Arixtra 1,5 mg/0,3 ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Arixtra 1,5 mg/0,3 ml
Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri odraslih po velikih ortopedskih kirurških posegih na spodnjih okončinah, kot so operacije zloma kolka, velike operacije kolen ali operacija zamenjave kolka.
Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri odraslih, pri katerih obstaja povečano tveganje za pojav trombemboličnih zapletov, npr. bolniki po resekciji tumorja v trebušni votlini (glejte poglavje 5.1).
Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri odraslih internističnih bolnikih, za katere sodimo, da pri njih obstaja velika nevarnost VTE in ki so imobilizirani zaradi akutne bolezni, na primer srčne insuficience in/ali akutnih respiracijskih bolezni in/ali akutnih okužb ali vnetnih bolezni.
Zdravljenje akutne simptomatske spontane povrhnje venske tromboze spodnjih udov brez sočasne globoke venske tromboze pri odraslih (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Odmerjanje
Bolniki z večjimi ortopedskimi ali abdominalnimi operacijami.
Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan, daje se ga po operaciji s subkutano injekcijo.
Začetni odmerek se mora dati 6 ur po zaključku operacije pod pogojem, da je dosežena hemostaza. Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler se ne zmanjša tveganje za vensko trombembolijo, ponavadi dokler se bolnik spet ne giblje, najmanj 5 do 9 dni po operaciji. Izkušnje kažejo, da traja pri bolnikih po operaciji zloma kolka tveganje za VTE več kot 9 dni po operaciji. Pri teh bolnikih se mora upoštevati podaljšano profilakso s fondaparinuksom vse do 24 dodatnih dni (glejte poglavje 5.1).
Internistični bolniki, pri katerih obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov na podlagi individualne ocene tveganja
Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan s subkutano injekcijo. Zdravljenje bolnikov v trajanju od 6-14 dni je bilo klinično preučeno (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje povrhnje venske tromboze
Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan, injiciran subkutano. Bolniki, primerni za zdravljenje z 2,5 mg fondaparinuksa so tisti, ki imajo akutno, simptomatsko, izolirano spontano povrhnjo vensko trombozo spodnjih udov, dolgo vsaj 5 cm in potrjeno z ultrazvočnim pregledom ali drugimi objektivnimi metodami. Zdravljenje se mora začeti čim prej po postavitvi diagnoze in izključitvi sočasne globoke venske tromboze ali povrhnje venske tromboze, ki je bližje kot 3 cm od safeno-femoralnega spoja. Zdravljenje se mora nadaljevati vsaj 30 dni in do največ 45 dni pri bolnikih z velikim tveganjem trombemboličnih zapletov (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Bolnikom se lahko svetuje, da si sami injicirajo zdravilo, če se presodi, da so pripravljeni in sposobni za to. V tem primeru mora zdravnik dati natančna navodila za samoinjiciranje.
-
Bolniki, ki morajo na operacijo ali drug invaziven poseg
Bolniki s povrhnjo vensko trombozo, ki morajo na operacijo ali drug invaziven poseg, naj bi po možnosti ne dobili fondaparinuksa 24 ur pred operacijo. Fondaparinuks je mogoče znova začeti uporabljati najmanj 6 ur po operaciji, če je dosežena hemostaza.
Posebne skupine bolnikov
Pri bolnikih z operacijami, starih ≥ 75 let in/ali težkih < 50 kg in/ali z ledvično okvaro s kreatininskim očistkom v razponu od 20 do 50 ml/min, se je treba strogo držati pravilnega časa prve injekcije fondaparinuksa.
Prve injekcije fondaparinuksa se ne sme dati prej kot 6 ur po zaključku operacije. Injekcije se ne sme dati, če ni bila dosežena hemostaza (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
-
Preprečevanje VTE - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki imajo kreatininski očistek < 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom med 20 in
50 ml/min je treba odmerek zmanjšati na 1,5 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek > 50 ml/min) odmerka ni treba prilagajati.
-
Zdravljenje povrhnje venske tromboze - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih z očistkom kreatinina < 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Bolnikom z očistkom kreatinina od 20 do 50 ml/min je treba odmerek zmanjšati na 1,5 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Bolnikom z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina > 50 ml/min) odmerka ni treba zmanjšati. Varnost in učinkovitost odmerka 1,5 mg nista raziskani (glejte poglavje 4.4).
