Imipenem/cilastatin Kabi 500 mg/500 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
imipenem 500 mg / 1 prašek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi je indicirano za zdravljenje naslednjih okužb pri odraslih in otrocih, starih 1 leto ali več (glejte poglavji 4.4 in 5.1):
-
zapletene intraabdominalne okužbe,
-
huda pljučnica, vključno z bolnišnično pljučnico in ventilatorsko pljučnico,
-
intrapartalnih in postpartalnih okužb,
-
zapletenih okužb sečil,
-
zapletenih okužb kože in mehkih tkiv.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi se lahko uporablja za zdravljenje nevtropeničnih bolnikov s povišano
telesno temperaturo, če obstaja sum, da je vzrok povišane temperature bakterijska okužba.
Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, povezano s katero od navedenih okužb, ali če obstaja sum, da je
povezana s katero od njih.
Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih zdravil.
Odmerjanje
Priporočila za odmerjanje zdravila Imipenem/cilastatin Kabi se nanašajo na količino kombinacije imipenema in cilastatina, ki jo je treba uporabiti.
Dnevni odmerek zdravila Imipenem/cilastatin Kabi mora temeljiti na vrsti okužbe in ga je treba dajati v enakomerno razdeljenih odmerkih, pri tem pa upoštevati stopnjo občutljivosti patogena (patogenov) in bolnikovo delovanje ledvic (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).
Odrasli in mladostniki
Za bolnike z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 90 ml/min) so priporočene sheme odmerjanja:
500 mg/500 mg vsakih 6 ur ALI
1.000 mg/1.000 mg vsakih 8 ur ALI vsakih 6 ur.
Priporočeno je, da se pri okužbah, za katere obstaja sum oz. za katere je dokazano, da jih povzročajo manj občutljive vrste bakterij (kot je Pseudomonas aeruginosa), in zelo hudih okužbah (npr. pri nevtropeničnih bolnikih s povišano telesno temperaturo) bolnike zdravi z odmerki 1.000 mg/1.000 mg vsakih 6 ur.
Zmanjšanje odmerka je potrebno:
pri očistku kreatinina ≤ 90 ml/min. (glejte preglednico 1).
Največji skupni dnevni odmerek ne sme preseči 4.000 mg/4.000 mg na dan.
Bolniki z okvaro ledvic
Določitev zmanjšanega odmerka pri odraslih z okvarjenim delovanjem ledvic:
1. Izbrati je treba skupni dnevni odmerek (tj. 2.000/2.000, 3.000/3.000 ali 4.000/4.000 mg), ki bi običajno
ustrezal bolnikom z normalnim delovanjem ledvic.
2. V preglednici 1 izberite ustrezno shemo z zmanjšanim odmerkom glede na bolnikov očistek kreatinina. Za čas infundiranja glejte Način uporabe.
Preglednica 1
| Očistek kreatinina (ml/min): | Če je SKUPNI DNEVNI ODMEREK:2.000 mg/dan | Če je SKUPNI DNEVNI ODMEREK:3.000 mg/dan | Če je SKUPNI DNEVNI ODMEREK:4.000 mg/dan |
| > 90(normalno) | 500vsakih 6 ur | 1.000vsakih 8 ur | 1.000vsakih 6 ur |
| zmanjšanje odmerka (mg) pri bolnikih z okvaro ledvic: | |||
| < 90 - ≥ 60 | 400vsakih 6 ur | 500vsakih 6 ur | 750vsakih 8 ur |
| < 60 - ≥ 30 | 300vsakih 6 ur | 500vsakih 8 ur | 500vsakih 6 ur |
| < 30 - ≥ 15 | 200vsakih 6 ur | 500vsakih 12 ur | 500vsakih 12 ur |
Bolniki z očistkom kreatinina < 15 ml/min
Ti bolniki ne smejo dobiti zdravila Imipenem/cilastatin Kabi, razen če se hemodializa začne v 48 urah.
Bolniki na hemodializi
Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 15 ml/min, ki so na dializi, je treba uporabiti priporočeni odmerek za bolnike z očistkom kreatinina 15 do 29 ml/min (glejte preglednico 1).
Imipenem in cilastatin se med hemodializo odstranita iz obtoka. Bolniki morajo dobiti zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi po hemodializi in v 12-urnih presledkih od zaključka hemodialize. Bolnike na dializi, zlasti tiste s sočasno boleznijo osrednjega živčevja (CNS - Central Nervous System), je treba skrbno spremljati. Za bolnike na hemodializi je zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi priporočljivo le, če korist odtehta možno tveganje za napade krčev (glejte poglavje 4.4).
