Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L04AG05.

Mehanizem delovanja

Vedolizumab je biološko zdravilo za selektivno zaviranje imunske odzivnosti v črevesu. Je humanizirano monoklonsko protitelo, ki se specifično veže na integrin α⁴β⁷, ki je izražen predvsem na celicah T pomagalkah v črevesu. Z vezavo na α⁴β⁷ na nekaterih limfocitih vedolizumab zavira adhezijo teh celic na mukozno adresinsko celično adhezijsko molekulo-1 (MAdCAM-1-“mucosal addressin cell adhesion molecule-1”), vendar ne za žilno celično adhezijsko molekulo-1

(VCAM-1-“vascular cell adhesion molecule-1”). MAdCAM-1 je izražen predvsem na črevesnih endotelijskih celicah in ima pomembno vlogo pri nastanitvi limfocitov T v tkiva v prebavnem traktu. Vedolizumab se ne veže na integrina α⁴β¹ in α^Eβ⁷ in ne zavira njunih funkcij.

Integrin α⁴β⁷ je izražen na posebni podskupini spominskih celic T pomagalk, ki migrirajo predvsem v gastrointestinalni (GI) trakt in povzročajo vnetje, značilno za ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen, imunološko pogojeni kronični vnetni bolezni gastrointestinalnega trakta. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, Crohnovo boleznijo in pavčitisom vedolizumab zmanjša gastrointestinalno vnetje. Pri nečloveških primatih vedolizumab z zaviranjem interakcije med α⁴β⁷ in MAdCAM-1 prepreči transmigracijo v črevesu prisotnih celic T pomagalk preko žilnega endotelija v parenhimsko tkivo in povzroči reverzibilno 3-kratno zvišanje teh celic v periferni krvi. Pri tamarinkah ali lisztovih opicah (Saguinus oedipus) s kolitisom, modelu ulceroznega kolitisa, mišji prekurzor vedolizumaba omili gastrointestinalno vnetje.

Vedolizumab pri zdravih osebah, bolnikih z ulceroznim kolitisom ali bolnikih s Crohnovo boleznijo ne zviša števila nevtrofilcev, bazofilcev, eozinofilcev, B-pomagalk in citotoksičnih limfocitov T, ter skupnega števila spominskih celic T pomagalk, monocitov ali naravnih celic ubijalk v periferni krvi brez opažene levkocitoze.

Vedolizumab ni vplival na imunski nadzor in vnetje osrednjega živčevja pri eksperimentalnem avtoimunskem encefalomielitisu pri nečloveških primatih, modelu multiple skleroze. Vedolizumab ni vplival na imunski odziv na antigenski izziv v dermisu in mišici (glejte poglavje 4.4). V nasprotju s tem pa vedolizumab zavira imunski odziv na gastrointestinalni antigenski izziv pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavje 4.4).

Imunogenost

Pri zdravljenju z vedolizumabom se lahko razvijejo protitelesa proti vedolizumabu, ki so večinoma nevtralizacijska. Nastanek protiteles proti vedolizumabu je povezan s povečanim očistkom vedolizumaba in nižjimi stopnjami klinične remisije.

O reakcijah, povezanih z infundiranjem, so po infundiranju vedolizumaba poročali pri bolnikih s

protitelesi proti vedolizumabu.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih preskušanjih so pri odmerkih intravenske oblike vedolizumaba v razponu od 0,2 do

10 mg/kg pri bolnikih opazili > 95 % nasičenost α⁴β⁷ receptorjev pri podskupini limfocitov v obtoku,

vključenih v črevesni imunski nadzor.