Jetrna okvara
-
Preprečevanje VTE - Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba fondaparinuks uporabljati previdno, saj študije pri tej skupini bolnikov niso bile izvedene (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
-
Zdravljenje povrhnje venske tromboze - Varnost in učinkovitost fondaparinuksa pri bolnikih s hudo okvaro jeter nista raziskani, zato ga pri takšnih bolnikih ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 4.4).
Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.
Majhna telesna masa
-
Preprečevanje VTE – Bolniki s telesno maso < 50 kg imajo povečano tveganje za krvavitev. Izločanje fondaparinuksa se zmanjšuje s telesno maso. Fondaparinuks moramo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
-
Zdravljenje povrhnje venske tromboze - Varnost in učinkovitost fondaparinuksa pri bolnikih s telesno maso manj kot 50 kg nista raziskani, zato ga pri takšnih bolnikih ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.
Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Sveža klinično pomembna krvavitev.
-
Akutni bakterijski endokarditis.
-
Huda ledvična okvara, opredeljena s kreatininskim očistkom < 20 ml/min.
Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.
Krvavitev
Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov
< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.
-
Za preprečevanje VTE - Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med te učinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Kadar so nujni, moramo uvesti sočasno terapijo z antagonisti vitamina K, skladno s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.
-
Za zdravljenje povrhnje venske tromboze - Fondaparinuks je treba previdno uporabljati pri bolnikih, sočasno zdravljenih z drugimi zdravili, ki povečujejo tveganje krvavitev.
Bolniki s povrhnjo vensko trombozo
Pred začetkom zdravljenja s fondaparinuksom je treba s kompresijskim ultrazvokom ali drugimi objektivnimi metodami potrditi, da je povrhnja venska tromboza več kot 3 cm daleč od safeno-femoralnega spoja in da ni sočasne globoke venske tromboze. O uporabi 2,5 mg fondaparinuksa pri bolnikih s povrhnjo vensko trombozo, ki imajo sočasno globoko vensko trombozo ali imajo povrhnjo vensko trombozo manj kot 3 cm od safeno-femoralnega spoja, ni podatkov (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Varnost in učinkovitost 2,5 mg fondaparinuksa nista raziskani v naslednjih skupinah: pri bolnikih s povrhnjo vensko trombozo, nastalo po skleroterapiji ali kot zaplet intravenske linije, bolnikih z
anamnezo povrhnje venske tromboze v preteklih 3 mesecih, bolnikih z anamnezo venske trombembolične bolezni v preteklih 6 mesecih in bolnikih z aktivnim rakom (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Spinalna / Epiduralna anestezija
Pri bolnikih z večjimi ortopedskimi operacijami epiduralnih ali spinalnih hematomov, ki lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo, pri sočasni uporabi fondaparinuksa in spinalne/epiduralne anestezije ali spinalne punkcije ne moremo izključiti. Tveganje za te redke dogodke je lahko večje pri pooperativni uporabi stalnih epiduralnih katetrov ali sočasni uporabi drugih zdravil, ki vplivajo na hemostazo.
Starejši bolniki
Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Majhna telesna masa
-
Preprečevanje VTE - Bolniki s telesno maso < 50 kg imajo povečano tveganje za krvavitev. Izločanje fondaparinuksa se zmanjšuje s telesno maso. Fondaparinuks moramo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
-
Zdravljenje povrhnje venske tromboze - Kliničnih podatkov o uporabi fondaparinuksa za zdravljenje povrhnje venske tromboze pri bolnikih s telesno maso manj kot 50 kg ni. Zato fondaparinuks ni priporočljiv za zdravljenje povrhnje venske tromboze pri takšnih bolnikih (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
-
Preprečevanje VTE - Znano je, da se fondaparinuks izloča predvsem preko ledvic. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 50 ml/min obstaja povečano tveganje za krvavitve ter VTE in jih moramo obravnavati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim od 30 ml/min, so na voljo le omejeni klinični podatki.