Trenutno ni dovolj podatkov, da bi bilo mogoče priporočiti uporabo zdravila Imipenem/cilastatin Kabi pri bolnikih na peritonealni dializi.
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter prilagoditve odmerka ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).
Starejša populacija
Pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija, starost ≥ 1 leto
Pri pediatričnih bolnikih, starih ≥ 1 leto, je priporočeni odmerek 15/15 ali 25/25 mg/kg/odmerek, uporabljen na 6 ur.
Priporočeno je, da se pri okužbah, za katere obstaja sum oz. za katere je dokazano, da jih povzročajo manj občutljive vrste bakterij (kot je Pseudomonas aeruginosa) in zelo hudih okužbah (npr. pri nevtropeničnih bolnikih s povišano telesno temperaturo) bolnike zdravi z odmerki 25/25 mg/kg vsakih 6 ur.
Pediatrična populacija, starost < 1 leto
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi bilo mogoče priporočiti odmerjanje pri otrocih, mlajših od 1 leta.
Pediatrična populacija z okvaro ledvic
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi bilo mogoče priporočiti odmerjanje pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic (kreatinin v serumu > 2 mg/dl). Glejte poglavje 4.4.
Način uporabe
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi je treba pred uporabo rekonstituirati in nato razredčiti (glejte poglavja 6.2, 6.3 in 6.6). Vsak odmerek ≤ 500 mg/500 mg je treba dati v intravenski infuziji v trajanju od 20 do 30 minut. Vsak odmerek > 500 mg/500 mg je treba infundirati v trajanju od 40 do 60 minut. Pri bolnikih, pri katerih se med infundiranjem pojavi navzea, se hitrost infundiranja lahko zmanjša.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Preobčutljivost na kakšno drugo protibakterijsko učinkovino iz karbapenemske skupine.
-
Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija, huda kožna reakcija) na katero koli drugo protibakterijsko učinkovino iz betalaktamske skupine (npr. za peniciline ali cefalosporine).
Splošno
Pri izbiri kombinacije imipenema in cilastatina za zdravljenje posameznega bolnika je treba upoštevati ustreznost uporabe karbapenemskega protibakterijskega zdravila na podlagi dejavnikov, kot so resnost okužbe, prevalenca odpornosti na druga primerna protibakterijska zdravila in tveganje, da zdravilo izberemo za bakterije, odporne na karbapenem.
Preobčutljivost
Pri bolnikih, zdravljenih z betalaktamskimi antibiotiki, so poročali o resnih in občasno smrtnih primerih preobčutljivostnih (anafilaktičnih) reakcij. Te reakcije so verjetnejše pri posameznikih z anamnezo občutljivosti na več alergenov. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Imipenem/cilastatin Kabi je treba natančno poizvedeti, ali je bolnik kdaj v preteklosti imel preobčutljivostno reakcijo na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge betalaktamske antibiotike ali druge alergene (glejte poglavje 4.3). Če se pojavi alergijska reakcija na zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi, je treba zdravljenje nemudoma prekiniti. Resne anafilaktične reakcije zahtevajo takojšnje nujno zdravljenje.
Jetra
Med zdravljenjem s kombinacijo imipenema in cilastatina je treba natančno kontrolirati delovanje jeter, ker obstaja tveganje hepatotoksičnih učinkov (npr. zvišanja transaminaz, odpovedi jeter in pojava fulminantnega hepatitisa).
Uporaba pri bolnikih z boleznijo jeter: bolnikom z obstoječimi boleznimi jeter je treba med zdravljenjem s kombinacijo imipenema in cilastatina kontrolirati delovanje jeter. Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.2).
Hematologija
Med zdravljenjem s kombinacijo imipenema in cilastatina se lahko pojavi pozitiven rezultat neposrednega
ali posrednega Coombsovega testa.
Protibakterijski spekter
Protibakterijski spekter kombinacije imipenema in cilastatina je treba upoštevati predvsem pri življenjsko ogrožajočih stanjih pred uvedbo kakšnega empiričnega zdravljenja. Poleg tega je potrebna previdnost zaradi majhne občutljivosti specifičnih patogenov, povezanih z npr. bakterijskimi okužbami kože in mehkih tkiv, za kombinacijo imipenema in cilastatina. Uporaba kombinacije imipenema in cilastatina ni primerna za zdravljenje teh okužb, razen če je patogen že dokumentiran in je zanj znano, da je občutljiv, ali če obstaja zelo utemeljen sum, da je/so najverjetnejši patogen/patogeni primeren/primerni za zdravljenje. Sočasna uporaba ustreznega zdravila proti MRSA (MRSA – Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus) je lahko indicirana, če so pri odobrenih indikacijah domnevno ali dokazano vpletene okužbe z MRSA. Sočasna uporaba aminoglikozida je lahko indicirana, če so pri odobrenih indikacijah domnevno ali dokazano vpletene okužbe s Pseudomonas aeruginosa (glejte poglavje 4.1).