Vedolizumab ni vplival na cirkulacijo celic CD4⁺ in celic CD8⁺ v osrednje živčevje, kot je razvidno iz nespremenjenega razmerja CD4⁺/CD8⁺ v cerebrospinalni tekočini pred uporabo in po uporabi vedolizumaba pri zdravih prostovoljcih. Ti podatki se skladajo z rezultati preskušanj pri nečloveških primatih, pri katerih niso ugotovili učinkov na imunski nadzor v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Ulcerozni kolitis

Učinkovitost in varnost intravenske uporabe vedolizumaba pri zdravljenju odraslih bolnikov z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom (ocena Mayo od 6 do 12, endoskopska podocena ≥ 2) so dokazali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je vrednotila opazovane dogodke učinkovitosti v 6. in 52. tednu (GEMINI 1). Vključeni bolniki se niso odzivali na vsaj eno ustaljeno zdravljenje, vključno s kortikosteroidi, imunomodulatorji in/ali zaviralcem TNFα infliksimabom (vključno s primarnim neodzivom). Dovoljena je bila sočasna uporaba peroralnih aminosalicilatov, kortikosteroidov in/ali imunomodulatorjev v stabilnih odmerkih.

Za vrednotenje opazovanih dogodkov v 6. tednu so 374 bolnikov randomizirali na dvojno slep način (3 : 2) na prejemanje vedolizumaba v odmerku 300 mg ali placeba na 0. teden in 2. teden. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov s kliničnim odzivom (opredeljeno kot zmanjšanje celotne oceno Mayo za ≥ 3 točke in ≥ 30 % od izhodiščne vrednosti ob sočasnem zmanjšanju podocene krvavitve iz danke za ≥ 1 točko ali absolutna podocena krvavitve iz danke ≤ 1 točke) v 6. tednu.

Rezultati ovrednotenih primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov so prikazani v preglednici 2.

Koristen učinek vedolizumaba na klinični odziv, remisijo in celjenje sluznice so opazili tako pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z zaviralcem TNFα, kot tudi pri bolnikih, ki se na predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα niso odzvali.

V študiji GEMINI 1 sta 2 kohorti bolnikov prejeli vedolizumab na 0. teden in 2. teden: prva kohorta bolnikov je bila na dvojno slep način randomizirana bodisi na vedolizumab v odmerku 300 mg ali placebo, druga kohorta bolnikov pa se je z vedolizumabom v odmerku 300 mg zdravila na odprt način. Za oceno učinkovitosti v 52. tednu so 373 bolnikov iz 1. in 2. kohorte, ki so pri zdravljenju z vedolizumabom dosegli klinični odziv, v 6. tednu randomizirali na dvojno slep način (1 : 1 : 1) na enega od naslednjih režimov, ki se je začel v 6. tednu: vedolizumab v odmerku 300 mg na vsakih

8 tednov, vedolizumab v odmerku 300 mg na vsake 4 tedne ali placebo na vsake 4 tedne. Bolniki, ki so dosegli klinični odziv, in so se zdravili s kortikosteroidi, so v 6. tednu morali začeti z režimom zmanjševanja odmerka kortikosteroida. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v klinični remisiji v 52. tednu. Rezultati ovrednotenih primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov so prikazani v preglednici 3.

Eksplorativne analize so dale dodatne podatke o ključnih preiskanih podpopulacijah. Pri približno eni tretjini bolnikov je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα neuspešno. Od teh bolnikov je bila klinična remisija v 52. tednu dosežena pri 37 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsakih

8 tednov, 35 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsake 4 tedne, in 5 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri populaciji bolnikov, ki so se predhodno neuspešno zdravili z zaviralcem TNFα, so pri uporabi vedolizumaba na vsakih 8 tednov, vedolizumaba na vsake 4 tedne oziroma placeba poročali o naslednjih izboljšanjih: izboljšanju trajnega kliničnega odziva (pri 47 %, 43 % oziroma

16 % bolnikov), celjenja sluznice (pri 42 %, 48 % oziroma 8 % bolnikov), trajne klinične remisije (pri 21 %, 13 % oziroma 3 % bolnikov) in klinične remisije brez uporabe kortikosteroidov (pri 23 %, 32 % oziroma 4 % bolnikov).

