Cinakalcet Accordpharma 30 mg filmsko obložene tablete
- Cinakalcet
- PC*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Cinakalcet 30 mg
Sekundarni hiperparatiroidizem
Odrasli
Zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma (HPT) pri odraslih bolnikih s končno odpovedjo ledvic na vzdrževalnem dializnem zdravljenju.
Pediatrična populacija
Zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma (HPT) pri otrocih, starih 3 leta ali več, s končno odpovedjo ledvic na vzdrževalnem dializnem zdravljenju, ki sekundarnega HPT nimajo ustrezno urejenega z običajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Cinakalcet Accordpharma je mogoče uporabiti v terapevtski shemi, ki vključuje vezalce
fosfatov in/ali sterole vitamina D, kot je primerno (glejte poglavje 5.1).
Paratiroidni karcinom in primarni hiperparatiroidizem pri odraslih
Zmanjšanje hiperkalciemije pri odraslih bolnikih s:
-
paratiroidnim karcinomom.
-
primarnim hiperparatiroidizmom, pri katerih bi bila glede na koncentracijo kalcija v serumu indicirana paratiroidektomija (kot je opredeljeno v ustreznih smernicah za zdravljenje), a ta pri njih ni klinično primerna ali je kontraindicirana.
Odmerjanje
Sekundarni hiperparatiroidizem
Odrasli in starejši (> 65 let)
Priporočeni začetni odmerek za odrasle je 30 mg enkrat na dan. Cinakalcet titrirajte na 2 do 4 tedne do največjega odmerka 180 mg enkrat na dan, tako da pri bolnikih na dializi dosežete ciljno koncentracijo paratiroidnega hormona (PTH) med 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) izmerjeno s testom intaktnega PTH (iPTH). Med zadnjim odmerkom cinakalceta in meritvijo koncentracije PTH mora miniti vsaj
12 ur. Upoštevati je treba veljavne smernice za zdravljenje.
PTH je treba izmeriti od 1 do 4 tedne po začetku zdravljenja oz. prilagoditvi odmerka cinakalceta. Med vzdrževalnim zdravljenjem je treba PTH kontrolirati približno na 1-3 mesece. Za merjenje koncentracije PTH je mogoče uporabiti intaktni PTH (iPTH) ali biointaktni PTH (biPTH); zdravljenje s cinakalcetom ne spremeni razmerja med iPTH in biPTH.
Prilagoditev odmerka glede na koncentracijo kalcija v serumu
Meriti in nadzirati je treba koncentracijo korigiranega kalcija v serumu, le-ta mora biti pred uporabo prvega odmerka cinakalceta na spodnji meji normalnega območja ali nad njo (glejte poglavje 4.4). Razpon normalne koncentracije kalcija se lahko razlikuje glede na metodo, ki jo uporablja vaš lokalni laboratorij.
Med titriranjem odmerka pogosto kontrolirajte koncentracijo kalcija v serumu; prav tako jo kontrolirajte v 1 tednu po začetku zdravljenja ali po prilagoditvi odmerka cinakalceta. Ko je vzdrževalni odmerek določen, je treba koncentracijo kalcija v serumu izmeriti približno enkrat na mesec. V primeru, da se koncentracija korigiranega kalcija v serumu zniža pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) in/ali se pojavijo simptomi hipokalciemije, je priporočljivo sledeče ukrepanje:
| Koncentracija korigiranega kalcija v serumu ali klinični simptomi hipokalciemije | Priporočila |
| < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) in > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ali prisotnost kliničnih simptomov hipokalciemije | Za zvišanje kalcija v serumu je mogoče glede na klinično presojo uporabiti vezalce fosfatov, ki vsebujejo kalcij, sterole vitamina D in/aliprilagoditev koncentracije kalcija v dializni tekočini. |
| < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) in > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ali vztrajajoči simptomihipokalciemije kljub poskusom za zvišanje kalcija v serumu | Zmanjšajte ali odložite odmerek cinakalceta. |
| ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ali vztrajajoči simptomi hipokalciemije, vitamina D pa ni mogoče zvišati | Odložite uporabo cinakalceta, dokler koncentracija kalcija v serumu ne doseže 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) in/ali dokler simptomi hipokalciemije ne izginejo. Zdravljenje je treba ponovno začeti z naslednjimnajnižjim odmerkom cinakalceta. |
Pediatrična populacija
Preden se uporabi prvi odmerek cinakalceta, mora biti koncentracija korigiranega kalcija v serumu v zgornjem razponu ali nad referenčnim intervalom, ki je specifičen za starost, ter skrbno nadzirana (glejte poglavje 4.4). Razpon normalnih vrednosti kalcija se razlikuje glede na metodo, ki jo uporablja vaš lokalni laboratorij, in glede na bolnikovo/otrokovo starost.
Priporočeni začetni odmerek za otroke v starosti od ≥ 3 let do < 18 let je ≤ 0,20 mg/kg enkrat na dan na podlagi bolnikove puste telesne mase (glejte preglednico 1).
Odmerek je mogoče povečati, da bi dosegli želeno ciljno območje iPTH. Odmerek je treba povečevati zaporedno po razpoložljivih ravneh odmerka (glejte preglednico 1) in ne pogosteje kot na vsake
4 tedne. Odmerek je mogoče povečati do največjega odmerka 2,5 mg/kg/dan in celotni dnevni
odmerek ne sme preseči 180 mg.
