Pomalidomid Sandoz 1 mg trde kapsule

Zdravilo Pomalidomid Sandoz je v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejeli vsaj eno zdravljenje, vključno z lenalidomidom.

Zdravilo Pomalidomid Sandoz je v kombinaciji z deksametazonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim in na predhodno zdravljenje neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejeli vsaj dve zdravljenji, vključno z lenalidomidom in bortezomibom, in pri katerih je bilo po zadnjem zdravljenju dokazano napredovanje bolezni.

Zdravljenje morajo začeti in nadzorovati zdravniki, ki so izkušeni pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma (multiplega mieloma).

Odmerjanje se nadaljuje ali prilagaja glede na klinične in laboratorijske izvide (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

Priporočeni začetni odmerek pomalidomida je 4 mg peroralno enkrat na dan, na 1. do 14. dan, v

ponavljajočih se 21-dnevnih ciklih.

Pomalidomid se uporablja v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, kot je prikazano v preglednici 1. Priporočeni začetni odmerek bortezomiba je 1,3 mg/m² intravensko ali subkutano enkrat na dan, na dneve, ki so prikazani v preglednici 1. Priporočeni odmerek deksametazona je 20 mg peroralno enkrat na dan, na dneve, ki so prikazani v preglednici 1.

Zdravljenje s pomalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom naj se daje do

napredovanja bolezni ali dokler ne pride do nesprejemljive toksičnosti.

Preglednica 1: Priporočena shema odmerjanja za pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom

in deksametazonom

* Za bolnike, stare > 75 let, glejte Posebne skupine bolnikov.

Prilagajanje ali prekinitev odmerka pomalidomida

Nov cikel pomalidomida lahko uvedete, ko je število nevtrofilcev ≥ 1 x 10⁹/l in število trombocitov

≥ 50 x 10⁹/l.

Navodila za prekinitev ali zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov, povezanih s pomalidomidom, so opisana v preglednici 2, ravni odmerkov pa so opredeljene v preglednici 3 spodaj:

Preglednica 2: Navodila za prilagajanje odmerka pomalidomida^∞

∞ Navodila za prilagajanje odmerka v tej preglednici se lahko uporabljajo za pomalidomid v kombinaciji

z bortezomibom in deksametazonom in za pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom.

*V primeru nevtropenije naj zdravnik razmisli o uporabi rastnih faktorjev.

**ANC – absolutno število nevtrofilcev (Absolute Neutrophil Count)

***CKS – celotna krvna slika (CBC – Complete Blood Count)

Preglednica 3: Zmanjševanje odmerka pomalidomida^∞

∞Zmanjšanje odmerka v tej preglednici se lahko uporablja za pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom in za pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom.

Če se neželeni učinki pojavijo po zmanjšanju odmerka na 1 mg, je treba zdravljenje ukiniti.

Močni zaviralci CYP1A2

Pri sočasnem dajanju močnih zaviralcev encima CYP1A2 (npr. ciprofloksacina, enoksacina in fluvoksamina) in pomalidomida, je treba odmerek pomalidomida zmanjšati za 50 % (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja bortezomiba

Za navodila o prekinitvah odmerjanja ali zmanjšanjih odmerkov zaradi neželenih učinkov, povezanih z bortezomibom, naj zdravniki pogledajo povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC - Summary of Product Characteristics) za bortezomib.

Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja deksametazona

Navodila o prekinitvah odmerjanja ali zmanjšanjih odmerkov zaradi neželenih učinkov, povezanih z majhnimi odmerki deksametazona, so opisana v preglednicah 4 in 5, v nadaljevanju. Vendar pa so odločitve o prekinitvi ali ponovnem začetku odmerjanja prepuščene zdravnikovi presoji, ob upoštevanju povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC).

Preglednica 4: Navodila za prilagajanje odmerka deksametazona

Če se okrevanje zaradi toksičnosti podaljša za več kot 14 dni, nadaljujte z odmerkom deksametazona,

za eno raven manjšim od predhodnega odmerka.