Bolniki, pri katerih niso uspeli dokazati odziva v 6. tednu, so ostali v študiji in prejemali vedolizumab na vsake 4 tedne. Klinični odziv z uporabo delnih ocen Mayo je bil v 10. tednu in 14. tednu dosežen pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali vedolizumab (32 % in 39 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (15 % in 21 %).

Z zdravjem povezano kakovost življenja (HRQOL-“Health-related quality of life”) so ovrednotili s specifičnim vprašalnikom za vnetno bolezen črevesa IBDQ (“Inflammatory Bowel Disease Questionnaire”) in splošnima vprašalnikoma SF-36 in EQ-5D. Eksplorativna analiza je pokazala klinično pomembno izboljšanje v skupinah, ki so prejemale vedolizumab. V primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so v 6. tednu in 52. tednu opazili pomembno večja izboljšanja pri ocenah EQ-5D in EQ-5D VAS, vseh podlestvicah IBDQ (črevesni simptomi, sistemsko funkcioniranje, čustveno funkcioniranje in socialno funkcioniranje) in vseh podlestvicah SF-36, vključno s skupno oceno s področja telesnega (PCS-“Physical Component Summary”) in duševnega (MCS-“Mental Component Summary”) zdravja.

Podaljšanje študije

Bolniki, pri katerih se je odziv na vedolizumab pri zdravljenju na vsakih 8 tednov izgubil, so lahko vstopili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake 4 tedne. Klinična remisija v

28. tednu in 52. tednu je bila dosežena pri 25 % teh bolnikov.

Bolniki s kliničnim odzivom po prejemu vedolizumaba na 0. in 2. teden, ki so nato bili randomizirani na placebo (od 6. do 52. tedna), pri čemer se je klinični odziv izgubil, so lahko vstopili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake 4 tedne. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija v 28. tednu dosežena pri 45 % bolnikov, v 52. tednu pa pri 36 % bolnikov.

V tej odprti podaljšani študiji, so se koristi zdravljenja z vedolizumabom, ovrednotene z delno oceno

Mayo, s klinično remisijo in kliničnim odzivom ohranile do 196 tednov.

Crohnova bolezen

Učinkovitost in varnost intravenske uporabe vedolizumaba pri zdravljenju odraslih bolnikov z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI-“Crohn’s Disease Activity Index”] od 220 do 450) so vrednotili v 2 študijah (GEMINI 2 in 3). Vključeni bolniki se niso odzivali na vsaj eno ustaljeno zdravljenje, vključno s kortikosteroidi, imunomodulatorji in/ali zaviralci TNFα (vključno s primarnim neodzivom). Dovoljena je bila sočasna uporaba peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev in antibiotikov v stabilnih odmerkih.

Študija GEMINI 2 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vrednotila opazovane dogodke učinkovitosti v 6. tednu in 52. tednu. Bolnike (n = 368) so randomizirali na dvojno slep način (3 : 2) na 2 odmerka vedolizumaba 300 mg ali placeba na 0. teden in 2. teden. 2 primarna opazovana dogodka sta bila delež bolnikov v klinični remisiji (opredeljeno kot indeks CDAI ≤ 150 točk) v 6. tednu in delež bolnikov z okrepljenim kliničnim odzivom (opredeljeno kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk od izhodišča) v 6. tednu (glejte preglednico 4).

