Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L04AG11

Mehanizem delovanja

Anifrolumab je humano imunoglobulinsko G1 kapa monoklonsko protitelo, ki se z veliko specifičnostjo in afiniteto veže na podenoto 1 interferonskega receptorja tipa I (IFNAR1). Ta vezava zavira signalizacijo IFN tipa I in tako blokira biološko aktivnost IFN tipa I. Anifrolumab povzroči tudi internalizacijo IFNAR1, s čimer na površini celic zmanjša prisotnost IFNAR1, ki je na voljo za sestavo receptorja. Blokada preko receptorjev posredovanega signaliziranja IFN tipa I zavira izražanje genov, odzivnih na IFN, in nadaljnja vnetna in imunološka dogajanja. Zavrtje IFN tipa I blokira diferenciacijo plazmatk, normalizira podskupine perifernih celic T in obnovi ravnovesje med adaptivno in prirojeno imunostjo, ki je pri SLE neregulirana.

Farmakodinamični učinki

Pri odraslih bolnikih s SLE je anifrolumab v odmerkih ≥ 300 mg v intravenski infuziji na 4 tedne in v odmerku 120 mg subkutano enkrat tedensko, dosledno nevtraliziral (≥ 80 %) 21-genski farmakodinamični podpis interferona tipa I v krvi. Ta supresija se je pojavila že 4 tedne po uporabi zdravila in se je med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja ali ohranila ali je postala še izrazitejša. Po ukinitvi anifrolumaba na koncu 52-tedenskega zdravljenja se je v kliničnih preskušanjih pri SLE farmakodinamični podpis IFN tipa I v 8 do 12 tednih vrnil na izhodiščno raven.

Anifrolumab v odmerku 150 mg intravensko je na zgodnjih časovnih točkah pokazal < 20 % supresijo genskega podpisa, ki je do konca obdobja zdravljenja dosegla največjo vrednost < 60 %.

Pri bolnikih s SLE in izhodiščno pozitivnimi protitelesi proti dsDNA je zdravljenje s 300 mg anifrolumaba danega intravensko vsake 4 tedne in 120 mg anifrolumaba danega subkutano enkrat na teden do 52. tedna sčasoma številčno zmanjšalo protitelesa proti dsDNA.

Pri bolnikih z nizko ravnjo komplementa (C3 in C4) so pri tistih, ki so prejemali 300 mg anifrolumaba intravensko, do 52. tedna ugotovili zvišanje ravni komplementa.

Klinična učinkovitost

Intravenska uporaba

Varnost in učinkovitost anifrolumaba so ocenili v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah III. faze z 52-tedenskim obdobjem zdravljenja (preskušanje 1 [TULIP 1] in preskušanje 2 [TULIP 2]). SLE so pri bolnikih diagnosticirali po klasifikacijskih merilih ACR (American College of Rheumatology iz leta 1997).

Vsi bolniki so bili stari ≥ 18 let, imeli so zmerno do hudo bolezen z oceno SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) ≥ 6 točk, prizadetost organov po oceni BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) in oceno PGA (Physician's Global Assessment) ≥ 1 kljub standardnemu zdravljenju SLE, ki je izhodiščno obsegalo eno ali več naslednjih zdravil: peroralne kortikosteroide (PKS), zdravila za zdravljenje malarije in/ali imunosupresivna zdravila. Z izjemo PKS (prednizon ali enakovredno), pri katerih je bilo postopno zmanjševanje del protokola, so bolniki med kliničnimi preskušanji še naprej prejemali svoje obstoječe zdravljenje SLE v stabilnih odmerkih. Bolniki s hudim aktivnim lupusnim nefritisom in bolniki s hudim aktivnim lupusom osrednjega živčevja v preskušanja niso bili vključeni. Uporaba drugih bioloških zdravil in ciklofosfamida med kliničnimi preskušanji ni bila dovoljena.

Bolniki, ki so prejemali druga biološka zdravila, so morali pred vključitvijo v raziskavo opraviti obdobje izpiranja, ki je trajalo vsaj 5 razpolovnih časov. Obe študiji sta bili izvedeni v Severni Ameriki, Evropi, Južni Ameriki in Aziji. Bolniki so prejemali anifrolumab ali placebo v intravenski infuziji na 4 tedne.