-
Zdravljenje povrhnje venske tromboze - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih z očistkom kreatinina < 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Bolnikom z očistkom kreatinina od 20 do 50 ml/min je treba odmerek zmanjšati na 1,5 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Varnost in učinkovitost odmerka 1,5 mg nista raziskani.
Huda jetrna okvara
-
Preprečevanje VTE - Prilagajanje odmerka ni potrebno. Vendar pa moramo uporabo fondaparinuksa skrbno obravnavati, ker obstaja pri bolnikih s hudimi jetrnimi okvarami povečano tveganje za krvavitve zaradi pomanjkanja faktorjev koagulacije (glejte poglavje 4.2).
-
Zdravljenje povrhnje venske tromboze - Kliničnih podatkov o uporabi fondaparinuksa za zdravljenje povrhnje venske tromboze pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni. Zato fondaparinuks ni priporočljiv za zdravljenje povrhnje venske tromboze pri takšnih bolnikih (glejte
poglavje 4.2).
Bolniki s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom (heparinska trombocitopenija)
Pri bolnikih, pri katerih se je kdaj pojavila heparinska trombocitopenija (HIT), je treba fondaparinuks uporabljati previdno. Učinkovitosti in varnosti fondaparinuksa pri bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 in ponavadi ne reagira navzkrižno s serumi bolnikov s heparinsko trombocitopenijo (HIT) tipa II,
vendar pa so bila pridobljena redka spontana poročila o HIT pri bolnikih, ki so se zdravili s fondaparinuksom.
Alergija na lateks
Ščitnik igle na napolnjeni injekcijski brizgi vsebuje suho naravno gumo iz lateksa, ki lahko osebam, občutljivim na lateks, povzroči alergijsko reakcijo.
Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.4).
Peroralni antikoagulanti (varfarin), zaviralci trombocitov (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso vstopali v interakcije s farmakokinetiko fondaparinuksa. V študijah interakcij je bil odmerek fondaparinuksa (10 mg) večji od priporočenega odmerka za predloženo indikacijo.
Fondaparinuks ni vplival niti na INR aktivnost varfarina, niti na čas krvavitve med zdravljenjem z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.
Nadaljevanje zdravljenja z drugimi antikoagulanti
Če moramo nadaljevanje zdravljenja začeti s heparinom ali LMWH, je splošno pravilo, da se daje prvo injekcijo zdravila en dan po zadnji injekciji fondaparinuksa.
Če je potrebno nadaljevanje zdravljenja z antagonistom vitamina K, moramo zdravljenje s fondaparinuksom nadaljevati, dokler ni dosežena ciljna vrednost INR.
Nosečnost
Ustrezni podatki o uporabi fondaparinuksa pri nosečnicah niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.
Dojenje
Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.
Plodnost
Na voljo ni podatkov o vplivu fondaparinuksa na plodnost pri človeku. Raziskave na živalih niso pokazale vpliva na plodnost.
Najpogosteje poročani resni neželeni učinki v zvezi s fondaparinuksom so krvavitve (različna mesta krvavitev vključno z redkimi primeri intrakranialnih/intracerebralnih ali retroperitonealnih krvavitev) in anemija. Pri bolnikih, ki imajo povečano tveganje za krvavitve, moramo fondaparinuks uporabljati previdno. (glejte poglavje 4.4).
Varnost fondaparinuksa so ocenjevali pri:
-
3595 bolnikih po veliki ortopedski operaciji na spodnjih okončinah, ki so se zdravili do 9 dni (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
327 bolnikih po operaciji zaradi zloma kolka, ki so po začetni enotedenski profilaksi prejemali zdravilo še 3 tedne (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
1407 bolnikih po operaciji v trebušni votlini, ki so se zdravili do 9 dni (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
425 internističnih bolnikih s tveganjem trombemboličnih zapletov, ki so se zdravili do 14 dni (zdravilo Arixtra 1,5 mg/0,3 ml in zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
10 057 bolnikih, ki so se zdravili zaradi akutnega koronarnega sindroma z nestabilno angino pektoris (UA – unstable angina) ali miokardnim infarktom brez dviga segmenta ST (NSTEMI – non-ST segment elevation myocardial infarction) (zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
6036 bolnikih, ki so se zdravili zaradi akutnega koronarnega sindroma z miokardnim infarktom z dvigom segmenta ST (STEMI – ST segment elevation myocardial infarction) (zdravilo Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
2517 bolnikih, ki so se zdravili zaradi venske trombembolije in so prejemali fondaparinuks v povprečju 7 dni (zdravilo Arixtra 5 mg/0,4 ml, zdravilo Arixtra 7,5 mg/0,6 ml in zdravilo Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Te neželene učinke moramo interpretirati v povezavi s kirurškim in internističnim posegom. Profil neželenih učinkov, o katerem so poročali med programom akutnega koronarnega sindroma, je konsistenten z neželenimi učinki zdravila, ugotovljenimi pri preprečevanju VTE.