Študija GEMINI 2 je vključevala 2 kohorti bolnikov, ki so vedolizumab prejeli na 0. in 2. teden: prva kohorta bolnikov je bila na dvojno slep način randomizirana bodisi na vedolizumab v odmerku

300 mg ali placebo, druga kohorta bolnikov pa se je z vedolizumabom v odmerku 300 mg zdravila na odprt način. Za oceno učinkovitosti v 52. tednu so 461 bolnikov iz 1. in 2. kohorte, ki so pri zdravljenju z vedolizumabom dosegli klinični odziv (opredeljen kot zmanjšanje indeksa CDAI za

≥ 70 točk od izhodišča), v 6. tednu randomizirani na dvojno slep način (1 : 1 : 1) na enega od naslednjih režimov, ki se je začel v 6. tednu: vedolizumab v odmerku 300 mg na vsakih 8 tednov, vedolizumab v odmerku 300 mg na vsake 4 tedne ali placebo na vsake 4 tedne. Bolniki, ki so dosegli klinični odziv, so v 6. tednu morali začeti z režimom zmanjševanja odmerka kortikosteroida. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v klinični remisiji v 52. tednu (glejte preglednico 5).

Študija GEMINI 3 je bila druga randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je

vrednotila učinkovitost v 6. tednu in 10. tednu v podskupini bolnikov, ki se niso odzvali vsaj na

1 ustaljeno zdravljenje in na zdravljenje z zaviralcem TNFα (vključno s primarnim neodzivom) pa tudi v celotni populaciji, ki je prav tako vključevala bolnike, ki se niso odzvali na vsaj 1 ustaljeno zdravljenje in se predhodno še niso zdravili z zaviralcem TNFα. Bolnike (n = 416), od tega približno 75 % bolnikov brez odziva na zdravljenje z zaviralcem TNFα, so randomizirali na dvojno slep način (1 : 1) na prejemanje vedolizumaba v odmerku 300 mg ali placeba na 0., 2. in 6. teden. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v klinični remisiji v 6. tednu v podpopulaciji bolnikov brez odziva na zdravljenje z zaviralcem TNFα. Primarni opazovani dogodek sicer ni bil dosežen, vendar pa eksplorativne analize kažejo klinično pomembne rezultate, kot je razvidno iz preglednice 4.

Z eksplorativnimi analizami so raziskali učinke sočasnega zdravljenja s kortikosteroidi in z imunomodulatorji na indukcijo remisije z vedolizumabom. Za kombinirano zdravljenje, predvsem za sočasno zdravljenje s kortikosteroidi, se je izkazalo, da je pri indukciji remisije Crohnove bolezni bolj učinkovito od zdravljenja samo z vedolizumabom ali sočasnega zdravljenja z imunomodulatorji. Pri slednjih dveh je bila razlika v deležu remisije v primerjavi s placebom manjša. V študiji GEMINI 2 je delež klinične remisije pri uporabi brez kortikosteroidov v 6. tednu znašal 10 % (razlika v primerjavi s placebom 2 %, 95-% IZ: -6, 10), pri uporabi skupaj s kortikosteroidi pa 20 % (razlika v primerjavi s placebom 14 %, 95-% IZ: -1, 29). V študiji GEMINI 3 je delež klinične remisije pri uporabi brez kortikosteroidov v 6. tednu znašal 18 % (razlika v primerjavi s placebom 3 %, 95-% IZ: -7, 13), v

10. tednu pa 22 % (razlika v primerjavi s placebom 8 %, 95-% IZ: -3, 19). Pri uporabi skupaj s kortikosteroidi pa je delež klinične remisije v 6. tednu znašal 20 % (razlika v primerjavi s placebom 11 %, 95-% IZ: 2, 20), v 10. tednu pa 35 % (razlika v primerjavi s placebom 23 %, 95-% IZ: 12, 33). Te učinke so opazili tako pri sočasni uporabi imunomodulatorjev kot brez nje.

Eksplorativne analize so dale dodatne podatke o ključnih preiskanih podpopulacijah. V študiji GEMINI 2 se približno polovica bolnikov ni odzvala na predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα. Od teh bolnikov je bila klinična remisija v 52. tednu dosežena pri 28 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsakih 8 tednov, 27 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsake 4 tedne, in 13 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Okrepljen klinični odziv je bil dosežen pri 29 %, 38 % oziroma 21 % bolnikov, klinična remisija brez uporabe kortikosteroidov pa pri 24 %, 16 % oziroma 0 % bolnikov.