Preskušanje 1 (N = 457) in preskušanje 2 (N = 362), sta imeli podoben načrt.

V preskušanju 1 je bil primarni opazovani dogodek odziv SRI-4 (SLE Responder Index), opredeljen

kot izpolnjevanje vsakega od naslednjih meril po 52. tednih v primerjavi z izhodiščem:

• zmanjšanje SLEDAI-2K od izhodišča za ≥ 4 točke;

• noben nov organski sistem ni bil prizadet z oceno 1 ali več BILAG A oziroma 2 ali več BILAG B v primerjavi z izhodiščem;

• brez poslabšanja bolezenske aktivnosti lupusa glede na izhodišče, opredeljeno s povečanjem za

  ≥ 0,30 točke na 3-točkovni vizualni analogni lestvici PGA;

• prepovedana uporaba omejenih zdravil preko vrednosti, ki jih dovoljuje protokol;

• brez prekinitve zdravljenja.

  V preskušanju 2 je bil primarni opazovani dogodek odziv po BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) po 52. tednih, opredeljen kot izboljšanje vseh organskih področij, ki so imeli v izhodišču zmerno do hudo aktivnost:

• zmanjšanje vseh izhodiščnih BILAG A na B/C/D in izhodiščnih BILAG B na C/D, in brez poslabšanja BILAG v drugih organskih sistemih, kot je opredeljeno z ≥ 1 novim BILAG A ali

  ≥ 2 novima BILAG B;

• brez poslabšanja SLEDAI-2K glede na izhodišče, kjer je poslabšanje opredeljeno s povečanjem za > 0 točk od izhodišča;

• brez poslabšanja bolezenske aktivnosti lupusa glede na izhodišče, kjer je poslabšanje opredeljeno s povečanjem za ≥ 0,30 točke na 3-točkovni vizualni analogni lestvici PGA;

• prepovedana uporaba omejenih zdravil preko vrednosti, ki jih dovoljuje protokol;

• brez prekinitve zdravljenja.

  Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti vključeni v obeh študijah so vključevali vzdrževanje zmanjšanja OCS in letna stopnja poslabšanja. V obeh študijah so vrednotili učinkovitost anifrolumaba v odmerku 300 mg primerjavi s placebom.

  Demografski podatki bolnikov so bili v obeh preskušanjih na splošno podobni; v preskušanjih 1 in 2 je bila mediana starost 41,3 in 42,1 leta (razpon: od 18 do 69 let), 4,4 % in 1,7 % bolnikov je bilo starih

  ≥ 65 let, 92 % in 93 % je bilo žensk, 71 % in 60 % belcev, 14 % in 12 % črncev/afroameričanov ter

  5 % in 17 % Azijcev. V obeh preskušanjih je imelo 72 % bolnikov zelo aktivno bolezen (ocena SLEDAI-2K ≥ 10). V preskušanjih 1 oziroma 2 je imelo hudo bolezen (BILAG A) v vsaj 1 organskem sistemu 48 % oziroma 49 % bolnikov, zmerno bolezen (BILAG B) v vsaj 2 organskih sistemih pa

  46 % oziroma 47 % bolnikov. Najpogosteje prizadeta organska sistema (izhodiščno BILAG A ali B) sta bila mukokutani (preskušanje 1: 87 %, preskušanje 2: 85 %) in mišično-skeletni (preskušanje 1:

  89 %, preskušanje 2: 88 %).

  V preskušanjih 1 in 2 je bilo 90 % bolnikov (v obeh preskušanjih) seropozitivnih na protijedrna protitelesa (ANA) ter 45 % in 44 % na protitelesa proti dvoverižni DNA (dsDNA); 34 % in 40 % bolnikov je imelo nizek C3, 21 % in 26 % pa nizek C4.

  Sočasna zdravila v okviru standardnega zdravljenja so izhodiščno vključevala peroralne

  kortikosteroide (preskušanje 1: 83 %, preskušanje 2: 81 %), zdravila za zdravljenje malarije

  (preskušanje1: 73 %, preskušanje 2: 70 %) in imunosupresivna zdravila (preskušanje 1: 47 %, preskušanje 2: 48 %, vključno z azatioprinom, metotreksatom, mikofenolatom in mizoribinom). Pri bolnikih, ki so izhodiščno uporabljali PKS (prednizon ali enakovredno), je bil povprečni dnevni odmerek v preskušanju 1 12,3 mg in v preskušanju 2 10,7 mg. Od 8. do 40. tedna so morali bolniki, ki so izhodiščno prejemali ≥ 10 mg PKS na dan, odmerek PKS postopoma zmanjšati na ≤ 7,5 mg na dan, razen v primeru poslabšanja bolezenske aktivnosti.