Preglednica 5: Zmanjševanje odmerka deksametazona

Deksametazon je treba ukiniti, če bolnik ne prenaša odmerka 8 mg pri starosti ≤ 75 let ali 4 mg pri

starosti > 75 let.

V primeru trajne ukinitve katerega koli zdravila, ki je del režima zdravljenja, je nadaljnje zdravljenje s preostalimi zdravili prepuščeno zdravnikovi presoji.

Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom

Priporočeni začetni odmerek pomalidomida je 4 mg peroralno enkrat na dan, na 1. do 21. dan

vsakega 28-dnevnega cikla.

Priporočeni začetni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan, na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega 28-dnevnega cikla.

Zdravljenje s pomalidomidom v kombinaciji z deksametazonom naj se daje do napredovanja bolezni

ali dokler ne pride do nesprejemljive toksičnosti.

Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja pomalidomida

Navodila o prekinitvah odmerjanja ali zmanjšanjih odmerkov zaradi neželenih učinkov, povezanih s

pomalidomidom, so opisana v preglednicah 2 in 3.

Prilagajanje ali prekinitev odmerjanja deksametazona

Navodila za prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov, povezanih z deksametazonom, so opisana v preglednici 4. Navodila za zmanjševanje odmerka zaradi neželenih učinkov, povezanih z deksametazonom, so opisana v preglednici 6 v nadaljevanju. Vendar pa so odločitve o prekinitvi/ponovnem začetku odmerjanja prepuščene zdravnikovi presoji, ob upoštevanju povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC).

Preglednica 6: Zmanjševanje odmerka deksametazona

Deksametazon je treba ukiniti, če bolnik ne prenaša odmerka 10 mg pri starosti ≤ 75 let ali 8 mg pri

starosti > 75 let. Posebne populacije

Starejši

Odmerka pomalidomida ni treba prilagajati.

Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

Za bolnike, stare > 75 let, je začetni odmerek deksametazona:

• za cikle 1 - 8: 10 mg enkrat na dan, na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan vsakega 21-dnevnega cikla,

• za cikel 9 in naprej: 10 mg enkrat na dan, na 1., 2., 8. in 9. dan vsakega 21-dnevnega cikla.

  Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom

  Za bolnike, stare > 75 let, je začetni odmerek deksametazona:

• 20 mg enkrat na dan, na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega 28-dnevnega cikla.

Okvara jeter

Bolniki s skupno ravnjo bilirubina v serumu > 1,5 x zgornja meja normalnega območja (ULN - Upper Limit of Normal range) so bili izključeni iz kliničnih študij. Okvara jeter zmerno vpliva na farmakokinetiko pomalidomida (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z okvaro jeter, opredeljeno po Child-Pughovih kriterijih, prilagoditev začetnega odmerka pomalidomida ni potrebna, vendar pa je treba bolnike z okvaro jeter skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov in po potrebi zmanjšati odmerek ali prekiniti uporabo pomalidomida.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka pomalidomida ni potrebno. Tiste dni, ko imajo bolniki

hemodializo, naj svoj odmerek pomalidomida vzamejo po hemodializi.

Pediatrična populacija

Pomalidomid za indikacijo diseminiranega plazmocitoma (multiplega mieloma) ni namenjen za

uporabo pri otrocih, starih od 0 do 17 let.

Izven odobrenih indikacij so pomalidomid preučevali pri otrocih, starih od 4 do 18 let, s ponavljajočimi ali progresivnimi možganskimi tumorji, vendar rezultati študij niso omogočali zaključka, da koristi takšne uporabe odtehtajo tveganja. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Pomalidomid Sandoz trde kapsule je treba jemati peroralno, vsak dan ob istem času. Kapsul ni dovoljeno odpirati, drobiti ali žvečiti (glejte poglavje 6.6). Kapsule je treba pogoltniti cele, najbolje z vodo, s hrano ali brez nje. Če bolnik en dan pozabi vzeti odmerek pomalidomida, mora naslednji dan vzeti običajni predpisani odmerek ob istem času dneva kot ponavadi. Bolnik ne sme prilagajati odmerka, da bi nadomestil odmerek, zamujen prejšnji dan.