Bolniki brez ugotovljenega odziva v 6. tednu v študiji GEMINI 2 so ostali v študiji in so prejemali vedolizumab na vsake 4 tedne. Okrepljen klinični odziv v 10. tednu in 14. tednu so opazili pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali vedolizumab (16 % in 22 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (7 % in 12 %). V teh časovnih točkah se klinična remisija med zdravljenimi skupinami klinično ni pomembneje razlikovala. Analize klinične remisije v 52. tednu pri bolnikih brez odziva v 6. tednu, ki pa so nato dosegli odziv v 10. tednu ali 14. tednu kažejo, da bolnikom s Crohnovo boleznijo brez odziva lahko koristi odmerek vedolizumaba v 10. tednu.

Eksplorativna analiza je pokazala klinično pomembno izboljšanje v skupinah, ki so v študiji GEMINI 2 prejemale vedolizumab na vsake 4 tedne in na vsakih 8 tednov. V primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so od izhodišča pa do 52. tedna opazili pomembno večja izboljšanja pri ocenah EQ-5D in EQ-5D VAS, skupnem indeksu IBDQ in podoceni indeksa IBDQ (črevesni simptomi in sistemsko funkcioniranje).

Podaljšanje študije

Bolniki, ki so pri zdravljenju z vedolizumabom na vsakih 8 tednov izgubili odziv, so se v študiji GEMINI 2 lahko vključili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake 4 tedne. Klinična remisija v 28. tednu je bila dosežena pri 23 % takšnih bolnikov, v 52. tednu pa pri 32 % bolnikov.

Bolniki s kliničnim odzivom po prejemu vedolizumaba na 0. in 2. teden, ki so nato bili randomizirani na placebo (od 6. do 52. tedna), pri čemer se je klinični odziv izgubil, so lahko vstopili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake 4 tedne. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija v 28. tednu dosežena pri 46 % bolnikov, v 52. tednu pa pri 41 % bolnikov.

V tej odprti podaljšani študiji sta se klinična remisija in klinični odziv pri bolnikih ohranila do

196 tednov.

Pavčitis

Učinkovitost in varnost intravenskega vedolizumaba za zdravljenje odraslih bolnikov s kroničnim pavčitisom sta bili dokazani v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki je ocenjevala učinkovitost v 14. in 34. tednu (EARNEST). Vključenim bolnikom so vsaj eno leto pred randomizacijo zaradi ulceroznega kolitisa opravili proktokolektomijo in analno anastomozo ilealne vrečke (IPAA) in pri njih se je razvil aktivni kronični pavčitis (opredeljen kot odvisen od antibiotikov (ponavljajoč se) oz. odporen na antibiotike), s spremenjenim indeksom aktivnosti pavčitisa (mPDAI) ob izhodišču z oceno ≥ 5 in endoskopsko podoceno ≥ 2. Vsi bolniki so prejemali sočasno antibiotično zdravljenje s ciprofloksacinom 500 mg dvakrat na dan od začetka zdravljenja do 4. tedna. Bolniki so med študijo po potrebi prejemali dodatna zdravljenja z antibiotiki, vključno zaradi izbruhov pavčitisa.

Bolniki (n = 102) so bili randomizirani (1 : 1) tako, da so prejemali intravenski vedolizumab 300 mg ali intravenski placebo v 0., 2. in 6. tednu ter nato vsakih 8 tednov do 30. tedna. Primarni cilj je bila klinična remisija (opredeljena kot ocena mPDAI < 5 in zmanjšanje skupne ocene mPDAI za ≥ 2 točki od izhodišča) v 14. tednu. Preglednica 6 prikazuje rezultate primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov v 14. tednu, preglednica 7 pa rezultate iz sekundarnih opazovanih dogodkov v 34. tednu.

Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti v 14. tednu v študiji EARNEST

Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti v 34. tednu v študiji EARNEST

Približno dve tretjini bolnikov je predhodno prejemalo zdravljenje (za UC ali pavčitis) z antagonisti TNFα (33 v skupinah, ki so prejemale vedolizumab, in 31 v skupinah, ki so prejemale placebo). Med temi je 33,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala vedolizumab, doseglo klinično remisijo v 14. tednu (W14) v primerjavi z 9,7 % v skupini, ki je prejemala placebo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z vedolizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije z ulceroznim kolitisom, s Crohnovo boleznijo in pavčitisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko enkratnega in ponavljajočih se odmerkov vedolizumaba so raziskali pri zdravih osebah in bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo.

Farmakokinetika vedolizumaba pri bolnikih s pavčitisom ni bila raziskana, vendar se pričakuje, da bo

podobna kot pri bolnikih z zmernim do hudo aktivnim ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo.

Pri bolnikih, ki so vedolizumab v odmerku 300 mg prejeli v obliki 30-minutne intravenske infuzije na

0. in 2. teden, je povprečna najmanjša koncentracija v serumu v 6. tednu pri bolnikih z ulceroznim kolitisom znašala 27,9 μg/ml (SD ± 15,51), pri bolnikih s Crohnovo boleznijo pa 26,8 μg/ml

(SD ± 17,45). V študijah intravenske uporabe vedolizumaba so bolniki v 6. tednu začeli s prejemanjem intravenske oblike vedolizumaba v odmerku 300 mg na vsakih 8 tednov ali na vsake 4 tedne. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so vedolizumab prejemali na vsakih osem tednov, je povprečna najmanjša serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja znašala 11,2 μg/ml (SD ± 7,24), pri bolnikih, ki so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne, pa 38,3 μg/ml (SD ± 24,43). Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so vedolizumab prejemali na vsakih osem tednov, je povprečna najmanjša serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja znašala 13,0 μg/ml (SD ± 9,08), pri bolnikih, ki so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne, pa 34,8 μg/ml (SD ± 22,55).

Porazdelitev

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da je volumen porazdelitve vedolizumaba približno 5 litrov. Vezave vedolizumaba na plazemske proteine niso vrednotili. Vedolizumab je terapevtsko monoklonsko protitelo zato vezava na plazemske proteine ni pričakovana.

Vedolizumab po intravenski aplikaciji ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Po intravenski aplikaciji vedolizumaba v odmerku 450 mg pri zdravih prostovoljcih vedolizumaba v cerebrospinalni tekočini niso odkrili.

Izločanje

Analize populacijske farmakokinetike na podlagi intravenskih in podkožnih podatkov kažejo, da očistek vedolizumaba znaša približno 0,162 l/dan (po linearni poti izločanja), razpolovni čas v serumu pa 26 dni. Natančna pot izločanja vedolizumaba ni znana. Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da lahko nizka raven albumina, večja telesna masa in predhodno zdravljenje z zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF) povečajo očistek vedolizumaba, vendar pa obseg njihovih učinkov ne velja za klinično pomembnega.

Linearnost

Vedolizumab pri koncentracijah v serumu, večjih od 1 μg/ml, kaže linearno farmakokinetiko.

Posebne populacije

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali s Crohnovo boleznijo starost ne vpliva na očistek vedolizumaba. Ne pričakuje se, da bi starost vplivala na očistek

vedolizumaba pri bolnikih s pavčitisom. Formalne študije, ki bi ovrednotile vpliv okvare ledvic ali

jeter na farmakokinetiko vedolizumaba, niso bile izvedene.

L-histidin

L-histidinijev klorid L-argininijev klorid Saharoza

Polisorbat 80 (E 433)

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Dokazano je bilo, da je rekonstituirana raztopina v viali pri temperaturi 2 °C–8 °C stabilna 8 ur. Razredčeno raztopino, z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje, lahko v infuzijski vrečki hranite 12 ur pri temperaturi 20 °C–25 °C ali 24 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C.