Preglednica 1: Dnevni odmerek cinakalceta pri pediatričnih bolnikih
| Bolnikova pusta telesna masa (kg) | Začetni odmerek (mg) | Zaporedne ravni odmerka, ki so na voljo (mg) |
| od 10 do < 12,5 | 1 | 1; 2,5; 5; 7,5; 10 in 15 |
| ≥ 12,5 do < 25 | 2,5 | 2,5; 5; 7,5; 10; 15 in 30 |
| ≥ 25 do < 36 | 5 | 5; 10; 15; 30 in 60 |
| ≥ 36 do < 50 | 5; 10; 15; 30; 60 in 90 | |
| ≥ 50 do < 75 | 10 | 10; 15; 30; 60; 90 in 120 |
| ≥ 75 | 15 | 15; 30; 60; 90; 120 in 180 |
Zdravilo Cinakalcet Accordpharma je na voljo samo v obliki filmsko obloženih tablet, zato zdravila Cinakalcet Accordpharma ni mogoče dajati pediatričnim bolnikom, ki potrebujejo odmerek, ki je nižji od polnega 30 mg odmerka. Če je potreben drugačen odmerek, je treba uporabiti druga zdravila s cinakalcetom, ki ponujajo takšno možnost.
Prilagoditev odmerka glede na koncentracijo PTH
Med odmerjanjem cinakalceta in meritvijo koncentracije PTH mora miniti vsaj 12 ur, iPTH pa je treba izmeriti od 1 do 4 tedne po uvedbi ali prilagoditvi odmerka cinakalceta.
Odmerek je treba glede na iPTH prilagoditi takole:
-
Če je iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) in ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), zmanjšajte odmerek cinakalceta na naslednji nižji odmerek.
-
Če je iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), prenehajte zdravljenje s cinakalcetom; zdravljenje s cinakalcetom znova začnite z naslednjim nižjim odmerkom, ko je iPTH > 150 pg/ml
(15,9 pmol/l). Če je prekinitev zdravljenja s cinakalcetom trajala več kot 14 dni, zdravljenje
znova začnite s priporočenim začetnim odmerkom.
Prilagoditev odmerka glede na koncentracijo kalcija v serumu
Kalcij v serumu je treba izmeriti v obdobju 1 tedna po začetku zdravljenja oz. po prilagoditvi odmerka
cinakalceta.
Ko je vzdrževalni odmerek določen, je koncentracijo kalcija v serumu priporočljivo meriti vsak teden. Koncentracijo kalcija v serumu je treba pri pediatričnih bolnikih vzdrževati v normalnem območju. Če se koncentracija kalcija v serumu zniža pod normalno območje, ali če se pojavijo simptomi hipokalciemije, je treba uporabiti ustrezno prilagoditev odmerka, kot prikazuje preglednica 2 spodaj:
Preglednica 2: Prilagoditev odmerka pri pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 3 let do < 18 let
| Vrednost korigiranega kalcija vserumu ali klinični simptomi hipokalciemije | Priporočila za odmerjanje |
| Korigirani kalcij v serumu je na spodnji meji za starost normalnega območja ali pod njo aliče se pojavijo simptomi hipokalciemije,ne glede na koncentracijo kalcija | Prenehajte zdravljenje s cinakalcetom.*Uporabite dodatke kalcija, vezalce fosfatov, ki vsebujejo kalcij, in/ali sterole vitamina D, kot je klinično indicirano. |
| Korigirani celotni kalcij v serumu je nad spodnjo mejo za starost normalnega območja insimptomi hipokalciemije so izginili | Znova začnite zdravljenje z naslednjim nižjim odmerkom. Če je prekinitev zdravljenja s cinakalcetom trajala več kot 14 dni, zdravljenje znova začnite s priporočenim začetnim odmerkom.Če je bolnik pred prekinitvijo zdravljenja prejemal najmanjši odmerek (1 mg/dan), zdravljenje znova začnite s tem odmerkom (1 mg/dan). |
*V primeru prenehanja uporabe zdravila je treba korigirani kalcij v serumu izmeriti v 5 do 7 dneh.
Varnost in učinkovitost cinakalceta za zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma pri otrocih, mlajših od 3 let, nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Prehod z etelkalcetida na zdravilo Cinakalcet Accordpharma
Prehoda z etelkalcetida na zdravilo Cinakalcet Accordpharma in ustreznega obdobja prekinitve zdravljenja pri bolnikih niso raziskali. Pri bolnikih, ki so se prenehali zdraviti z etelkalcetidom, se zdravila Cinakalcet Accordpharma ne sme uvesti tako dolgo, dokler niso opravljeni vsaj trije nadaljnji postopki hemodialize. Takrat je treba izmeriti koncentracijo kalcija v serumu. Pred uvedbo zdravila Cinakalcet Accordpharma se prepričajte, da je koncentracija kalcija v serumu v normalnem območju (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Paratiroidni karcinom in primarni hiperparatiroidizem
Odrasli in starejši (> 65 let)
Priporočeni začetni odmerek cinakalceta za odrasle je 30 mg dvakrat na dan. Odmerjanje cinakalceta je treba titrirati na 2 do 4 tedne z zaporednimi odmerki 30 mg dvakrat na dan, 60 mg dvakrat na dan, 90 mg dvakrat na dan in 90 mg trikrat ali štirikrat na dan, kot je potrebno za znižanje koncentracije kalcija v serumu na zgornjo mejo normalnega območja ali pod njo. Največji odmerek, uporabljen v kliničnih preskušanjih, je bil 90 mg štirikrat na dan.