Priporočljivo je pritisniti samo na en konec kapsule, da se jo odstrani iz pretisnega omota, s čimer se zmanjša nevarnost, da bi se kapsula deformirala ali prelomila.

• Nosečnost.

• Ženske v rodni dobi, če niso izpolnjeni vsi pogoji programa za preprečevanje nosečnosti (glejte

  poglavji 4.4 in 4.6).

• Moški bolniki, ki niso sposobni slediti zahtevanim kontracepcijskim ukrepom ali ravnati v skladu z njimi (glejte poglavje 4.4).

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Teratogenost

Pomalidomida se ne sme jemati med nosečnostjo, ker se pričakuje teratogeni učinek. Pomalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, življenjsko ogrožajoče okvare ploda. Pomalidomid je teratogen pri podganah in kuncih, če se daje v obdobju glavne organogeneze (glejte poglavje 5.3).

Za vse bolnice morajo biti izpolnjeni pogoji programa za preprečevanje nosečnosti (PPN; PPP - Pregnancy Prevention Programme), razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.

Merila za ženske, ki niso v rodni dobi

Za bolnico ali partnerko moškega bolnika velja, da ne more zanositi, če izpolnjuje vsaj eno od

naslednjih meril:

• starost ≥ 50 let in naravna amenoreja ≥ 1 leto (amenoreja po zdravljenju raka ali med dojenjem

  ne izključuje zmožnosti zanositve),

• prezgodnja odpoved jajčnikov, ki jo potrdi specialist ginekolog,

• predhodna bilateralna salpingo-ooforektomija ali histerektomija,

• genotip XY, Turnerjev sindrom, agenezija maternice.

  Svetovanje

  Za ženske v rodni dobi je pomalidomid kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi pogoji navedeni v nadaljevanju:

• razume pričakovano tveganje za teratogene učinke pri nerojenem otroku,

• razume potrebo po zanesljivi kontracepciji brez prekinitve, vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, ves čas zdravljenja in vsaj 4 tedne po koncu zdravljenja,

• tudi če ima ženska v rodni dobi amenorejo, mora upoštevati vsa navodila za zanesljivo

  kontracepcijo,

• mora biti zmožna upoštevati zanesljive kontracepcijske ukrepe,

• mora biti obveščena o ter razumeti možne posledice nosečnosti in potrebo po takojšnjem posvetu, če obstaja tveganje za zanositev,

• mora razumeti potrebo, da prične z zdravljenjem, takoj ko je pomalidomid izdan, po negativnem

  testu nosečnosti,

• mora razumeti potrebo in potrditi, da bo opravila test nosečnosti vsaj vsake 4 tedne, razen v

  primeru potrjene sterilizacije jajcevodov,

• mora potrditi, da razume tveganja in nujne previdnostne ukrepe, povezane z uporabo pomalidomida.

  Zdravnik, ki predpiše zdravilo, mora pri ženskah v rodni dobi zagotoviti, da:

  • bolnica upošteva vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti, vključno s potrditvijo, da jih ustrezno razume,

  • bolnica potrdi zgoraj navedene pogoje.

    Pri moških bolnikih, ki jemljejo pomalidomid, so farmakokinetični podatki pokazali, da je pomalidomid med zdravljenjem prisoten v človeški spermi. Kot varnostni ukrep in z upoštevanjem posebnih populacij s potencialno podaljšanim časom izločanja (kot je okvara jeter), morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo pomalidomid, izpolnjevati naslednje pogoje:

• morajo razumeti pričakovano tveganje za teratogene učinke, če imajo spolne odnose z

  nosečnico ali z žensko v rodni dobi;

• morajo razumeti potrebo po uporabi kondoma, če imajo spolne odnose z nosečnico ali z žensko v rodni dobi, ki ne uporablja zanesljive metode kontracepcije, ves čas zdravljenja, med prekinitvijo odmerjanja in še 7 dni po prekinitvi odmerjanja in/ali prenehanju z zdravljenjem. To vključuje tudi moške z opravljeno vazektomijo, ki morajo uporabljati kondom, če imajo spolne odnose z nosečnico ali z žensko v rodni dobi, ker lahko semenska tekočina še vedno vsebuje pomalidomid, kljub odsotnosti semenčic.