V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100; < 1/10), občasni (≥ 1/1000; < 1/100), redki (≥ 1/10 000; < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Razvrstitev poorganskih sistemih (MedDRA) pogosti(≥ 1/100; < 1/10) občasni(≥ 1/1000; < 1/100) redki(≥ 1/10 000; < 1/1000) Infekcijske in parazitske bolezni pooperacijska okužba rane Bolezni krvi in limfatičnega sistema anemija, pooperacijske krvavitve, krvavitve iz maternice in nožnice*, hemoptiza, hematurija, hematom, krvavitve dlesni, purpura, epistaksa, gastrointestinalne krvavitve, hemartroza*, očesne krvavitve*,modrice* trombocitopenija, trombocitemija, nepravilnosti trombocitov, motnje koagulacije retroperitonealne krvavitve*, hepatične, intrakranialne/ intracerebralne krvavitve* Bolezni imunskega sistema alergijske reakcije (vključno z zelo redkimi poročili o angioedemu, anafilaktoidni/ anafilaktični reakciji) Presnovne in prehranske motnje hipokaliemija, zvišanje vrednostineproteinskega dušika (Npn)1* Bolezni živčevja glavobol anksioznost, zmedenost, omotica, somnolenca, vrtoglavica Žilne bolezni hipotenzija Razvrstitev po organskih sistemih(MedDRA) pogosti(≥ 1/100; < 1/10) občasni(≥ 1/1000; < 1/100) redki(≥ 1/10 000; < 1/1000) Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora dispneja kašelj Bolezni prebavil navzea, bruhanje abdominalna bolečina, dispepsija, gastritis,konstipacija, driska Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov nenormalno delovanje jeter, zvišanje jetrnihencimov bilirubinemija Bolezni kože in podkožja eritemski izpuščaj, srbenje Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije edem, periferni edem, bolečine, povišana telesna temperatura, bolečine v prsih, secerniranje iz rane reakcija na mestu injiciranja, bolečine v nogah, utrujenost, zardevanje, sinkopa,vročinski valovi, genitalni edem (1) Npn pomeni neproteinski dušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.
* Neželeni učinki zdravila so se pojavili pri višjih odmerkih 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml in 10 mg/0,8 ml.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve. Antidot za fondaparinuks ni znan.
Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev uporabe zdravila Arixtra in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.
Farmakološke lastnosti - Arixtra 1,5 mg/0,3 ml
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotične učinkovine Oznaka ATC: B01AX05
Farmakodinamični učinki
Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (ATIII). S selektivno vezavo na ATIII fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo Xa z ATIII. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.
V odmerku 2,5 mg fondaparinuks ne vpliva na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost, vendar pa so bila pridobljena redka spontana poročila o podaljšanju aPTT.
Fondaparinuks ponavadi ne deluje navzkrižno s serumom bolnikov s heparinom inducirano trombocitopenijo (HIT). Vendar pa obstajajo redka spontana poročila o HIT pri bolnikih, zdravljenih s fondaparinuksom.
Klinične študije
Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po velikih ortopedskih operacijah spodnjih okončin, ki so se zdravili do 9 dniKlinični program za fondaparinuks je bil zasnovan za dokazovanje učinkovitosti fondaparinuksa pri preprečevanju venskih trombemboličnih dogodkov (VTE), npr. proksimalne in distalne globoke venske tromboze (DVT) in pljučne embolije (PE), pri bolnikih po ortopedskih operacijah spodnjih okončin, kot je operacija zloma kolka, velike operacije kolen ali kirurška zamenjava kolka. Več kot
8.000 bolnikov (zlom kolka – 1.711, zamenjava kolka – 5.829, velike operacije kolen– 1.367) so proučevali v kontroliranih kliničnih preskušanjih II. in III. faze. Primerjali so profilakso s fondaparinuksom 2,5 mg enkrat na dan s pričetkom 6-8 ur po operaciji in enoksaparinom 40 mg enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo ali 30 mg dvakrat na dan s pričetkom 12-24 ur po operaciji.