Medsebojno delovanje z valprojsko kislino
Sočasna uporaba kombinacije imipenema in cilastatina in valprojske kisline oz. natrijevega valproata ni
priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Clostridium difficile
Pri zdravljenju s kombinacijo imipenema in cilastatina in s skoraj vsemi drugimi protibakterijskimi zdravili so poročali o z antibiotikom povezanem kolitisu in psevdomembranoznem kolitisu, ki sta lahko blaga do življenjsko ogrožajoča. Na to diagnozo je treba pomisliti pri vseh bolnikih, ki med uporabo kombinacije imipenema in cilastatina ali po njej dobijo drisko (glejte poglavje 4.8). V poštev pride prenehanje zdravljenja s kombinacijo imipenema in cilastatina in uporaba specifičnega zdravljenja, usmerjenega proti Clostridium difficile. Ne sme se uporabiti zdravil, ki zavirajo peristaltiko.
Meningitis
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi ni priporočljivo za zdravljenje meningitisa.
Okvara ledvic
Imipenem in cilastatin se kopičita pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic. Neželeni učinki na CNS se lahko pojavijo, če odmerek ni prilagojen delovanju ledvic, glejte poglavji 4.2 in 4.4 "Osrednje živčevje".
Osrednje živčevje
Poročali so o neželenih učinkih na CNS, kot so mioklonična aktivnost, stanja zmedenosti ali napadi krčev, zlasti če so bili prekoračeni priporočeni odmerki na podlagi delovanja ledvic in telesne mase. O teh izkušnjah so najpogosteje poročali pri bolnikih z motnjami CNS (npr. možganskimi lezijami ali anamnezo napadev krčev) in/ali slabšim delovanjem ledvic, pri katerih se lahko pojavi kopičenje uporabljenih snovi. Zato je treba še zlasti pri teh bolnikih natančno upoštevati priporočene razporede odmerkov (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z znano boleznijo, ki jo spremljajo napadi krčev, je treba nadaljevati zdravljenje z antiepileptiki.
Posebno pozornost je treba nameniti nevrološkim simptomom ali konvulzijam pri otrocih z znanimi dejavniki tveganja za napade krčev oz. med sočasnim zdravljenjem z zdravili, ki znižujejo prag za napade krčev.
Če se pojavijo fokalen tremor, mioklonus ali napadi krčev, je bolnike treba nevrološko pregledati in uvesti zdravljenje z antiepileptiki, če ga še ne prejemajo. Če se nevrološki simptomi nadaljujejo, je treba odmerek zdravila Imipenem/cilastatin Kabi zmanjšati ali uporabo zdravila prekiniti.
Bolniki z očistkom kreatinina od < 15 ml/min ne smejo dobiti zdravila Imipenem/cilastatin Kabi, razen če se hemodializa ne začne v 48 urah. Za bolnike na hemodializi je zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi priporočljivo le, če korist odtehta možno tveganje za napade krčev (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Kliničnih podatkov ni dovolj, da bi priporočali uporabo zdravila Imipenem/cilastatin Kabi pri otrocih, mlajših od 1 leta, ali pediatričnih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (kreatinin v serumu > 2 mg/dl). Glejte tudi zgoraj, pod naslovom Osrednje živčevje.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi 250 mg/250 mg vsebuje 18,8 mg natrija na vialo, kar je enako 0,9 %
največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2g.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi 500 mg/500 mg vsebuje 37,5 mg natrija na vialo, kar je enako 1,9 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2g.
Pri bolnikih, ki so prejemali ganciklovir in kombinacijo imipenema in cilastatina, so poročali o generaliziranih napadih krčev. Teh zdravil se ne sme uporabljati hkrati, razen če možna korist odtehta tveganja.
Med sočasno uporabo valprojske kisline in karbapenemskih zdravil so poročali o zmanjšanju koncentracije valprojske kisline, ki lahko pade pod terapevtsko območje. Znižanje koncentracije valprojske kisline lahko povzroči neustrezno obvladanje napadov krčev, zato sočasna uporaba imipenema in valprojske kisline oz. natrijevega valproata ni priporočljiva in je treba razmisliti o uporabili drugih protibakterijskih ali antiepileptičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).