• morajo razumeti, da je potrebno takoj obvestiti lečečega zdravnika, če njihova partnerka zanosi

  v času, ko oni jemljejo pomalidomid ali 7 dni po prenehanju jemanja pomalidomida, ter da je priporočljivo partnerko takoj napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje.

  Kontracepcija

  Ženske v rodni dobi morajo vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in vsaj 4 tedne po končanem zdravljenju s pomalidomidom in celo med morebitnimi prekinitvami odmerjanja uporabljati vsaj eno zanesljivo metodo kontracepcije, razen če se zavežejo k popolni in neprekinjeni spolni vzdržnosti, ki se potrjuje vsak mesec. Če bolnica ne uporablja zanesljive metode kontracepcije, jo je treba napotiti k ustrezno usposobljenemu zdravniku, da ji bo svetoval, za katero metodo kontracepcije naj se odloči, in jo lahko začne uporabljati.

  Primeri ustreznih kontracepcijskih metod so:

• implantat (vsadek)

• intrauterini dostavni sistem, ki sprošča levonorgestrel

• depo medroksiprogesteronacetata

• sterilizacija jajcevodov

• spolni odnosi samo z moškim partnerjem, ki so mu opravili vazektomijo; vazektomijo je treba potrditi z dvema negativnima preiskavama sperme

• tablete za zaviranje ovulacije, ki vsebujejo le progestogen (tj. dezogestrel)

Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, ki jemljejo pomalidomid in deksametazon, uporaba kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočljiva (glejte tudi poglavje 4.5). Če bolnica trenutno uporablja kombinirano peroralno

kontracepcijo (kombinirane hormonske sistemske kontraceptive), mora preiti na eno od zgoraj navedenih zanesljivih metod kontracepcije. Tveganje za vensko trombembolijo se nadaljuje 4−6 tednov po prenehanju uporabe kombinirane peroralne kontracepcije. Pri sočasnem zdravljenju z deksametazonom se lahko zanesljivost steroidnih (hormonskih) kontraceptivov zmanjša (glejte poglavje 4.5).

Implantati in intrauterini dostavni sistemi, ki sproščajo levonorgestrel, so povezani s povečanim tveganjem za okužbe v času vstavitve in neredne vaginalne krvavitve. Pretehtati je treba možnost uporabe profilaktičnih antibiotikov, posebej pri bolnicah z nevtropenijo.

Vstavljanje materničnih vložkov (intrauterinih kontraceptivov), ki sproščajo baker, ni priporočljivo zaradi možnega tveganja za nastanek okužb v času vstavitve in izgubo krvi med menstruacijo, kar lahko ogrozi bolnice s hudo nevtropenijo ali hudo trombocitopenijo.

Test nosečnosti

V skladu z lokalno prakso je treba pri ženskah v rodni dobi opraviti test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom, z občutljivostjo vsaj 25 m i.e./ml, kot je opisano spodaj. Ta zahteva vključuje ženske v rodni dobi, ki upoštevajo popolno in neprekinjeno spolno vzdržnost. V idealnem primeru se test nosečnosti, predpisovanje recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Izdaja zdravila, ki vsebuje pomalidomid, ženskam v rodni dobi, naj bo v roku 7 dni od predpisa recepta.

Pred začetkom zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba opraviti med posvetom, ko se predpiše pomalidomid, ali v 3 dneh pred obiskom pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, po tem, ko je bolnica vsaj 4 tedne že uporabljala zanesljivo metodo kontracepcije. Test mora zagotavljati, da bolnica ob začetku zdravljenja s pomalidomidom ni noseča.

