukokortikoidi.

• Zdravila, ki zvišujejo koncentracijo kalija:

Zdravila, ki zvišujejo koncentracijo kalija v serumu, je mogoče uporabiti sočasno z natrijevim enoksaparinatom ob natančnem kliničnem in laboratorijskem nadzoru (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Nosečnost

Pri človeku ni dokazov, da bi enoksaparin v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti prehajal skozi placentno pregrado. O prehajanju v prvem trimesečju ni podatkov.

Študije na živalih niso pokazale znakov fetotoksičnosti ali teratogenosti (glejte poglavje 5.3). Podatki pri živalih so pokazali, da je prehajanje enoksaparina skozi placento minimalno.

Natrijev enoksaparinat naj bi med nosečnostjo uporabljali le, če zdravnik ugotovi, da je to res potrebno. Nosečnice, ki prejemajo natrijev enoksaparinat, je treba natančno nadzorovati glede znakov krvavitev ali prekomerne antikoagulacije in jih je treba opozoriti na tveganje za krvavitve. Razen tveganja, opaženega pri nosečnicah s protetičnimi srčnimi zaklopkami, podatki v celoti pri nosečnicah ne kažejo večjega tveganja za krvavitve, trombocitopenijo ali osteoporozo v primerjavi s tveganjem, zabeleženim pri nenosečih ženskah (glejte poglavje 4.4).

Če je načrtovana epiduralna anestezija, je priporočljivo pred tem prenehati zdravljenje z natrijevim

enoksaparinatom (glejte poglavje 4.4). Dojenje

Ni znano, ali se nespremenjeni enoksaparin pri človeku izloča v materinem mleku. Pri doječih podganah

je prehajanje enoksaparina in njegovih presnovkov v mleko zelo majhno.

Peroralna absorpcija natrijevega enoksaparinata ni verjetna. Zdravilo Inhixa se lahko uporablja med obdobjem dojenja.

Plodnost

Kliničnih podatkov o plodnosti v zvezi z natrijevim enoksaparinatom ni. Študije na živalih niso pokazale učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Natrijev enoksaparinat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnih značilnosti

Natrijev enoksaparinat so ocenili pri več kot 15.000 bolnikih, ki so ga prejemali v kliničnih preskušanjih. To je obsegalo 1.776 primerov za profilakso GVT po ortopedski ali trebušni operaciji pri bolnikih s tveganjem za trombembolične zaplete, 1.169 za profilakso GVT pri akutno bolnih nekirurških bolnikih z zelo omejeno mobilnostjo, 559 za zdravljenje GVT s PE ali brez nje, 1.578 za zdravljenje nestabilne angine pektoris in miokardnega infarkta brez zobca Q ter 10.176 za zdravljenje akutnega STEMI.

Sheme uporabe natrijevega enoksaparinata, uporabljene v teh kliničnih preskušanjih, so se razlikovale glede na indikacije. Za profilakso GVT po operaciji in pri akutno bolnih nekirurških bolnikih z zelo omejeno mobilnostjo je bil odmerek natrijevega enoksaparinata 4.000 i.e. (40 mg) subkutano enkrat na dan. Za zdravljenje GVT s PE ali brez nje so bili bolniki, ki so prejemali natrijev enoksaparinat, zdravljeni z odmerkom 100 i.e./kg (1 mg/kg) subkutano na 12 ur ali z odmerkom 150 i.e./kg (1,5 mg/kg) subkutano enkrat na dan. V kliničnih študijah za zdravljenje nestabilne angine pektoris in miokardnega infarkta brez zobca Q so bili odmerki 100 i.e./kg (1 mg/kg) subkutano na 12 ur, v kliničnih preskušanjih za zdravljenje akutnega STEMI pa je bila shema natrijevega enoksaparinata 3.000 i.e. (30 mg) v intravenskem bolusu, ki mu je sledila uporaba 100 i.e./kg (1 mg/kg) subkutano na 12 ur.

V kliničnih preskušanjih so bili najpogosteje zabeleženi neželeni učinki krvavitve, trombocitopenija in trombocitoza (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov", spodaj).

Varnostne značilnosti enoksaparina pri podaljšanem zdravljenju GVT in PE pri bolnikih z aktivnim rakom so podobne njegovim varnostnim značilnostim pri zdravljenju GVT in PE.

Poročali so o akutni generalizirani eksantemski pustulozi (AGEP) v povezavi z zdravljenjem z

enoksaparinom (glejte poglavje 4.4). Seznam neželenih učinkov v preglednici

Drugi neželeni učinki, opaženi v kliničnih preskušanjih in zabeleženi po prihodu zdravila na trg, so podrobno navedeni spodaj (* označuje učinke, zabeležene po prihodu zdravila na trg).

Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti: Krvavitev, hemoragična anemija*, trombocitopenija, trombocitoza

Redki: Eozinofilija*

Redki: Primeri imuno-alergijske trombocitopenije s trombozo; v nekaterih primerih se je kot zaplet tromboze pojavil infarkt organov ali ishemija udov (glejte poglavje 4.4).

Bolezni imunskega sistema

Pogosti: Alergijska reakcija

Redki: Anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, vključno s šokom*

Bolezni živčevja

Pogosti: Glavobol*

Žilne bolezni

Redki: Spinalni hematom* (ali nevraksialni hematom). Te reakcije so povzročile različno stopnjo nevroloških okvar, vključno z dolgotrajno ali trajno paralizo (glejte poglavje 4.4).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti: Zvišanje jetrnih encimov (v glavnem transaminaz na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti)

Občasni: Hepatocelularna okvara jeter*

Redki: Holestatska okvara jeter*

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: Urtikarija, srbenje, eritem Občasni: Bulozni dermatitis Redki: Alopecija*

Redki: Kožni vaskulitis*, nekroza kože*, ki se po navadi pojavi na mestu injiciranja (pred temi pojavi so se po navadi razvili purpura ali infiltrirani in boleči eritematozni plaki).

Vozliči* na mestu injiciranja (vnetni vozliči, ki niso bili cistični skupki enoksaparina). Ti po nekaj dnevih

izginejo in zdravljenja zaradi njih bi smeli prekiniti.

Neznana: Akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Redki: Osteoporoza* po dolgotrajnem zdravljenju (več kot 3 mesece)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: Hematom na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, druge reakcije na mestu injiciranja (na primer edem, krvavitev, preobčutljivost, vnetje, masa, bolečina ali reakcija)

Občasni: Lokalno draženje, nekroza kože na mestu injiciranja

Preiskave

Redki: Hiperkaliemija* (glejte poglavji 4.4 in 4.5)

Opis izbranih neželenih učinkov

Krvavitve

Vključno s hudimi krvavitvami, opisanimi pri največ 4,2 % bolnikov (kirurški bolniki). Nekateri od teh primerov so bili smrtni. Pri kirurških bolnikih so bili krvavitveni zapleti ocenjeni kot hudi: (1) če je krvavitev povzročila pomemben kliničen dogodek, ali (2) če jo je spremljalo znižanje hemoglobina za ≥ 2 g/dl ali transfuzija 2 ali več enot krvnih pripravkov. Retroperitonealne in intrakranialne krvavitve so bile vedno ocenjene kot hude.

Tako kot pri drugih antikoagulansih se krvavitev lahko pojavi v prisotnosti spremljajočih dejavnikov tveganja, npr.: organskih lezij, nagnjenih h krvavitvi, invazivnih posegov ali sočasne uporabe zdravil, ki vplivajo na hemostazo (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

α: npr. hematom, ekhimoze drugje kot na mestu injiciranja, hematom rane, hematurija, epistaksa in gastrointestinalna krvavitev.

b: pogostost so proučevali v retrospektivni študiji pri 3526 bolnikih (glejte poglavje 5.1)

Trombocitopenija in trombocitoza (glejte poglavje 4.4 Nadziranje števila trombocitov)

β: Povečanje števila trombocitov > 400 G/L Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost natrijevega enoksaparinata pri otrocih nista bili dokazani (glejte poglavje 4.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Znaki in simptomi

Naključno preveliko odmerjanje intravensko, izventelesno ali subkutano uporabljenega natrijevega enoksaparinata lahko povzroči zaplete zaradi krvavitve. Po peroralni uporabi absorpcija natrijevega enoksaparinata ni verjetna, tudi v primeru zaužitja velikih odmerkov ne.

Ukrepanje

Antikoagulantni učinek je mogoče v veliki meri nevtralizirati s počasnim intravenskim injiciranjem protamina. Odmerek protamina je odvisen od odmerka injiciranega natrijevega enoksaparinata; če je bil natrijev enoksaparinat apliciran v zadnjih 8 urah, 1 mg protamina nevtralizira antikoagulantni učinek 100 i.e./kg (1 mg) natrijevega enoksaparinata. Če je od aplikacije natrijevega enoksaparinata do uporabe protamina preteklo več kot 8 ur, ali če se izkaže, da je potreben drugi odmerek protamina, je mogoče uporabiti infuzijo 0,5 mg protamina na 100 i.e. (1 mg) natrijevega enoksaparinata. Če je od injiciranja natrijevega enoksaparinata minilo več kot 12 ur, utegne biti uporaba protamina nepotrebna. Vendar pa anti-Xa aktivnosti natrijevega enoksaparinata ni mogoče nikoli povsem nevtralizirati niti z velikimi odmerki protamina (največ okrog 60 %) (glejte informacije za predpisovanje soli protamina).