Peroralni antikoagulanti
Sočasna uporaba antibiotikov in varfarina lahko poveča antikoagulantne učinke varfarina. Poročali so o številnih primerih povečanja antikoagulantnih učinkov peroralnih antikoagulantov, vključno z varfarinom, pri bolnikih, ki so sočasno dobivali protibakterijska zdravila. Tveganje se lahko razlikuje glede na osnovno okužbo, starost in splošno stanje bolnika, tako da je težko oceniti, kolikšen je vpliv antibiotika na povečanje INR - nternacionalnega normaliziranega razmerja (INR- International Normalised Ratio). Med sočasno uporabo antibiotikov in katerega od peroralnih antikoagulantov ter krajši čas po takšni uporabi je priporočljivo pogosto kontrolirati INR.
Pri sočasni uporabi kombinacije imipenema in cilastatina in probenecida sta se koncentracija in razpolovni čas imipenema v plazmi minimalno povečala. Če je bila kombinacija imipenema in cilastatina uporabljena s probenecidom, se je pojavljanje aktivnega (nepresnovljenega) imipenema v urinu zmanjšalo na približno 60 % odmerka. Pri sočasni uporabi kombinacije imipenema in cilastatina in probenecida sta se koncentracija in razpolovni čas cilastatina v plazmi podvojila, izločanje cilastatina v urin pa se ni spremenilo.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro kontroliranih študij o uporabi kombinacije imipenema in cilastatina.
Študije pri nosečih opicah so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi se naj med nosečnostjo uporabi le, če možna korist upravičuje možno tveganje za plod.
Dojenje
Imipenem in cilastatin se v majhni količini izločata v materino mleko. Po peroralni uporabi je absorpcija ene in druge učinkovine majhna. Zato ni verjetno, da bi bil dojenček izpostavljen pomembni količini. Če je ocenjeno, da je uporaba zdravila Imipenem/cilastatin Kabi nujna, je treba korist dojenja za otroka pretehtati glede na možno tveganje za otroka.
Plodnost
O možnem vplivu zdravljenja s kombinacijo imipenema in cilastatina na plodnost pri moških in ženskah
ni na voljo nobenih podatkov.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar lahko nekateri neželeni učinki, povezani s tem zdravilom (kot so halucinacije, omotica, zaspanost in vertigo), pri nekaterih bolnikih vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
V kliničnih preskušanjih pri 1.723 bolnikih, intravensko zdravljenih s kombinacijo imipenema in cilastatina, so bili najpogosteje poročani sistemski neželeni učinki, navedeni kot vsaj možno povezani z zdravljenjem, navzea (2,0 %), driska (1,8 %), bruhanje (1,5 %), izpuščaj (0,9 %), povišana telesna temperatura (0,5 %), hipotenzija (0,4 %), napadi krčev (0,4 %) (glejte poglavje 4.4), omotica (0,3 %),
srbenje (0,3 %), urtikarija (0,2 %) in zaspanost (0,2 %). Podobno so bili najpogosteje poročani lokalni neželeni učinki flebitis/tromboflebitis (3,1 %), bolečina ne mestu injiciranja (0,7 %), eritem na mestu injiciranja (0,4 %) in induracija vene (0,2 %). Pogosto so poročali tudi o zvišanju vrednosti serumskih transaminaz in alkalne fosfataze.
V kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so poročali o naslednjih neželenih učinkih. Vsi neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu in pogostnosti. Zelo pogosti (≥ 1/10),
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Učinek |
| Infekcijske in parazitskebolezni | redki | psevdomembranozni kolitis, kandidoza |
| zelo redki | gastroenteritis | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | pogosti | eozinofilija |
| občasni | pancitopenija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija, trombocitoza | |
| redki | agranulocitoza | |
| zelo redki | hemolitična anemija, depresija kostnegamozga | |
| Bolezni imunskega sistema | redki | anafilaktične reakcije |
| Psihiatrične motnje | občasni | duševne motnje, vključno s halucinacijamiin stanji zmedenosti |
| Bolezni živčevja | občasni | napadi krčev, mioklonična aktivnost,omotica, zaspanost |
| redki | encefalopatija, parestezije, fokalni tremor, motnje okušanja | |
| zelo redki | poslabšanje miastenije gravis, glavobol | |
| neznana | agitacija, diskinezija | |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | redki | izguba sluha |
| zelo redki | vertigo, tinitus | |
| Srčne bolezni | zelo redki | cianoza, tahikardija, palpitacije |
| Žilne bolezni | pogosti | tromboflebitis |
| občasni | hipotenzija | |
| zelo redki | zardevanje | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | zelo redki | dispneja, hiperventilacija, bolečine v žrelu |
| Bolezni prebavil | pogosti | driska, bruhanje, navzeaKaže, da se z zdravilom povezana navzea in/ali bruhanje med zdravljenjem s kombinacijo imipenema in cilastatina pogosteje pojavita pri granulocitopeničnihkot pri negranulocitopeničnih bolnikih. |
| redki | obarvanje zob in/ali jezika |
| zelo redki | hemoragični kolitis, bolečine v trebuhu,zgaga, glositis, hipertrofija papil na jeziku,močnejše slinjenje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | redki | odpoved jeter, hepatitis |
| zelo redki | fulminantni hepatitis | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj (npr. eksantematozen) |
| občasni | urtikarija, srbenje | |
| redki | toksična epidermalna nekroliza, angioedem,Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis | |
| zelo redki | hiperhidroza, spremembe teksture kože | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo redki | poliartralgija, bolečine v torakalni hrbtenici |
| Bolezni sečil | redki | akutna odpoved ledvic, oligurija/anurija, poliurija, obarvanje urina (neškodljivo in se ga ne sme zamenjati za hematurijo)Vlogo kombinacije imipenema in cilastatina pri spremembah delovanja ledvic je težko oceniti, ker so bili običajno prisotni dejavniki, ki povečujejo nagnjenost k predrenalniazotemiji ali okvari delovanja ledvic. |
| Motnje reprodukcije in dojk | zelo redki | pruritus vulvae |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | občasni | povišana telesna temperatura, lokalnebolečine in zatrdlina na mestu injiciranja,eritem na mestu injiciranja |
| zelo redki | nelagodje v prsih, astenija/šibkost | |
| Preiskave | pogosti | zvišanje serumskih transaminaz, zvišanje serumske alkalne fosfataze |
| občasni | pozitiven neposredni Coombsov test, podaljšan protrombinski čas, znižan hemoglobin, zvišanje bilirubina v serumu, zvišanje kreatinina v serumu, zvišanjedušika sečnine v krvi |
Pediatrična populacija ( ≥ 3 mesece starosti)
V študijah pri 178 pediatričnih bolnikih, starih ≥ 3 mesece, so se poročani neželeni učinki skladali s tistimi, o katerih so poročali pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si
spletna stran: www.jazmp.si.
Simptomi prevelikega odmerjanja, ki se lahko pojavijo, se skladajo s profilom neželenih učinkov; lahko vključujejo napade krčev, zmedenost, tremor, navzeo, bruhanje, hipotenzijo in bradikardijo. O zdravljenju prevelikega odmerjanja zdravila Imipenem/cilastatin Kabi ni specifičnih informacij. Imipenem in natrijeva sol cilastatina se odstranita s hemodializo. Vendar uporabnost tega postopka v primeru prevelikega odmerjanja ni znana.
Farmakološke lastnosti - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, karbapenemski
antibiotiki, oznaka ATC: J01D H51
Mehanizem delovanja
Zdravilo Imipenem/cilastatin Kabi vsebuje dve učinkovini: imipenem in natrijevo sol cilastatina v razmerju mase 1:1.
Imipenem (N-formimidoil-tienamicin) je pol-sintezni derivat tienamicina, matične spojine, ki jo izdeluje
filamentozna bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem deluje baktericidno z zavrtjem sinteze bakterijske celične stene grampozitivnih in
gramnegativnih bakterij z vezavo na beljakovine, ki vežejo penicilin (PBPs – penicillin-binding proteins).
Natrijeva sol cilastatina je kompetitiven, reverzibilen in specifičen zaviralec dehidropeptidaze-I, ledvičnega encima, ki presnovi in inaktivira imipenem. Ta snov ne deluje protibakterijsko in ne vpliva na protibakterijsko delovanje imipenema.
Razmerje med farmakokinetiko in farmakodinamiko (FK/FD)
Podobno kot velja za druga betalaktamska protibakterijska zdravila, se je tudi za imipenem pokazalo, da
čas, ko koncentracija imipenema presega MIK (t > MIK) najbolje kolerira z njegovo učinkovitostjo.
Mehanizem odpornosti
Odpornost proti imipenemu je lahko posledica:
-
Manjše permeabilnosti zunanje membrane gramnegativnih bakterij (zaradi zmanjšanega nastajanja
porinov).
-
Imipenem se lahko iz celice aktivno odstranjuje z iztočno črpalko.
-
Manjše afinitete PBPs za imipenem.