Sledenje in konec zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba ponoviti vsaj vsake 4 tedne, vključno z vsaj 4 tedne po končanem zdravljenju, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov. Te teste nosečnosti je treba opraviti na dan obiska pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, ali v 3 dneh pred obiskom zdravnika.

Dodatni previdnostni ukrepi

Bolnikom je treba naročiti, da tega zdravila nikoli ne dajo drugim osebam in da po koncu zdravljenja neuporabljene kapsule vrnejo farmacevtu.

Bolniki med zdravljenjem (vključno s prekinitvami odmerjanja) in še 7 dni po prenehanju zdravljenja s pomalidomidom ne smejo darovati krvi, semena ali sperme.

Zdravstveni delavci in skrbniki/negovalci morajo pri rokovanju s pretisnim omotom ali kapsulo nositi rokavice za enkratno uporabo. Nosečnice ali ženske, ki menijo, da bi lahko bile noseče, s pretisnim omotom ali kapsulo ne smejo rokovati (glejte poglavje 6.6).

Izobraževalna gradiva, omejitve glede predpisovanja in izdajanja

Da bi bolnikom pomagali preprečiti izpostavitev ploda pomalidomidu, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom zdravstvenemu osebju priskrbel izobraževalno gradivo, v katerem bodo poudarjena opozorila o pričakovani teratogenosti pomalidomida, glede dajanja nasvetov bolnikom o kontracepciji pred začetkom zdravljenja in podane usmeritve glede potrebnosti testa nosečnosti. Zdravnik, ki zdravilo predpisuje, mora bolnika seznaniti z vsemi informacijami o pričakovanem teratogenem tveganju in o strogih ukrepih za preprečevanje nosečnosti, ki so določeni v programu za preprečevanje nosečnosti (PPN), ter bolnikom izročiti ustrezen vodnik za bolnika, bolnikovo kartico in/ali enakovredno gradivo, kot je dogovorjeno z vsakim nacionalnim pristojnim organom. V sodelovanju s posameznim nacionalnim pristojnim organom je bil implementiran program

nadzorovanega dostopa (PND), ki vključuje uporabo bolnikove kartice in/ali enakovrednega pripomočka za nadzor predpisovanja in/ali izdajanja zdravila ter zbiranje podatkov v zvezi z indikacijami, zaradi nadzora neodobrene uporabe znotraj nacionalnega območja. V idealnem primeru se test nosečnosti, predpisovanje recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Izdaja pomalidomida ženskam v rodni dobi je dovoljena v roku 7 dni od predpisa recepta in po negativnem rezultatu testa nosečnosti, opravljenega pod zdravniškim nadzorom. Recept za ženske v rodni dobi se lahko predpiše za največ 4 tedne zdravljenja, skladno s shemami odmerjanja za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2), recepti za vse ostale bolnike pa se lahko predpišejo za največ 12 tednov zdravljenja.

Hematološki dogodki

Najpogosteje poročani hematološki neželeni učinek 3. ali 4. stopnje pri bolnikih s ponovljenim/na predhodno zdravljenje neodzivnim diseminiranim plazmocitomom je bil nevtropenija, sledili sta anemija in trombocitopenija. Bolnike je treba spremljati glede pojava hematoloških neželenih učinkov, posebej glede nevtropenije. Bolnikom je treba svetovati, da takoj poročajo o febrilnih epizodah.

Zdravniki morajo bolnike nadzorovati glede znakov krvavitev, vključno z epistaksami, posebej ob sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.8). Celotno krvno sliko je treba spremljati na izhodišču, tedensko prvih 8 tednov, nato pa vsak mesec. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2). Bolniki bodo morda potrebovali podporo v obliki zdravil iz krvi in/ali rastnih faktorjev.