  Za preverjanje odziva po BICLA in SRI-4, so bolnike, ki so prekinili zdravljenje pred 52. tednom šteli za neodzivne. V preskušanju 1 je 35 bolnikov (19 %) oziroma v preskušanju 2 je 27 bolnikov (15 %), ki so prejemali anifrolumab in 38 (21 %) oziroma 52 (29 %) bolnikov, ki so prejemali placebo, prenehalo z zdravljenjem pred 52. tednom. Rezultati so prikazani v preglednici 2.

  Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti pri odraslih s SLE v preskušanjih 1 in 2

  	preskušanje 1		preskušanje 2
  	anifrolumab 300 mg	placebo	anifrolumab 300 mg	placebo
  Odziv po BICLA po 52 tednih*
  Delež odzivnih, % (n/N)	47,1 (85/180)	30,2 (55/184)	47,8 (86/180)	31,5 (57/182)
  Razlika % (95 % IZ)	17,0 (7,2; 26,8)		16,3 (6,3; 26,3)
  Elementi odziva BICLA:
  Izboljšanje BILAG, n (%)†	85 (47,2)	58 (31,5)	88 (48,9)	59 (32,4)
  Brez poslabšanja SLEDAI-2K, n (%) †	121 (67,2)	104 (56,5)	122 (67,8)	94 (51,6)
  Brez poslabšanja PGA, n (%) †	117 (65,0)	105 (57,1)	122 (67,8)	95 (52,2)
  Brez prenehanja zdravljenja, n (%)	145 (80,6)	146 (79,3)	153 (85,0)	130 (71,4)
  Brez uporabe zdravil z restrikcijami, ki bi presegala v protokolu dovoljene meje, n (%)	140 (77,8)	128 (69,6)	144 (80,0)	123 (67,6)
  Odziv SRI-4 po 52 tednih*
  Delež odzivnih, % (n/N) †	49,0 (88/180)	43,0 (79/184)	55,5 (100/180)	37,3 (68/182)
  Razlika % (95 % IZ)	6,0 (-4,2; 16,2)		18,2 (8,1; 28,3)
  Trajno zmanjšanje PKS ‡
  Delež odzivnih, % (n/N) †	49,7 (51/103)	33,1 (34/102)	51,5 (45/87)	30,2 (25/83)
  Razlika % (95 % IZ)	16,6 (3,4; 29,8)		21,2 (6,8; 35,7)
  Delež poslabšanj
  Ocena letnega deleža poslabšanj,(95 % IZ)	0,57(0,43; 0,76)	0,68(0,52; 0,90)	0,43(0,31; 0,59)	0,64(0,47; 0,86)
  Ocena razmerja deležev (95 % IZ)	0,83 (0,61; 1,15)		0,67 (0,48; 0,94)

  BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment, BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, SRI-4: SLE Responder Index.

  Vsi bolniki so prejemali standardno zdravljenje.

  * BICLA in SRI-4 temeljita na sestavljeni oceni, kjer je prekinitev zdravljenja ali omejena uporaba zdravil del meril odziva.

  † Bolniki, ki so prenehali zdravljenje ali so uporabljali zdravila z restrikcijami preko meje, dovoljene v protokolu, veljajo za neodzivne.

  ‡ Podskupina bolnikov, ki so izhodiščno prejemali ≥ 10 mg PKS na dan. Kot odzivni so bili opredeljeni bolniki z zmanjšanjem PKS na ≤ 7,5 mg na dan 40. teden in z ohranitvijo do 52. tedna.