V zbirni analizi teh preskušanj je bila priporočena shema odmerjanja fondaparinuksa v primerjavi z enoksaparinom povezana s pomembnim zmanjšanjem (54 % [95 % IZ, 44 %; 63 %]) deleža VTE proučevano do 11 dni po operaciji, neodvisno od vrste izvedene operacije. Večino končnih dogodkov so diagnosticirali z vnaprej načrtovano venografijo in so obsegali pretežno distalno globoko vensko trombozo (DVT), vendar je bila tudi pogostnost proksimalne globoke venske tromboze (DVT) pomembno zmanjšana. Pogostnost simptomatskih venskih trombemboličnih dogodkov (VTE), vključno s pljučno embolijo (PE), se ni pomembno razlikovala med obema skupinama zdravil.
V preskušanjih fondaparinuksa v primerjavi s 40 mg enoksaparina enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala fondaparinuks v priporočenem odmerku, 2,8 % velikih krvavitev v primerjavi z 2,6 % v skupini bolnikov z enoksaparinom.
Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po operaciji zloma kolka, ki so se po začetni enotedenski profilaksi zdravili še 24 dniV naključnem dvojno slepem kliničnem preskušanju so 737 bolnikov zdravili s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan 7 dni +/- 1 dan po operaciji zloma kolka. Na koncu tega obdobja, so 656 bolnikov naključno razporedili v skupini, ki sta prejemali 2,5 mg fondaparinuksa enkrat na dan ali placebo, še dodatnih 21 +/- 2 dni. Fondaparinuks je dosegel pomembno zmanjšanje celokupnega deleža VTE v primerjavi s placebom [3 bolniki (1,4 %) vs 77 bolnikov (35 %)].
Večina (70/80) zabeleženih VTE dogodkov je bila venografsko odkritih primerov asimptomatske globoke venske tromboze (DVT). Fondaparinuks je prav tako omogočil pomembno zmanjšanje deleža simptomatskih venskih trombemboličnih dogodkov (DVT, in / ali PE) [1 (0,3 %) vs 9
(2,7 %) bolnikov] vključno z dvema primeroma PE s smrtnim izidom, o katerih so poročali v skupini s placebom. Velike krvavitve, vse na mestu kirurške rane in nobene s smrtnim izidom so opazili pri 8 bolnikih (2,4 %), ki so prejemali fondaparinuks 2,5 mg v primerjavi z 2 bolnikoma (0,6 %), ki sta prejemala placebo.
Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za pojav trombemboličnih zapletov, npr. bolniki po resekciji tumorja v trebušni votliniV dvojno slepi klinični študiji je bilo 2.927 bolnikov randomiziranih tako, da so 7±2 dni prejemali bodisi fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan bodisi 5.000 i.e. dalteparina enkrat na dan. Dalteparin so prejeli tudi pred operacijo (2.500 i.e.) in po operaciji (2.500 i.e.). Kirurški posegi so
bili v glavnem opravljeni na kolonu, rektumu, želodcu, jetrih ali žolčnih izvodilih ali pa je bila opravljena holecistektomija. 69 % bolnikov je bilo operiranih zaradi tumorja. V študijo niso bili vključeni bolniki pri katerih je bil opravljen kirurški poseg na sečilih (vse razen ledvic), ženskih spolovilih, žilah ali laparoskopski poseg.