Trombembolični dogodki

Pri bolnikih, ki so prejemali pomalidomid bodisi v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom ali v kombinaciji z deksametazonom, so se razvili venski trombembolični dogodki (zlasti globoka venska tromboza in pljučna embolija) in arterijski trombotični dogodki (miokardni infarkt in cerebrovaskularni insult) (glejte poglavje 4.8). Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, vključno s predhodno trombozo, je treba skrbno nadzirati. Z ustreznimi ukrepi je treba poskusiti zmanjšati vse dejavnike tveganja, na katere je mogoče vplivati (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

Bolnikom in zdravnikom je treba svetovati, da opazujejo pojav znakov in simptomov trombembolije. Bolnikom je treba naročiti, da poiščejo zdravniško pomoč, če se razvijejo simptomi, kot so zasoplost, bolečine v prsnem košu, otekanje rok ali nog. Priporoča se antikoagulacijsko zdravljenje (razen, kjer je kontraindicirano) (npr. acetilsalicilna kislina, varfarin, heparin ali klopidogrel), posebej pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo. Odločitev o uporabi profilaktičnih ukrepov pri posameznem bolniku je treba sprejeti po skrbni oceni obstoječih dejavnikov tveganja. V kliničnih študijah so bolniki profilaktično prejemali acetilsalicilno kislino ali alternativno antitrombotično zdravljenje. Z uporabo eritropoetskih zdravil je povezano tveganje za trombotične dogodke, vključno s trombembolijo, zato je treba eritropoetska zdravila ali druga zdravila, ki lahko povečajo tveganje za trombozo, uporabljati previdno.

Bolezni ščitnice

Poročali so o primerih hipotiroidizma. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo optimalno nadziranje sočasnih bolezenskih stanj, ki vplivajo na delovanje ščitnice. Priporočljivo je spremljanje delovanja ščitnice v izhodišču in med zdravljenjem.

Periferna nevropatija

Bolniki, ki imajo periferno nevropatijo ≥ 2. stopnje, so bili izključeni iz kliničnih študij s pomalidomidom. Ko se ocenjuje možnost zdravljenja teh bolnikov s pomalidomidom, je potrebna ustrezna previdnost.

Pomembne motnje v delovanju srca

Bolniki s pomembno motnjo v delovanju srca (kongestivno srčno popuščanje [razred III ali IV po klasifikaciji newyorškega združenja za srce (NYHA)]; miokardni infarkt v 12 mesecih od začetka študije; nestabilna ali slabo nadzorovana angina pektoris) so bili izključeni iz kliničnih študij s pomalidomidom. Poročali so o dogodkih, povezanih s srcem, vključno s kongestivnim srčnim

popuščanjem, pljučnim edemom in atrijsko fibrilacijo (glejte poglavje 4.8), predvsem pri bolnikih s predhodnimi boleznimi srca ali z dejavniki tveganja za srčne zaplete. Ko se ocenjuje možnost zdravljenja teh bolnikov s pomalidomidom, je potrebna ustrezna previdnost, vključno z rednim spremljanjem glede pojava znakov in simptomov, povezanih s srčnimi zapleti.

Sindrom tumorske lize

Bolniki z največjim tveganjem za sindrom tumorske lize so tisti, ki so imeli pred zdravljenjem največje

tumorsko breme. Te bolnike je treba skrbno spremljati in ustrezno ukrepati.

Druge primarne malignosti

Pri bolnikih, ki so jemali pomalidomid, so poročali o drugih primarnih malignostih, na primer o nemelanomskem kožnem raku (glejte poglavje 4.8). Zdravniki naj pred zdravljenjem in med njim s standardnimi pregledi za rakava obolenja pri bolnikih skrbno ocenjujejo pojav drugih primarnih malignosti in uvedejo zdravljenje, kot je indicirano.