Kalcij v serumu je treba izmeriti v roku 1 tedna po začetku zdravljenja oz. prilagoditvi odmerka cinakalceta. Ko je vzdrževalni odmerek določen, je treba kalcij v serumu meriti na 2 do 3 mesece. Po titriranju do največjega odmerka cinakalceta kalcij v serumu redno kontrolirajte; če zdravilo ne ohranja klinično pomembnega znižanja kalcija v serumu, pride v poštev prenehanje zdravljenja s cinakalcetom (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost cinakalceta za zdravljenje paratiroidnega karcinoma in primarnega hiperparatiroidizma pri otrocih nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Okvara jeter
Začetnega odmerka ni treba spremeniti. Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter je treba cinakalcet uporabljati previdno, zdravljenje pa je treba med titriranjem odmerka in nadaljevanjem zdravljenja natančno nadzirati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Tablete je treba vzeti cele in se jih ne sme zgristi, zdrobiti ali deliti.
Cinakalcet je priporočljivo vzeti s hrano ali kmalu po jedi, kajti študije so pokazale, da je biološka uporabnost cinakalceta večja, če ga vzamemo skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).
Kalcij v serumu
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih, zdravljenih s cinakalcetom, so bili opisani življensko ogrožujoči dogodki in smrtni izidi, povezani s hipokalciemijo. Med znaki hipokalciemije so lahko parestezije, mialgije, krči, tetanija in konvulzije. Znižanja kalcija v serumu lahko tudi podaljšajo interval QT, to pa lahko povzroči ventrikularno aritmijo zaradi hipokalciemije. Pri bolnikih, zdravljenih s cinakalcetom, so poročali o primerih podaljšanja intervala QT in ventrikularni aritmiji (glejte poglavje 4.8). Potrebna je previdnost pri bolnikih, ki imajo druge dejavnike tveganja za podaljšanje intervala QT, kot so bolniki z znanim prirojenim sindromom dolgega intervala QT ali bolniki, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QT.
Ker cinakalcet znižuje kalcij v serumu, je treba bolnike natančno nadzirati glede hipokalciemije (glejte poglavje 4.2). Kalcij v serumu je treba izmeriti v 1 tednu po začetku zdravljenja ali prilagoditvi odmerka cinakalceta.
Odrasli
Zdravljenja s cinakalcetom se ne sme začeti pri bolnikih, ki imajo kalcij v serumu (korigiran za albumin) pod spodnjo mejo normalnega območja.
Pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic, ki so se zdravili z dializo in so prejemali cinakalcet, je imelo
približno 30 % bolnikov vsaj eno vrednost kalcija v serumu manj kot 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Pediatrična populacija
Cinakalcet se sme uvesti za zdravljenje sekundarnega HPT pri otrocih, starih ≥ 3 let, s končno odpovedjo ledvic na vzdrževalnem dializnem zdravljenju, ki sekundarnega HPT nimajo ustrezno urejenega z običajnim zdravljenjem, le če imajo kalcij v serumu v zgornjem razponu ali nad referenčnim intervalom, ki je specifičen za starost.
Med zdravljenjem s cinakalcetom natančno kontrolirajte koncentracijo kalcija v serumu (glejte poglavje 4.2) in bolnikovo komplianco. Če sumite, da komplianca ni ustrezna, ne uvajajte zdravljenja s cinakalcetom in ne večajte odmerka.
Pred uvedbo cinakalceta in med zdravljenjem upoštevajte tveganja in koristi zdravljenja ter bolnikovo
zmožnost za upoštevanje priporočil glede nadzora in obvladovanja tveganja za hipokalciemijo.
Pediatrične bolnike in/ali osebe, ki zanje skrbijo, seznanite s simptomi hipokalciemije in s pomembnostjo upoštevanja navodil glede kontrol kalcija v serumu, glede odmerjanja zdravila in glede načina njegove uporabe.
Bolniki s kronično boleznijo ledvic, ki se ne zdravijo z dializo
Cinakalcet ni indiciran za bolnike s kronično boleznijo ledvic, ki se ne zdravijo z dializo. V raziskovalnih študijah se je pokazalo, da je pri odraslih bolnikih s kronično boleznijo ledvic, ki se ne zdravijo z dializo, prejemajo pa cinakalcet, tveganje za hipokalciemijo (koncentracije kalcija v serumu
< 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) večje v primerjavi z bolniki s kronično boleznijo ledvic, ki se zdravijo z dializo in prejemajo cinakalcet. Vzrok bi lahko bile nižje izhodiščne koncentracije kalcija v serumu in/ali preostalo delovanje ledvic.
Konvulzije
Pri bolnikih, zdravljenih s cinakalcetom, so poročali o primerih konvulzij (glejte poglavje 4.8). Prag za konvulzije se zniža s pomembnim znižanjem koncentracije kalcija v serumu. Zato je treba bolnikom, ki prejemajo cinakalcet, natančno kontrolirati koncentracijo kalcija v serumu, to pa še posebej velja za bolnike z anamnezo konvulzivnih motenj.
Hipotenzija in/ali poslabšanje srčnega popuščanja
Poročali so o hipotenziji in/ali poslabšanju srčnega popuščanja pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca. Pri teh primerih vzročne povezave s cinakalcetom ni bilo mogoče popolnoma izključiti, povzročal bi jih lahko preko znižanih koncentracij kalcija v serumu. (glejte poglavje 4.8).
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Cinakalcet je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki prejemajo kakšna druga zdravila, ki znižujejo kalcij v serumu. Natančno kontrolirajte kalcij v serumu (glejte poglavje 4.5).