  Dolgoročno podaljšanje: Bolniki, ki so dokončali preskušanji 1 in 2 (t.i. »feeder« preskušanja) do

  52. tedna, so lahko nadaljevali zdravljenje v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 3-letnem DoP. Bolniki, ki so v preskušanjih 1 in 2 prejemali 150 mg ali 300 mg anifrolumaba, so v DoP prejemali 300 mg anifrolumaba. Bolniki, ki so v preskušanjih 1 in 2 prejemali placebo, so bili ponovno randomizirani v razmerju 1:1 ali na 300 mg anifrolumaba ali na placebo, tako da je bilo v DoP razmerje med prejemniki 300 mg anifrolumaba in prejemniki placeba približno 4:1.

  Dolgoročno učinkovitost so ocenili pri bolnikih, ki so v t.i. »feeder« preskušanjih prejemali ali 300 mg

  anifrolumaba ali placebo ter so v DoP nadaljevali enako zdravljenje (anifrolumab N = 257, placebo N = 112). Od teh je 69 % bolnikov, ki so prejemali anifrolumab (177/257), in 46 % bolnikov, ki so

  prejemali placebo (52/112), dokončalo skupno 4 leta zdravljenja. V 208. tednu je bila povprečna ocena SLEDAI-2K (std. napaka) pri prejemnikih anifrolumaba 3,4 (0,25) (n = 140) in pri prejemnikih placeba 4,0 (0,46) (n = 44).

  Subkutana uporaba

  Varnost in učinkovitost subkutano uporabljenega anifrolumaba so ocenili med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji

  III. faze. Vsi bolniki so bili stari ≥ 18 let in so imeli SLE diagnosticirano po klasifikacijskih merilih ACR (American College of Rheumatology; revizija 1997). Bolniki so imeli zmerno do hudo bolezen z oceno SLEDAI-2K ≥ 6 točk, prizadetost organov po oceni BILAG in oceno PGA ≥ 1 kljub standardnemu zdravljenju SLE, ki je izhodiščno obsegalo eno ali več naslednjih zdravil: PKS, antimalarike in/ali imunosupresive. Z izjemo PKS (prednizon ali enakovredno), pri katerih je bilo postopno zmanjševanje element protokola, so bolniki med preskušanjem še naprej prejemali svoje obstoječe zdravljenje SLE v stabilnih odmerkih. Bolniki s hudim aktivnim lupusnim nefritisom ali hudim aktivnim lupusom osrednjega živčevja v preskušanja niso bili vključeni. Bolnike so (v razmerju 1:1) randomizirali na prejemanje 120 mg anifrolumaba ali placeba v subkutani injekciji enkrat na teden.

  Vnaprej določena vmesna analiza je bila opravljena, ko je 220 randomiziranih bolnikov dokončalo

  52. teden ali so se umaknili iz preskušanja. Od teh je bilo 89 % žensk, 78 % belcev, 7 % Azijcev in

  4 % črncev/Afroameričanov. Mediana starost je bila 43 let (razpon: od 19 do 70). Izhodiščno jih je

  67 % imelo zelo aktivno bolezen (ocena SLEDAI-2K ≥ 10), 45 % je imelo hudo bolezen (BILAG A) v

  vsaj 1 organskem sistemu in 50 % je imelo zmerno bolezen (BILAG B) v vsaj 2 organskih sistemih. Najpogosteje prizadeta organska sistema (izhodiščno BILAG A ali B) sta bila mišično-skeletni (95 %) in mukokutani (92 %); 2 % zajetosti kardio-respiratornega in 2 % ledvičnega sistema. Izhodiščno je bilo 95 % seropozitivnih za antinuklearna protitelesa (ANA) in 40 % za protitelesa proti dsDNA; 33 % bolnikov je imelo nizek C3 in 24 % nizek C4. Izhodiščno standardno zdravljenje SLE je obsegalo PKS (82 %; povprečni dnevni odmerek (prednizona ali enakovrednega zdravila) 9,8 mg), imunosupresive (56 %) in antimalarike (80 %). Od 8. do 40. tedna so morali bolniki, ki so izhodiščno prejemali

  ≥ 10 mg PKS na dan, odmerek PKS postopoma zmanjšati na ≤ 7,5 mg na dan, razen v primeru

  poslabšanja bolezenske aktivnosti.

  Randomizacija je bila stratificirana po izhodiščni oceni SLEDAI-2K (< 10 ali ≥ 10 točk), odmerku PKS 1. dan (< 10 mg/dan ali ≥ 10 mg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila) in rezultatu testiranja genskega podpisa interferona (visok ali nizek).