-
Imipenem je odporen proti hidrolizi z večino betalaktamaz, vključno s penicilinazami in cefalosporinazami, ki jih tvorijo grampozitivne in gramnegativne bakterije, z izjemo razmeroma redkih betalaktamaz, ki hidrolizirajo karbapeneme. Vrste, odporne proti drugim karbapenemom, so praviloma odporne tudi proti imipenemu. Med imipenemom in učinkovinami iz kinolonske, aminoglikozidne, makrolidne in tetraciklinske skupine ni navzkrižne odpornosti na podlagi tarče.
Mejne vrednosti
Po EUCAST so mejne vrednosti MIK imipenema za ločevanje občutljivih (O) in rezistentnih (R) patogenov naslednje (v 1.1, 27. 04. 2010):
-
Enterobacteriaceae1: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Pseudomonas spp. 2: O ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
-
Acinetobacter spp.: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Staphylococcus spp. 3: sklepanje temelji na podlagi občutljivosti za cefoksitin.
-
Enterococcus spp.: O ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
-
Streptococcus A, B, C, G: sklepanje o občutljivosti beta-hemolitičnih streptokokovskupin A, B, C in G za betalaktame temelji na občutljivosti za penicilin.
-
Streptococcus pneumoniae4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Drugi streptokoki 4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Haemophilus influenzae4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Moraxella catarrhalis4: O ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
-
Neisseria gonorrhoeae: ni dovolj dokazov, da je Neisseria gonorrhoeae primerna za zdravljenje z imipenemom.
-
Grampozitivni anaerobi: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Gramnegativni anaerobi: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
-
Mejne vrednosti, nepovezane z vrsto 5: O ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
1Vrsti Proteus in Morganella veljata za slabi tarči za imipenem.
2 Mejne vrednosti za Pseudomonas so povezane z visokoodmernim pogostim zdravljenjem (1 g na 6 ur).
3 Sklepanje o občutljivosti stafilokokov za karbapeneme temelji na občutljivosti za cefoksitin.
4 Sevi z MIK nad mejno vrednostjo občutljivosti so zelo redki ali še niso opisani. Identifikacijo in preiskave antimikrobne občutljivosti je na takšnih izolatih treba ponoviti; če je rezultat potrjen, je treba izolat poslati v referenčni laboratorij. Dokler ni dokazov o kliničnem odzivu za potrjene izolate z MIK nad trenutnimi mejnimi vrednostmi odpornosti, jih je treba poročati kot odporne.
5 Mejni vrednosti, ki nista vezani na vrsto, sta bili določeni predvsem na podlagi podatkov o farmakokinetiki/farmakodinamiki in nista odvisni od porazdelitve MIK za posamezno vrsto. Namenjeni sta samo za uporabo pri vrstah, ki niso omenjene v pregledu mejnih vrednosti, vezanih na vrsto ali opombah.
Občutljivost
Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri določenih vrstah spreminja geografsko in s časom, zato je zaželeno, da dobite lokalne podatke o odpornosti mikroorganizmov, še posebej pri zdravljenju hudih okužb. Če je lokalna prevalenca odpornosti takšna, da je uporabnost tega zdravila vsaj pri nekaterih vrstah okužb vprašljiva, je treba poiskati nasvet strokovnjaka.
| Pogosto občutljive vrste |
| Grampozitivni aerobi: |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus aureus (občutljiv za meticilin) |
| Staphylococcus koagulaza-negativen (občutljiv za meticilin) |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Skupina Streptococcus viridans |
| Gramnegativni aerobi: |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Moraxella catarrhalis |
| Serratia marcescens |
| Grampozitivni anaerobi: |
| Clostridium perfringens |
| Peptostreptococcus spp. |
| Gramnegativni anaerobi: |
| Bacteroides fragilis |
| Bacteroides fragilis skupina |
| Fusobacterium spp. |
| Porphyromonas asaccharolytica |
| Prevotella spp. |
| Veillonella spp. |
| Vrste, pri katerih je lahko problem pridobljena odpornost |
| Gramnegativni aerobi: |
| Acinetobacter baumannii |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Inherentno odporne vrste |
| Grampozitivni aerobi: |
| Enterococcus faecium |
| Gramnegativni aerobi: |
| Nekateri sevi Burkholderia cepacia (prej Pseudomonas cepacia) |
| Legionella spp. |
| Stenotrophomonas maltophilia (prej Xanthomonas maltophilia, prej Pseudomonas maltophilia) |
| Drugi: |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Mycoplasma spp. |
| Ureoplasma urealyticum |
*Vsi proti meticilinu odporni stafilokoki so odporni tudi proti kombinaciji imipenema in cilastatina.