Bolniki, ki prejemajo cinakalcet, ne smejo dobiti etelkalcetida. Sočasna uporaba lahko povzroči hudo
hipokalciemijo. Splošno
Adinamična bolezen kosti se lahko pojavi, če je koncentracija PTH kronično zavrta pod približno
1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (merjeno s testom iPTH). Če se pri bolnikih, zdravljenih s cinakalcetom, koncentracija PTH zniža pod priporočeno ciljno območje, zmanjšajte odmerek cinakalceta in/ali sterolov vitamina D ali prekinite terapijo.
Koncentracija testosterona
Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic je koncentracija testosterona pogosto pod normalnim območjem. V klinični študiji odraslih bolnikov s končno odpovedjo ledvic na dializi se je koncentracija prostega testosterona po 6 mesecih zdravljenja s cinakalcetom znižala za mediano 31,3 %, po 6 mesecih uporabe placeba pa za mediano 16,3 %. Odprto podaljšanje te študije med
3-letnim obdobjem ni pokazalo dodatnega znižanja koncentracije prostega in celotnega testosterona pri
bolnikih, ki so dobivali cinakalcet. Klinični pomen teh znižanj testosterona v serumu ni znan.
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (razvrstitev po Child-Pughu) obstaja možnost za 2- do 4-kratno zvišanje koncentracije cinakalceta v plazmi. Zato je treba cinakalcet pri teh bolnikih uporabljati previdno, zdravljenje pa natančno nadzirati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Zdravila, ki zmanjšajo koncentracijo kalcija
Sočasna uporaba drugih zdravil, ki zmanjšujejo koncentracijo kalcija v serumu, in cinakalceta lahko poveča tveganje za hipokalciemijo (glejte poglavje 4.4). Bolniki, ki prejemajo cinakalcet, ne smejo dobiti etelkalcetida (glejte poglavje 4.4).
Vpliv drugih zdravil na cinakalcet
Cinakalcet se deloma presnovi z encimom CYP3A4. Sočasna uporaba 200 mg ketokonazola (močnega zaviralca CYP3A4) dvakrat na dan je povzročila približno 2-kraten porast koncentracije cinakalceta.
Če bolnik, ki dobiva cinakalcet, začne ali preneha uporabljati terapijo z močnim zaviralcem tega encima (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, telitromicinom, vorikonazolom, ritonavirjem) ali njegovim induktorjem (npr. rifampicinom), je lahko potrebna prilagoditev odmerka cinakalceta.
Podatki in vitro kažejo, da se cinakalcet deloma presnavlja s CYP1A2. Kajenje inducira CYP1A2; očistek cinakalceta pri kadilcih je za 36-38 % večji kot pri nekadilcih. Učinek zaviralcev CYP1A2 (npr. fluvoksamina, ciprofloksacina) na koncentracijo cinakalceta v plazmi ni raziskan. Prilagoditve odmerka so lahko potrebne, če bolnik začne kaditi ali opusti kajenje; enako velja po uvedbi ali prekinitvi sočasnega zdravljenja z močnimi zaviralci CYP1A2.
Kalcijev karbonat: Sočasna uporaba kalcijevega karbonata (posamičen 1.500 mg odmerek) ni spremenila farmakokinetike cinakalceta.
Sevelamer: Sočasna uporaba sevelamera (2.400 mg trikrat na dan) ni vplivala na farmakokinetiko cinakalceta.
Pantoprazol: Sočasna uporaba pantoprazola (80 mg na dan) ni spremenila farmakokinetike cinakalceta.
Vpliv cinakalceta na druga zdravila
Zdravila, ki se presnavljajo z encimom P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je močan zaviralec CYP2D6. Če bolnik dobiva cinakalcet sočasno z individualno titriranimi učinkovinami, ki imajo ozek terapevtski indeks in se pretežno presnavljajo s CYP2D6 (npr. flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin), je lahko potrebna prilagoditev odmerka sočasno uporabljenih zdravil.
Dezipramin: Sočasna uporaba 90 mg cinakalceta enkrat na dan in 50 mg dezipramina (tricikličnega antidepresiva, ki se primarno presnavlja s CYP2D6) je pri izrazitih metabolizatorjih s CYP2D6 izpostavljenost dezipraminu povečala značilno, in sicer za 3,6-krat (90 % IZ: 3,0, 4,4).
Dekstrometorfan: Večkratni odmerki 50 mg cinakalceta so pri izrazitih metabolizatorjih s CYP2D6 povečali AUC 30 mg dekstrometorfana (ki se primarno presnavlja s CYP2D6) za 11-krat.
Varfarin: Večkratni peroralni odmerki cinakalceta niso vplivali na farmakokinetiko ali farmakodinamiko varfarina (merjeno s protrombinskim časom in faktorjem strjevanja VII).
Dejstvo, da cinakalcet ne vpliva na farmakokinetiko R- in S-varfarina in da večkratno odmerjanje pri bolnikih ne povzroči avtoindukcije, kaže, da cinakalcet pri človeku ne inducira CYP3A4, CYP1A2 ali CYP2C9.
Midazolam: Sočasna uporaba cinakalceta (90 mg) s peroralnim midazolamom (2 mg), ki je substrat CYP3A4 in CYP3A5, ni spremenila farmakokinetike midazolama. Ti podatki nakazujejo, da naj cinakalcet ne bivplival na farmakokinetiko tistih skupin zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4 in CYP3A5, kot so nekateri imunosupresivi, vključno s ciklosporinom in takrolimusom.