  Primarna analiza je ocenila zmanjšanje celotne aktivnosti bolezni, merjeno z odzivom BICLA po 52 tednih. Na vmesni analizi je 120 mg anifrolumaba subkutano v primerjavi s placebom statistično značilno in klinično pomembno zmanjšalo celotno aktivnost bolezni.

  Preglednica 3 Delež odziva BICLA po 52 tednih

  	Anifrolumab 120 mg	Placebo
  Delež odziva BICLA
  Delež odzivnih, % (n/N)*	59,4 (65/109)	43,9 (49/111)
  Razlika, % (95 % IZ)	15,5 (2,3; 28,6)
  Elementi odziva BICLAǂ
  Izboljšanje BILAG, n (%)	65 (59,5)	49 (44,1)
  Brez poslabšanja SLEDAI-2K, n (%)	81 (74,3)	80 (71,6)
  Brez poslabšanja PGA, n (%)	81 (74,4)	82 (73,7)

  BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment, BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000

  Vsi bolniki so prejemali standardno zdravljenje.

  * Bolniki, ki so prenehali zdravljenje ali so uporabljali zdravila z restrikcijami preko meja, dovoljenih v protokolu, ali so umrli, so veljali za neodzivne.

  ǂ Manjkajoči podatki so bili vstavljeni z večkratno imputacijo.

  Pediatrična populacija

  Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z anifrolumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje sistemskega eritematoznega lupusa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko anifrolumaba so raziskali pri odraslih bolnikih s SLE po intravenskih odmerkih od 100 do 1000 mg, ki so jih dajali enkrat na 4 tedne, in subkutanih tedenskih odmerkih 120 mg ter pri zdravih prostovoljcih po enkratnem intravenskem ali subkutanem odmerku.

Anifrolumab ima v razponu odmerkov od 100 mg do 1000 mg nelinearno farmakokinetiko. Farmakokinetična izpostavljenost se je ob uporabi odmerkov, manjših od 300 mg na 4 tedne (priporočeni intravenski odmerek), zmanjševala hitreje.

Absorpcija

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila ocenjena biološka uporabnost po subkutani uporabi anifrolumaba približno 75 %. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena po približno 16 tednih subkutane uporabe.

Porazdelitev

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sta ocenjeni centralni oziroma periferni volumen

porazdelitve anifrolumaba 3,48 l oziroma 1,72 l za bolnika s telesno maso 68 kg. Biotransformacija

Anifrolumab je beljakovina, zato posebnih študij presnove niso izvedli.

Anifrolumab se odstrani po ciljni, z IFNAR posredovani poti izločanja in preko retikuloendotelijskega sistema, kjer je pričakovano, da ga v telesu široko razširjeni proteolitični encimi razgradijo v majhne peptide in posamezne aminokisline.

Izločanje

Ker je z IFNAR1 posredovani očistek pri večjih odmerkih zasičen, se izpostavljenost povečuje več kot

sorazmerno z odmerkom.

Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja je ocenjeni značilni sistemski očistek 0,146 l/dan. Dolgoročna opazovanja so pokazala, da je očistek anifrolumaba od 2. do 4. leta zdravljenja stabilen.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila koncentracija v serumu pri večini (95 %) bolnikov, ki so prejemali anifrolumab eno leto, približno 16 tednov po zadnjem odmerku anifrolumaba pod mejo zaznave.

Posebne populacije

Glede na starost, raso, etnično pripadnost, regijo, spol, stanje IFN in telesno maso v sistemskem očistku ni bilo klinično pomembnih razlik, ki bi zahtevale prilagoditev odmerka.

Starejši bolniki

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost (razpon: od 18 do 70 let) ni vplivala na očistek anifrolumaba; populacijski nabor farmakokinetičnih podatkov je vključeval 33 (3 %) bolnikov, starih ≥ 65 let.

Okvara ledvic

Posebnih kliničnih študij za ugotavljanje vpliva okvare ledvic na anifrolumab niso izvedli. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz je bil očistek anifrolumaba pri bolnikih s SLE z blago

(60-89 ml/min/1,73 m²) ali zmerno zmanjšano hitrostjo glomerularne filtracije (30-59 ml/min/1,73 m²) podoben kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bolniki s SLE s hudo zmanjšano hitrostjo glomerularne filtracije ali s končno odpovedjo ledvic (< 30 ml/min/1,73 m²) niso bili vključeni v klinična preskušanja; anifrolumab se ne izloča skozi ledvice.