** Uporabljene so mejne vrednosti po EUCAST, ki niso vezane na vrsto.
Imipenem
Absorpcija
Pri zdravih prostovoljcih so bile po 20-minutnem intravenskem infundiranju kombinacije imipenema in cilastatina najvišje koncentracije imipenema v plazmi: od 12 do 20 µg/ml pri odmerku 250 mg/250 mg, od 21 do 58 µg/ml pri odmerku 500 mg/500 mg in od 41 do 83 µg/ml pri odmerku 1000 mg/1000 mg.
Povprečna najvišja koncentracija imipenema v plazmi je bila po odmerku 250 mg/250 mg 17 µg/ml, po odmerku 500 mg/500 mg 39 µg/ml in po odmerku 1000 mg/1000 mg 66 µg/ml. Pri teh odmerkih se plazemska raven imipenema zniža na 1 µg/ml ali manj v štirih do šestih urah.
Porazdelitev
Vezava imipenema na beljakovine v človeškem serumu je približno 20 %.
Biotransformacija
Če je imipenem uporabljen sam, se v ledvicah presnovi z dehidropeptidazo-I. Individualno pojavljanje v urinu je bilo od 5 do 40 %, povprečno pojavljanje v več študijah pa je bilo od 15 do 20 %.
Cilastatin je specifičen zaviralec encima dehidropeptidaze-I in učinkovito zavre presnovo imipenema; sočasna uporaba imipenema in cilastatina tako omogoča, da imipenem doseže terapevtsko protibakterijsko koncentracijo v urinu in plazmi.
Izločanje
Plazemski razpolovni čas imipenema je ena ura. Približno 70 % uporabljenega antibiotika se nespremenjenega izloči v urinu v desetih urah; dodatno izločanje imipenema v urinu ni bilo zaznavno. Koncentracija imipenema v urinu je po odmerku 500 mg/500 mg kombinacije imipenema in cilastatina presegala 10 µg/ml do osem ur. Preostanek uporabljenega odmerka se je pojavil v urinu v obliki presnovkov, ki nimajo protibakterijske aktivnosti, odstranjevanja imipenema v blatu pa praktično ni.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic niso ugotovili kopičenja imipenema v plazmi ali urinu niti med uporabo kombinacije imipenema in cilastatina na šest ur.
Cilastatin
Absorpcija
Najvišje koncentracije cilastatina v plazmi so bile po 20-minutnem intravenskem infundiranju kombinacije imipenema in cilastatina od 21 do 26 µg/ml pri odmerku 250 mg/250 mg, od 21 do 55 µg/ml pri odmerku 500 mg/500 mg in od 56 do 88 µg/ml pri odmerku 1000 mg/1000 mg. Povprečna najvišja koncentracija cilastatina v plazmi je bila po odmerku 250 mg/250 mg 22 µg/ml, po odmerku 500 mg/500 mg 42 µg/ml in po odmerku 1000 mg/1000 mg 72 µg/ml.
Porazdelitev
Vezava cilastatina na beljakovine v človeškem serumu je približno 40 %.
Biotransformacija in izločanje
Plazemski razpolovni čas cilastatina je približno ena ura. Približno 70 do 80 % odmerka cilastatina se je v urin izločilo nespremenjenega v obliki cilastatina v 10 urah po uporabi kombinacije imipenema in cilastatina. Pozneje se cilastatin v urinu ni več pojavil. Približno 10 % se ga je pojavilo v obliki N-acetilnega presnovka, ki zavira dehidropeptidazo podobno kot cilastatin. Aktivnost dehidropeptidaze-I se je v ledvicah normalizirala kmalu po odstranitvi cilastatina iz krvnega obtoka.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah
Ledvična insuficienca
Po enkratnem intravenskem odmerku 250 mg/250 mg kombinacije imipenema in cilastatina je bila površina pod krivuljo (AUC) imipenema pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m2) 1,1-krat večja, z zmerno okvaro ledvic (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m2) 1,9-krat večja in s hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) 2,7-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (CrCL > 80 ml/min/1,73 m2). AUC cilastatina pa je bila pri bolnikih z blago okvaro ledvic 1,6-krat večja, z zmerno okvaro 2,0-krat večja in s hudo okvaro 6,2-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Po enkratnem intravenskem odmerku 250 mg/250 mg kombinacije imipenema in cilastatina, uporabljene 24 ur po hemodializi, je bila AUC imipenema 3,7-krat večja in AUC cilastatina 16,4-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pojavljanje imipenema in cilastatina v urinu, njun ledvični očistek in plazemski očistek se po intravenski uporabi kombinacije imipenema in cilastatina z zmanjševanjem delovanja ledvic zmanjšujejo. Bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Jetrna insuficienca
Farmakokinetika imipenema pri bolnikih z insuficienco jeter ni raziskana. Zaradi majhnega obsega presnove imipenema v jetrih ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na njegovo farmakokinetiko. Zato bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih (starih od 3 mesece do 14 let) sta bila povprečni očistek (CL) in volumen porazdelitve (Vdss) imipenema približno 45 % večja kot pri odraslih. AUC za imipenem po uporabi kombinacije imipenema in cilastatina v odmerku 15/15 mg/kg telesne mase je bila pri pediatričnih bolnikih približno za 30 % večja kot izpostavljenost pri odraslih, ki so dobili odmerek 500 mg/500 mg. Z večjim odmerkom je bila izpostavljenost po uporabi kombinacije imipenema in cilastatina v odmerku 25/25 mg/kg pri otrocih za 9 % večja kot izpostavljenost odraslih, ki so dobili odmerek 1.000 mg/1.000 mg.