Kombinirana stabilnost vedolizumaba v viali in infuzijski vrečki z natrijevim kloridom 9 mg/ml

(0,9 %) raztopino za injiciranje, je skupno 12 ur pri temperaturi 20 °C–25 °C ali 24 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C. 24-urno obdobje lahko za rekonstituirano raztopino v viali vključuje do 8 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C in za razredčeno raztopino v infuzijski vrečki do 12 ur pri temperaturi

20 °C-25 °C, vendar mora biti infuzijska vrečka shranjena v hladilniku (pri temperaturi 2 °C–8 °C) preostanek 24-urnega obdobja.

Ne zamrzujte rekonstituirane raztopine v viali ali razredčene raztopine v infuzijski vrečki.

1 Za rekonstituirano raztopino je dovoljeno do 30 minut

2 Za ta čas se predvideva, da se rekonstituirana raztopina nemudoma razredči z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje, in se shranjuje samo v infuzijski vrečki. Ves čas, ko je bila rekonstituirana raztopina v viali, je treba odšteti od časa, dovoljenega za shranjevanje raztopine v infuzijski vrečki.

3 V ta čas se šteje največ 12 ur pri temperaturi 20 °C–25 °C.

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred

svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje je na voljo v 20 ml stekleni viali (steklo tipa 1),

zaprti z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in plastično zaporko. Pakiranje: škatla z 1 vialo.

Navodila za rekonstitucijo in infundiranje

1. Entyvio raztopino za intravensko infundiranje morate pripraviti v aseptičnih pogojih.

2. Odstranite zaporko in zamašek viale obrišite z alkoholnim zložencem. Vedolizumab rekonstituirajte s 4,8 ml sterilne vode za injekcije sobne temperature (20 °C–25 °C) s pomočjo injekcijske brizge in injekcijske igle, velikosti 21–25 G.

3. Injekcijsko iglo zabodite skozi osrednji del zamaška viale in tok tekočine usmerite na steno viale, da preprečite prekomerno penjenje.

4. Vialo vsaj 15 sekund nežno vrtite. Viale ne smete močno stresati ali obračati.

5. Vialo pustite počivati do 20 minut pri sobni temperaturi (20 °C–25 °C), da se vsebina rekonstituira in vsa pena usede. Med tem časom lahko vialo vrtite in opazujete raztapljanje vsebine. Če se vsebina po 20 minutah popolnoma ne raztopi, počakajte še nadaljnjih 10 minut.

6. Po rekonstituciji in pred redčenjem raztopino preglejte glede morebitne prisotnosti trdnih delcev in spremembe barve. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra ali opalescentna, brezbarvna do svetlo rumena in brez vidnih trdnih delcev. Rekonstituirane raztopine z neznačilno barvo ali vsebnostjo trdnih delcev ne smete aplicirati.

7. Ko se zdravilo raztopi, vialo 3-krat nežno obrnite.

8. Nemudoma izvlecite 5 ml (300 mg) rekonstituirane raztopine zdravila Entyvio v injekcijsko

   brizgo s pomočjo injekcijske igle, velikosti 21–25 G.

9. 5 ml (300 mg) rekonstituirane raztopine zdravila Entyvio dodajte v 250 ml sterilne raztopine za injiciranje natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) in vsebino infuzijske vrečke nežno premešajte (pred dodajanjem zdravila Entyvio iz infuzijske vrečke ni treba odstraniti 5 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje). V tako pripravljeno raztopino za infundiranje ali set za intravensko infundiranje ne dodajajte drugih zdravil. Raztopino za infundiranje aplicirajte v obliki 30-minutne intravenske infuzije (glejte poglavje 4.2).

   Raztopino za infundiranje morate uporabiti čim prej po rekonstituciji.

   Neporabljene rekonstituirane raztopine ali raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo. Ena viala je namenjena le za enkratno uporabo.

   Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.