Bolniki z razmerjem med beljakovinami in kreatininom v urinu (UPCR) > 2 mg/mg niso bili vključeni v klinična preskušanja. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz povečano razmerje UPCR ni bistveno vplivalo na očistek anifrolumaba.

Okvara jeter

Posebnih kliničnih študij za ugotavljanje vpliva okvare jeter na anifrolumab niso izvedli.

Anifrolumab je monoklonsko protitelo IgG1 in se kot tak v glavnem odstrani s katabolizmom; tako ni pričakovati, da bi bil podvržen presnovi z jetrnimi encimi. Zato ni verjetno, da bi spremembe delovanja jeter kakor koli vplivale na odstranjevanje anifrolumaba. Na podlagi rezultatov populacijskih farmakokinetičnih analiz izhodiščni označevalci delovanja jeter (ALT in AST

≤ 2,0 × ZNM in celokupni bilirubin) nimajo klinično pomembnega vpliva na očistek anifrolumaba.

Medsebojna delovanja

Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz sočasna uporaba peroralnih kortikosteroidov, zdravil za zdravljenje malarije, imunosupresivnih zdravil (vključno z azatioprinom, metotreksatom, mikofenolatom in mizoribinom), NSAID, zaviralcev ACE in zaviralcev reduktaze HMG-CoA nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko anifrolumaba.

histidin

histidinijev klorid monohidrat lizinijev klorid

trehaloza dihidrat polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja kompatibilnostnih študij, zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

4 leta

Če je treba, se lahko zdravilo Saphnelo v napolnjeni injekcijski brizgi/napolnjenem injekcijskem peresniku shranjuje na sobni temperaturi (od 20 °C do 25 °C) največ 7 dni, zaščiteno pred svetlobo. Ko zdravilo Saphnelo v napolnjeni injekcijski brizgi/napolnjenem injekcijskem peresniku doseže sobno temperaturo, ga ne vračajte v hladilnik. Zavrzite, če ga ne uporabite v 7 dneh shranjevanja na sobni temperaturi.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne zamrzujte, ne stresajte in ne izpostavljajte vročini.

Napolnjena injekcijska brizga

0,8 ml raztopine v brizgi iz stekla tipa I z 12,7-mm iglo 27G iz nerjavečega jekla s togim ščitnikom igle in z bromobutilnim čepom potisnega bata. Napolnjena injekcijska brizga je sestavljena iz varovala igle, potisnega bata in držala za prste.

Pakiranje vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo.

Napolnjen injekcijski peresnik

0,8 ml raztopine v brizgi iz stekla tipa I z 12,7-mm iglo 27G iz nerjavečega jekla, pokrito s togim ščitnikom igle in z bromobutilnim čepom potisnega bata. Napolnjen injekcijski peresnik je sestavljen iz injekcijske brizge in ročnega, mehanskega (vzmetnega) pripomočka za injiciranje.

Velikost pakiranja:

• 1 napolnjen injekcijski peresnik

• 4 napolnjeni injekcijski peresniki

• skupno pakiranje, ki vsebuje 12 (3 pakiranja po 4) napolnjenih injekcijskih peresnikov Na trgu morda ni vseh navedenih oblik in velikosti pakiranj.

To zdravilo je samo za enkratno uporabo.

1. Vzemite zdravilo Saphnelo v napolnjeni injekcijski brizgi/napolnjenem injekcijskem peresniku iz hladilnika in ga 60 minut pustite, da se raztopina za injiciranje ogreje na sobno temperaturo.

2. Pred uporabo raztopino za injiciranje preglejte in se prepričajte, da ne vsebuje delcev in ni spremenjene barve. Če je raztopina motna, spremenjene barve ali vsebuje vidne delce, napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjen injekcijski peresnik zavrzite.

3. Izčrpna navodila za pripravo in injiciranje zdravila Saphnelo v napolnjeni injekcijski brizgi ali

napolnjenem injekcijskem peresniku so navedena v ‘Navodilih za uporabo zdravila’.

Odstranjevanje

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.