Starejša populacija
Pri zdravih starejših prostovoljcih (starih od 65 do 75 let in z normalnim delovanjem ledvic za njihovo starost) se farmakokinetika enkratnega odmerka kombinacije imipenema in cilastatina 500 mg/500 mg, danega intravensko v 20 minutah, sklada s farmakokinetiko oseb z rahlo okvaro ledvic, pri katerih prilagoditev odmerka ni potrebna. Povprečni plazemski razpolovni čas imipenema je bil 91 ± 7,0 minut in cilastatina 69 ± 15 minut. Večkratno odmerjanje ne vpliva ne na farmakokinetiko imipenema ne na farmakokinetiko cilastatina in kopičenja kombinacije imipenema in cilastatina niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg
Zdravilo je kemično inkompatibilno z laktatom in se ga ne sme rekonstituirati z raztopinami, ki vsebujejo
laktat. Lahko pa se ga daje v intravenski sistem, po katerem je infundirana raztopina laktata. Zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.
3 leta
Rekonstituirana raztopina:
Rekonstituirane/razredčene raztopine je treba uporabiti takoj. Časovni interval med začetkom
rekonstitucije in koncem intravenske infuzije ne sme preseči 2 ur.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Imipenem/cilastatin Kabi 250 mg/250 mg prašek za raztopino za infundiranje
Vrsta: brezbarvne steklene viale tipa III z 20 ml volumna, zaprte z bromobutilnim gumijastim zamaškom premera 20 mm in pokrite s snemljivo »flip-off« aluminijasto zaporko.
Vsebina: vsaka škatla vsebuje: 10 x 20 ml vial.
Imipenem/cilastatin Kabi 500 mg/500 mg prašek za raztopino za infundiranje
Vrsta: brezbarvne steklene viale tipa III z 20 ml volumna, zaprte z bromobutilnim gumijastim zamaškom premera 20 mm in pokrite s snemljivo »flip-off« aluminijasto zaporko, in brezbarvne steklenice tipa II s 100 ml volumna, zaprte z bromobutilnim gumijastim zamaškom premera 32 mm in pokrite s snemljivo
»flip-off« aluminijasto zaporko.
Vsebina: vsaka škatla vsebuje: 10 x 20 ml vial ali 10 x 100 ml steklenic.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Vsaka viala je namenjena za enkratno uporabo.
Rekonstitucija:
Vsebino ene viale je treba prenesti v 50 ml (za jakost 250 mg) in v 100 ml (za jakost 500 mg) ustrezne raztopine za infundiranje (glejte poglavji 6.2 in 6.3): 0,9 % raztopino natrijevega klorida. V izjemnih primerih, v katerih se zaradi kliničnih razlogov 0,9 % raztopine natrijevega klorida ne more uporabiti, lahko namesto nje uporabite 5 % raztopino glukoze.
Predlagani postopek je, da v vialo dodate približno 10 ml ustrezne raztopine za infundiranje. Dobro pretresite in dobljeno mešanico prenesite v vsebnik z raztopino za infundiranje.
OPOZORILO: MEŠANICA NI NAMENJENA ZA NEPOSREDNO INFUNDIRANJE.
Ponovite z dodatnimi 10 ml raztopine za infundiranje, da boste zagotovili popoln prenos vsebine viale v raztopino za infundiranje. Nastalo mešanico je treba pretresati, dokler ni bistra.
Koncentracija kombinacije imipenema in cilastatina v raztopini, rekonstituirani po zgoraj opisanem
postopku, je približno 5 mg/ml.
Spremembe barve od brezbarvne do rumene ne vplivajo na učinkovitost zdravila.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.