Nosečnost
O uporabi cinakalceta pri nosečnicah ni kliničnih podatkov. Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, porod ali postnatalni razvoj. V študijah na brejih podganah in kunkah niso opazili embrionalnih/fetalnih toksičnih učinkov, razen zmanjšane telesne mase plodov pri podganah ob odmerkih, ki so jih spremljali toksični učinki pri samicah-materah (glejte poglavje 5.3). Cinakalcet naj bi med nosečnostjo uporabljati le, če možne koristi upravičujejo potencialno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se cinakalcet pri človeku izloča v materino mleko. V mleko doječih podgan se cinakalcet izloča z velikim razmerjem med mlekom in plazmo. Po natančni oceni koristi in tveganj se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi prenehanje zdravljenja s cinakalcetom.
Plodnost
Kliničnih podatkov v zvezi z učinkom cinakalceta na plodnost ni. Pri študijah na živalih učinkov na
plodnost ni bilo.
Pri bolnikih, ki so jemali cinakalcet, so poročali o omotici in konvulzijah, ki imajo lahko pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.4).
-
Povzetek varnostnega profila
Sekundarni hiperparatiroidizem, paratiroidni karcinom in primarni hiperparatiroidizem
Na osnovi razpoložljivih podatkov o bolnikih, ki so cinakalcet prejemali v študijah, kontroliranih s placebom, in študijah z eno skupino, sta bila najpogosteje poročana neželena učinka navzea in bruhanje. Pri večini bolnikov sta bila navzea in bruhanje blaga do zmerna huda in prehodne narave. Navzea in bruhanje sta bila glavna razloga za prenehanje zdravljenja, ki je bilo posledica neželenih učinkov.
-
Tabeliran seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki jih je na podlagi ocene najboljših dokazov o vzročnosti vsaj možno pripisati zdravljenju s cinakalcetom iz študij, kontroliranih s placebom, in študij z eno skupino, so navedeni spodaj ob upoštevanju sledečega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).
Pogostnosti neželenih učinkov iz kontroliranih kliničnih študij in iz obdobja trženja zdravila so:
Organski sistem po MedDRA Pogostnost Neželeni učinek Bolezni imunskega sistema pogosti* preobčutljivostne reakcije Presnovne in prehranske motnje pogosti anoreksija zmanjšanje apetita Organski sistem po MedDRA Pogostnost Neželeni učinek Bolezni živčevja pogosti konvulzije† omotica parestezija glavobol Srčne bolezni neznana* poslabšanje srčnega popuščanja†podaljšanje intervala QT in ventrikularna aritmija zaradi hipokalciemije† Žilne bolezni pogosti hipotenzija Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora pogosti okužba zgornjih dihaldispneja kašelj Bolezni prebavil zelo pogosti navzea bruhanje pogosti dispepsija driskabolečine v trebuhu bolečine v zgornjem delu trebuhazaprtost Bolezni kože in podkožja pogosti izpuščaj Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva pogosti mialgija spazmi mišicbolečine v hrbtu Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije pogosti astenija Preiskave pogosti hipokalciemija† hiperkaliemija znižane koncentracijetestosterona† † glejte poglavje 4.4
* glejte del »Opis izbranih neželenih učinkov«
-
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivostne reakcije
Med uporabo cinakalceta v obdobju trženja zdravila so bile ugotovljene preobčutljivostne reakcije, vključno z angioedemom in urtikarijo. Pogostnosti posameznih prednostnih izrazov, vključno z angioedemom in urtikarijo, ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.
Hipotenzija in/ali poslabšanje srčnega popuščanja
Med varnostnim spremljanjem v obdobju trženja zdravila so bila pri bolnikih, ki so imeli okvarjeno delovanje srca in so se zdravili s cinakalcetom, poročila o idiosinkratičnih primerih hipotenzije in/ali poslabšanja srčnega popuščanja. Njune pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.
Podaljšanje intervala QT in ventrikularna aritmija zaradi hipokalciemije
Med uporabo cinakalceta v obdobju trženja zdravila sta bili ugotovljeni podaljšanje intervala QT in ventrikularna aritmija zaradi hipokalciemije; njihove pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov (glejte poglavje 4.4).
-
Pediatrična populacija
Varnost cinakalceta za zdravljenje sekundarnega HPT pri pediatričnih bolnikih s končno odpovedjo
ledvic na dializnem zdravljenju so ocenili v dveh randomiziranih kontroliranih študijah in v eni študiji
z eno samo skupino (glejte poglavje 5.1). Med vsemi pediatričnimi preiskovanci, ki so bili izpostavljeni cinakalcetu v kliničnih študijah, se je pri 19 (24,1 %; 64,5 na 100 preiskovanec let) kot neželeni učinek vsaj enkrat pojavila hipokalciemija. Pri bolniku s hudo hipokalciemijo v pediatričnem kliničnem preskušanju so poročali o smrtnem izidu (glejte poglavje 4.4).
Cinakalcet naj bi pri pediatričnih bolnikih uporabljali le, če možne koristi upravičujejo možno
tveganje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Z dializo zdravljeni odrasli bolniki so dobivali odmerke, titrirane do 300 mg enkrat na dan, brez neželenih učinkov. V klinični študiji so pri pediatričnem bolniku, zdravljenem z dializo, predpisali dnevni odmerek 3,9 mg/kg, ki je nato doživel blago bolečino v želodcu, navzeo in bruhanje.
Prevelik odmerek cinakalceta lahko povzroči hipokalciemijo. V primeru prevelikega odmerka je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov hipokalciemije, zdravljenje pa mora biti simptomatsko in podporno. Cinakalcet je močno vezan na beljakovine, zato hemodializa za zdravljenje prevelikega odmerka ni učinkovita.
Farmakološke lastnosti - Cinakalcet 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za uravnavanje homeostaze kalcija; paratiroideo zavirajoče učinkovine, oznaka ATC: H05BX01.