Pri bolnikih, ki so v študiji prejemali fondaparinuks je bila pojavnost vseh VTE 4,6-odstotna (47/1.027), pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin pa 6,1-odstotna (62/1.021): zmanjšano razmerje obetov (odds ratio) [95 % IZ] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. Razlika v odstotku pojavnosti vseh VTE med obema skupinama ni bila statistično pomembna. V glavnem je bila posledica redkejše asimptomatske distalne globoke venske tromboze (DVT). Pojavnost simptomatske globoke venske tromboze je bila v obeh skupinah podobna: pojavila se je pri 6 bolnikih (0,4 %), ki so prejemali fondaparinuks in 5 bolnikih (0,3 %), ki so prejemali dalteparin. V veliki podskupini bolnikov, ki so bili operirani zaradi tumorja (69 % vključenih bolnikov) je bila pojavnost VTE 4,7 % pri bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks in 7,7 % pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin.
Hujše krvavitve so se pojavile pri 3,4 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in pri 2,4 % bolnikov, ki so prejemali dalteparin.
Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri internističnih bolnikih, pri katerih obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov zaradi omejene gibljivosti (imobilizacije) med akutno fazo bolezniV randomiziranem dvojno slepem kliničnem preskusu so zdravili 839 bolnikov s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan ali placebom 6 do 14 dni dolgo. V to študijo so vključili akutno bolne internistične bolnike, stare ≥ 60 let, za katere so pričakovali, da bodo morali ležati vsaj 4 dni dolgo, hospitalizirani pa so bili zaradi kongestivnega popuščanja srca razreda III/IV po NYHA in/ali akutne respiracijske bolezni in/ali akutne infekcijske ali vnetne bolezni. Fondaparinuks je signifikantno zmanjšal celotno incidenco VTE v primerjavi s placebom [18 bolnikov (5,6 %) proti 34 bolnikom (10,5 %)]. Večina dogodkov so bile asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je tudi signifikantno zmanjšal pogostost pripisane smrtne PE [0 bolnikov (0,0 %) proti 5 bolnikom (1,2 %)]. Večje krvavitve so ugotovili v vsaki skupini pri 1 bolniku (0,2 %).
Zdravljenje bolnikov z akutno simptomatsko spontano povrhnjo vensko trombozo brez sočasne globoke venske tromboze (DVT)Opravljeno je bilo randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje (CALISTO), ki je zajelo 3002 bolnika z akutno, simptomatsko, izolirano spontano povrhnjo vensko trombozo spodnjih udov, dolgo vsaj 5 cm in potrjeno s kompresijskim ultrazvočnim pregledom. Bolniki niso bili vključeni, če so imeli sočasno globoko vensko trombozo ali povrhnjo vensko trombozo , ki je bila bližje kot 3 cm od safeno-femoralnega spoja. Bolniki so bili izključeni, če so imeli hudo okvaro jeter, hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), majhno telesno maso (< 50 kg), aktivnega raka, simptomatsko pljučno embolijo ali nedavno anamnezo globoke venske tromboze/pljučne embolije (< 6 mesecev) ali povrhnje venske tromboze (< 90 dni) ali povrhnjo vensko trombozo, povezano s skleroterapijo ali kot zaplet intravenske linije, ali če so imeli veliko tveganje krvavitve.
Bolniki so bili za 45 dni randomizirani na prejemanje 2,5 mg fondaparinuksa enkrat na dan ali placeba, dodatno poleg elastičnih nogavic, analgetikov in/ali lokalnih nesteroidnih protivnetnih zdravil. Spremljanje se je nadaljevalo do 77. dneva. V študijski populaciji je bilo 64 % žensk, mediana starost je bila 58 let in 4,4 % je imelo očistek kreatinina < 50 ml/min.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen dogodek simptomatske pljučne embolije, simptomatske globoke venske tromboze, simptomatskega razširjenja povrhnje venske tromboze, simptomatske ponovitve povrhnje venske tromboze ali smrti do 47. dneva. Delež tega opazovanega dogodka je bil med prejemniki 2,5 mg fondaparinuksa 0,9 % in med prejemniki placeba 5,9 %.