Mehanizem delovanja
Glavni regulator izločanja PTH so receptorji, ki zaznavajo kalcij, na površini glavnih celic obščitnic. Cinakalcet je kalcimimetično zdravilo, ki neposredno zniža koncentracijo PTH tako, da poveča občutljivost teh receptorjev na zunajcelični kalcij. Znižanje PTH spremlja sočasno znižanje koncentracije kalcija v serumu.
Znižanje koncentracije PTH korelira s koncentracijo cinakalceta.
Ko je doseženo stanje dinamičnega ravnovesja, ostane koncentracija kalcija v serumu med odmernim
intervalom stalna.
Sekudarni hiperparatiroidizem
Odrasli
Pri dializnih bolnikih s končno odpovedjo ledvic in neobvladanim sekundarnim hiperparatiroidizmom
(n = 1.136) so opravili tri 6-mesečne, dvojno slepe, s placebom nadzorovane klinične študije. Demografske in izhodiščne značilnosti so bile reprezentativne za populacijo dializnih bolnikov s sekundarnim hiperparatiroidizmom. Povprečna izhodiščna koncentracija iPTH za vse 3 študije je bila v skupinah s cinakalcetom 733 pg/ml (77,8 pmol/l) in v skupinah s placebom 683 pg/ml (72,4 pmol/l). 66 % bolnikov je ob vključitvi v študijo dobivalo sterole vitamina D, > 90 % pa jih je dobivalo vezalce fosfatov. Pri prejemnikih cinakalceta so v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in standardno oskrbo, ugotovili značilno znižanje iPTH, zmnožka kalcija in fosforja v serumu (Ca x P) ter kalcija in
fosforja. Rezultati vseh 3 študij so se skladali. V posameznih študijah je primarni cilj (delež bolnikov z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) doseglo 41 %, 46 % oz. 35 % bolnikov, ki so dobivali cinakalcet, in 4 %, 7 % oz. 6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Približno 60 % s cinakalcetom zdravljenih bolnikov je doseglo ≥ 30 % znižanje koncentracije iPTH; tak učinek je bil dosleden prek spektra različnih izhodiščnih koncentracij iPTH. Povprečno znižanje serumskega Ca x P je bilo 14 %, kalcija 7 % in fosforja 8 %.
Znižanje iPTH in Ca x P se je ohranilo do 12 mesecev zdravljenja. Cinakalcet je znižal ravni iPTH, Ca x P, kalcij in fosfor ne glede na izhodiščno raven iPTH ali Ca x P, način dialize (peritonealna dializa ali hemodializa), trajanje dialize in uporabo ali neuporabo sterolov vitamina D.
Znižanje PTH je bilo povezano z neznačilnimi znižanji označevalcev presnove kosti (za kosti specifične alkalne fosfataze, N-telopeptida, kostne premene in fibroze kosti). V post-hoc analizah kumulativnih podatkov iz 6- in 12-mesečnih kliničnih študij so bile Kaplan-Meierjeve ocene za zlome kosti in paratiroidektomije v skupini s cinakalcetom nižje kot v kontrolni skupini.
Podatki raziskovalnih študij pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic in sekundarnim hiperparatiroidizmom brez dializnega zdravljenja kažejo, da cinakalcet zniža koncentracijo PTH v podobni meri kot pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic in sekundarnim hiperparatiroidizmom, ki so na dializi. Vendar učinkovitost, varnost, optimalni odmerki in terapevtski cilji za zdravljenje predializnih bolnikov z ledvično odpovedjo niso ugotovljeni. Te študije kažejo, da je tveganje za hipokalciemijo večje pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic, ki niso na dializi in prejemajo cinakalcet, kot pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki so na dializi in prejemajo cinakalcet. Vzrok bi lahko bile nižje izhodiščne koncentracije kalcija v serumu in/ali preostalo delovanje ledvic.
Študija EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) je bila randomizirana, dvojno slepa klinična študija, v kateri so ocenjevali cinakalcet klorid v primerjavi s placebom za zmanjšanje tveganja za umrljivost zaradi vseh vzrokov in za kardiovaskularne dogodke pri 3.883 bolnikih s sekundarnim hiperparatiroidizmom in kronično boleznijo ledvic, ki so na dializi. Študija ni dosegla primarnega cilja in sicer dokazanega zmanjšanja tveganja za umrljivost zaradi vseh vzrokov ali kardiovaskularnih dogodkov, vključno z miokardnim infarktom, hospitalizacijo zaradi nestabilne angine pektoris, srčnim popuščanjem ali perifernim žilnim dogodkom (razmerje ogroženosti 0,93, 95 % interval zaupanja: 0,85, 1,02, p = 0,112). Po korekciji za izhodiščne značilnosti v sekundarni analizi je bilo razmerje ogroženosti za primarni sestavljeni opazovani dogodek 0,88,
95 % interval zaupanja: 0,79, 0,97.
Pediatrična populacija
Učinkovitost in varnost cinakalceta za zdravljenje sekundarnega HPT pri pediatričnih bolnikih s končno odpovedjo ledvic na dializnem zdravljenju so ocenili v dveh randomiziranih kontroliranih študijah in v eni študiji z eno samo skupino.
Študija 1 je bila dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, v kateri so 43 bolnikov, starih od 6 do
< 18 let, randomizirali na prejemanje bodisi cinakalceta (n = 22) bodisi placeba (n = 21). Študija je obsegala 24-tedensko obdobje titriranja odmerka, ki sta mu sledila 6-tedenska faza ocenjevanja učinka (EAP – Efficacy Assessment Phase) in 30 tedensko podaljšanje z načrtom odprtega zdravljenja.
Povprečna izhodiščna starost je bila 13 let (razpon: od 6 do 18 let). Večina bolnikov (91 %) je izhodiščno uporabljala sterole vitamina D. Povprečna (standardni odklon) izhodiščna koncentracija iPTH je bila 757,1 (440,1) pg/ml v skupini s cinakalcetom in 795,8 (537,9) pg/ml v skupini s placebom. Povprečna (standardni odklon) korigirana koncentracija celokupnega kalcija v serumu je bila izhodiščno 9,9 (0,5) mg/dl v skupini s cinakalcetom in 9,9 (0,6) mg/dl v skupini s placebom.
Povprečni največji dnevni odmerek cinakalceta je bil 1,0 mg/kg/dan.
Odstotek bolnikov, ki so dosegli primarni cilj študije (≥ 30 % znižanje povprečnega iPTH v plazmi v primerjavi z izhodiščem med EAP; 25. do 30. teden), je bil 55 % v skupini s cinakalcetom in 19,0 % v skupini s placebom (p = 0,02). Povprečna koncentracija kalcija v serumu je bila med EAP v skupini s cinakalcetom v normalnem območju. To študijo so predčasno končali zaradi smrtnega primera zaradi hude hipokalciemije v skupini s cinakalcetom (glejte poglavje 4.8).
Študija 2 je bila študija z načrtom odprtega zdravljenja, v kateri so 55 bolnikov, starih od 6 do < 18 let (povprečno 13 let), randomizirali bodisi na prejemanje cinakalceta poleg običajnega zdravljenja (SOC – Standard of Care, n = 27) bodisi le na SOC (n = 28). Večina bolnikov (75 %) je izhodiščno uporabljala sterole vitamina D. Povprečna (standardni odklon) izhodiščna koncentracija iPTH je bila 946 (635) pg/ml v skupini s cinakalcetom + SOC in 1.228 (732) pg/ml v skupini s SOC. Povprečna (standardni odklon) korigirana koncentracija celokupnega kalcija v serumu je bila izhodiščno
9,8 (0,6) mg/dl v skupini s cinakalcetom + SOC in 9,8 (0,6) mg/dl v skupini s SOC. 25 preiskovancev
je prejelo vsaj en odmerek cinakalceta in povprečni največji dnevni odmerek cinakalceta je bil 0,55 mg/kg/dan. Študija ni dosegla primarnega cilja študije (≥ 30 % znižanje povprečnega iPTH v
plazmi v primerjavi z izhodiščem med EAP; 17. do 20. teden). Znižanje povprečnega iPTH v plazmi med EAP za ≥ 30 % v primerjavi z izhodiščem je doseglo 22 % bolnikov v skupini s cinakalcetom + SOC in 32 % bolnikov v skupini s SOC.
Študija 3 je bila 26-tedenska študija varnosti z načrtom odprtega zdravljenja in eno samo skupino bolnikov, starih od 8 mesecev do < 6 let (povprečna starost: 3 leta). V študijo niso bili vključeni bolniki, sočasno zdravljeni z zdravili, ki podaljšajo korigirani interval QT. Povprečna izhodiščna pusta telesna masa je bila 12 kg. Začetni odmerek cinakalceta je bil 0,20 mg/kg. Večina bolnikov (89 %) je izhodiščno uporabljala sterole vitamina D.
Sedemnajst bolnikov je dobilo vsaj en odmerek cinakalceta in 11 bolnikov je dokončalo vsaj 12 tednov zdravljenja. Nobeden v starosti od 2 do 5 let ni imel korigiranega kalcija v serumu
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Koncentracija iPTH se je v primerjavi z izhodiščem znižala za ≥ 30 % pri 71 % (12 od 17) bolnikov v študiji.
Paratiroidni karcinom in primarni hiperparatiroidizem
V eni študiji je 46 odraslih bolnikov (29 s paratiroidnim karcinomom in 17 s primarnim hiperparatiroidizmom in hudo hiperkalciemijo, pri katerih paratiroidektomija ni bila uspešna ali je bila kontraindicirana) dobivalo cinakalcet do 3 let (povprečje pri bolnikih s paratiroidnim karcinomom je bilo 328 dni, pri bolnikih s primarnim hiperparatiroidizmom pa 347 dni). Cinakalcet so dobivali v odmerkih od 30 mg dvakrat na dan do 90 mg štirikrat na dan. Primarni cilj študije je bilo znižanje kalcija v serumu za ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Pri bolnikih s paratiroidnim karcinomom se je povprečna koncentracija kalcija v serumu znižala s 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (s 3,5 mmol/l na
3,1 mmol/l), pri bolnikih s primarnim hiperparatiroidizmom pa se je koncentracija kalcija v serumu znižala z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (s 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). Osemnajstim (18) od 29 bolnikov (62 %) s paratiroidnim karcinomom in 15 od 17 preiskovancev (88 %) s primarnim hiperparatiroidizmom se je kalcij v serumu znižal za ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).
V 28-tedensko, s placebom kontrolirano študijo, je bilo vključenih 67 odraslih bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom, ki so izpolnjevali merila za paratiroidektomijo na podlagi korigiranega celotnega kalcija v serumu (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), toda ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), a jim ni bilo mogoče narediti paratiroidektomije. Cinakalcet so jim uvedli v odmerku 30 mg dvakrat na dan, nato pa so odmerek prilagajali, da so vzdrževali korigirano celotno koncentracijo kalcija v normalnem območju. V primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, je signifikatno večji delež bolnikov, ki so prejemali cinakalcet, dosegel povprečno korigirano celotno koncentracijo kalcija v serumu
≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) in ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) znižanje od povprečne korigirane celotne koncentracije kalcija v serumu v primerjavi z izhodiščem (75,8 % v primerjavi z 0 % in 84,8 % v primerjavi s 5,9 %).