Zmanjšanje je bilo statistično značilno; zmanjšanje relativnega tveganja: 85,2 %, 95 % IZ: 73,7 % do 91,7 % (p < 0,001). Pri bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks, se je značilno zmanjšala tudi incidenca vsake posamezne komponente primarnega opazovanega dogodka: simptomatske pljučne embolije [0 (0 %) v primerjavi s 5 (0,3 %), p = 0,031], simptomatske globoke venske tromboze [3
(0,2 %) v primerjavi z 18 (1,2 %), zmanjšanje relativnega tveganja 83,4 % (p < 0,001)],
simptomatskega razširjenja povrhnje venske tromboze [4 (0,3 %) v primerjavi z 51 (3,4 %), zmanjšanje relativnega tveganja 92,2 % (p < 0,001)], simptomatske ponovitve povrhnje venske tromboze [5 (0,3 %) v primerjavi s 24 (1,6 %), zmanjšanje relativnega tveganja 79,2 % (p < 0,001)].
Deleži umrljivosti so bili majhni in so bili med terapevtskima skupinama podobni: v skupini, ki je prejemala fondaparinuks, so zabeležili 2 smrti (0,1 %) in v skupini, ki je prejemala placebo, 1 smrt (0,1 %).
Učinkovitost se je ohranila do 77. dneva in je bila konsistentna po vseh vnaprej opredeljenih podskupinah, vključno z bolniki, ki so imeli varikozne vene, in bolniki s povrhnjo vensko trombozo nižje od kolena.
Hujše krvavitve so se med zdravljenjem pojavile pri 1 bolniku (0,1 %), ki je prejemal fondaparinuks, in pri 1 bolniku (0,1 %), ki je prejemal placebo. Klinično pomembne krvavitve, ki niso bile hude, so se pojavile pri 5 bolnikih (0,3 %), ki so prejemali fondaparinuks, in pri 8 bolnikih (0,5 %), ki so prejemali placebo.
Absorpcija
Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost 100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah po odmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.
Pri zdravih starejših osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2 do 8 mg linearna. Po odmerjanju enkrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.
Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemali enkrat na dan 2,5 mg fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19
(58 %).
Porazdelitev
Volumen porazdelitve fondaparinuksa je majhen (7-11 litrov). In vitro se fondaparinuks v veliki meri in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l).
Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s faktorjem 4 (PF4).
Fondaparinuks se ne veže pomembno na proteine plazme, razen na ATIII, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.
Biotransformacija
Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovo fondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.
Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.
Izločanje
Razpolovni čas izločanja (t½) je približno 17 ur pri zdravih mladih osebah in približno 21 ur pri zdravih starejših osebah. Fondaparinuks se izloča preko ledvic, 64 – 77 % v nespremenjeni obliki.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrični bolniki - Uporabe fondaparinuksa za preprečevanje VTE ali za zdravljenje povrhnje venske tromboze pri otrocih niso proučevali.
Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let z ortopedskimi operacijami, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let.
Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski očistek
> 80 ml/min) je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri normalnem delovanju ledvic. Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.
Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.
Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi Kavkazijci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in kavkaškimi bolniki po ortopedskih operacijah.
Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na 10 kg).
Jetrna okvara – Po enkratnem subkutanem odmerku fondaparinuksa se je pri osebah z zmerno okvaro jeter (kategorija B po Child-Pugh-u) skupna (to je vezanega in prostega) vrednost Cmax in AUC zmanjšala, in sicer Cmax za 22 %, AUC pa za 39 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Nižje koncentracije fondaparinuksa v plazmi so pripisali manjši vezavi na ATIII zaradi nižjih koncentracij ATIII v plazmi pri osebah z okvaro jeter in zaradi tega večjemu ledvičnemu očistku fondaparinuksa. Posledično pričakujemo, da se pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter koncentracije prostega fondaparinuksa ne bodo spremenile in na osnovi farmakokinetike odmerka torej ni treba prilagajati.
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter farmakokinetike fondaparinuksa niso raziskovali (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Arixtra 1,5 mg/0,3 ml
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Injekcijska brizga (1 ml) iz stekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mm in zaprta z batno zaporko iz bromobutilnega ali klorobutilnega elastomera.
Zdravilo Arixtra je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg. Na voljo sta dve vrsti injekcijskih brizg:
-
injekcijska brizga z rumenim batom in samodejnim varnostnim sistemom.
-
injekcijska brizga z rumenim batom in ročnim varnostnim sistemom. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo.
Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve. Napotki za samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.
Arixtra napolnjene injekcijske brizge so opremljene s sistemom za zaščito igle. Ta varnostni sistem omogoča zaščito pred vbodom z iglo po injiciranju.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.