Absorpcija
Cinakalcet doseže največjo koncentracijo v plazmi v približno 2 do 6 urah po peroralni uporabi. Na podlagi primerjav med študijami ocenjujejo, da je absolutna biološka uporabnost cinakalceta pri preiskovancih na tešče okrog 20-25 %. Zaužitje cinakalceta s hrano poveča njegovo biološko
uporabnost za približno 50-80 %. Zvišanje koncentracije cinakalceta v plazmi je podobno, ne glede na
vsebnost maščob v obroku.
V odmerkih nad 200 mg se absorpcija zasiti, verjetno zaradi slabe topnosti. Porazdelitev
Volumen porazdelitve je velik (približno 1.000 litrov), kar kaže na obširno porazdelitev. Cinakalcet je približno 97 % vezan na beljakovine v plazmi in se minimalno porazdeli v eritrocite.
Po absorpciji je upadanje koncentracije cinakalceta dvofazno, z uvodnim razpolovnim časom približno 6 ur in končnim razpolovnim časom od 30 do 40 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja cinakalceta je doseženo v 7 dneh ob minimalnem kopičenju. Farmakokinetika cinakalceta se s časom ne spreminja.
Biotransformacija
Presnova cinakalceta poteka z več encimi, pretežno s CYP3A4 in CYP1A2 (prispevek CYP1A2 klinično ni opredeljen). Glavni presnovki v obtoku so neaktivni.
Na podlagi podatkov in vitro cinakalcet močno zavira CYP2D6, a v klinično doseženih koncentracijah ne zavira drugih encimov CYP, vključno s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 in ne inducira CYP1A2, CYP2C19 in CYP3A4.
Izločanje
Po aplikaciji 75 mg radioaktivno označenega odmerka zdravim prostovoljcem se je cinakalcet hitro in izdatno presnovil z oksidacijo, ki ji je sledila konjugacija. Glavna pot izločanja radioaktivnosti je bilo izločanje presnovkov skozi ledvice. Približno 80 % odmerka se je pojavilo v urinu in 15 % v blatu.
Linearnost/nelinearnost
V razponu odmerkov od 30 do 180 mg enkrat na dan se AUC in Cmax cinakalceta povečujeta približno
linearno.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Kmalu po uporabi zdravila začne koncentracija PTH upadati in doseže najnižjo točko približno 2 do 6 ur po odmerku, kar ustreza Cmax cinakalceta. Ko začne koncentracija cinakalceta upadati, se koncentracija PTH zvišuje do 12 ur po odmerku zdravila, nato ostane supresija PTH približno stalna do konca odmernega intervala enkrat na dan. Koncentracijo PTH so v kliničnih preskušanjih cinakalceta merili na koncu odmernega intervala.
Starejši
V farmakokinetiki cinakalceta ni klinično pomembnih razlik glede na starost.
Insuficienca ledvic
Farmakokinetični profil cinakalceta pri bolnikih z blago, zmerno in hudo insuficienco ledvic ter pri
bolnikih na hemodializi ali peritonealni dializi je primerljiv kot pri zdravih prostovoljcih.
Insuficienca jeter: Blaga okvara jeter ni pomembneje vplivala na farmakokinetiko cinakalceta. V primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter je povprečna AUC cinakalceta pri preiskovancih z zmerno okvaro približno 2-krat večja, pri preiskovancih s hudo okvaro pa približno 4-krat večja. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je povprečni razpolovni čas cinakalceta podaljšan za 33 % in pri bolnikih s hudo okvaro jeter za 70 %. Okvarjeno delovanje jeter ne vpliva na vezavo cinakalceta na beljakovine. Ker so odmerki titrirani za vsakega bolnika posebej glede na parametre varnosti in učinkovitosti, pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebno dodatno prilagajanje odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Spol
Očistek cinakalceta je pri ženskah morda manjši kot pri moških. Ker je odmerek titriran za vsakega
bolnika posebej, dodatno prilagajanje odmerka glede na spol ni potrebno.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko cinakalceta so raziskali pri pediatričnih bolnikih s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih z dializo, starih od 3 do 17 let. Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih cinakalceta enkrat na dan je bila koncentracija cinakalceta v plazmi (vrednosti Cmax in AUC po normalizaciji za odmerek in telesno maso) podobna kot pri odraslih bolnikih.
Izvedli so populacijsko farmakokinetično analizo za oceno vplivov demografskih značilnosti. Ta analiza ni pokazala pomembnega vpliva starosti, spola, telesne površine in telesne mase na farmakokinetiko cinakalceta.
Kajenje
Očistek cinakalceta je pri kadilcih večji kot pri nekadilcih, verjetno zaradi indukcije presnove s CYP1A2. Če bolnik preneha ali začne kaditi, se koncentracija cinakalceta v plazmi lahko spremeni in lahko je potrebna prilagoditev odmerka.
Farmacevtski podatki - Cinakalcet 30 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza krospovidon magnezijev stearat
Obloga tablete
hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) triacetin
indigotin (E132)
rumeni železov oksid (E172)
Pretisni omot
Prozoren PVC/aluminijev pretisni omot. Velikosti pakiranj s 14, 28, 84 tabletami in pretisni omot za enkratni odmerek s 14 x 1, 28 x 1 ali 84 x 1 tableto.
Plastenka
Plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) z za otroke varno polipropilensko zaporko. Velikost pakiranja s 30 tabletami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.