Alergijske reakcije in hude kožne reakcije

Pri uporabi pomalidomida so poročali o angioedemu, anafilaktičnih reakcijah in hudih dermatoloških reakcijah, vključno s SJS, TEN in DRESS (glejte poglavje 4.8). Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, morajo bolnike opozoriti glede znakov in simptomov teh reakcij in jim svetovati, naj ob pojavu teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Pomalidomid je treba pri eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če obstaja sum na SJS, TEN ali DRESS ukiniti in ga po ukinitvi zaradi teh reakcij ne smemo spet začeti dajati. Bolniki s predhodnimi resnimi alergijskimi reakcijami med zdravljenjem s talidomidom ali lenalidomidom so bili izključeni iz kliničnih študij. Pri takih bolnikih je tveganje za preobčutljivostne reakcije morda večje in ne smejo dobiti pomalidomida. Pri kožnih izpuščajih 2. do 3. stopnje je treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja s pomalidomidom. V primeru angioedema in anafilaktične reakcije je treba zdravljenje s pomalidomidom trajno ukiniti.

Omotičnost in zmedenost

Pri uporabi pomalidomida so poročali o omotičnosti in zmedenosti. Bolniki se morajo izogibati situacijam, kjer omotičnost in zmedenost lahko predstavljata težavo, in ne smejo uporabljati drugih zdravil, ki bi lahko povzročila omotičnost in zmedenost, brez predhodnega posveta z zdravnikom.

Intersticijska pljučna bolezen (IPB)

Pri zdravljenju s pomalidomidom so opazili intersticijsko pljučno bolezen (IPB; ILD - Interstitial Lung Disease) in sorodne dogodke, vključno s primeri pnevmonitisa. Pri bolnikih z akutnim nastopom ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov je treba opraviti skrben pregled in izključiti možnost IPB. Do zaključka preiskave teh simptomov je treba zdravljenje s pomalidomidom prekiniti in, če je IPB potrjena, uvesti ustrezno zdravljenje. Pomalidomid smemo spet začeti dajati šele po temeljiti oceni koristi in tveganj.

Bolezni jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s pomalidomidom, so opazili znatno povišane ravni alanin-aminotransferaze in bilirubina (glejte poglavje 4.8). Prišlo je tudi do primerov hepatitisa, ki so privedli do ukinitve zdravljenja s pomalidomidom. Priporočamo, da prvih 6 mesecev zdravljenja s pomalidomidom, redno spremljate delovanje jeter, nadalje pa skladno s kliničnimi indikacijami.

Infekcije

Pri bolnikih, ki so prejemali pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom in so bili predhodno okuženi z virusom hepatitisa B (HBV), so redko poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Nekateri od teh primerov so napredovali v akutno odpoved jeter, zaradi česar so pomalidomid ukinili. Status virusa

hepatitisa B je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja s pomalidomidom. Pri bolnikih, pri katerih je test na infekcijo s HBV pozitiven, je priporočljiv posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s hepatitisom B. Kadar pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom uporabljate pri bolnikih, ki so bili predhodno okuženi s HBV, vključno z bolniki, ki so pozitivni na prisotnost protitelesa proti središčnemu antigenu virusa hepatitisa B (anti-HBc), a negativni na prisotnost plaščnega antigena virusa hepatitisa B (HBsAg), je potrebna previdnost. Te bolnike morate ves čas zdravljenja skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov aktivne infekcije s HBV.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

Pri zdravljenju s pomalidomidom so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, vključno s smrtnimi izidi. O nastopu PML so poročali od več mesecev do več let po začetku zdravljenja s pomalidomidom. O primerih so na splošno poročali pri bolnikih, ki so sočasno prejemali deksametazon ali so se predhodno zdravili z drugo imunosupresivno kemoterapijo. Zdravniki morajo redno spremljati bolnike in PML upoštevati pri diferencialni diagnozi, pri bolnikih z novimi ali z napredujočimi nevrološkimi simptomi, ali s kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi. Bolnikom je treba tudi priporočiti, naj svojega partnerja ali negovalce obvestijo o svojem zdravljenju, ker lahko ti opazijo simptome, ki se jih bolnik ne zaveda.

Diagnostika PML mora temeljiti na nevrološkem pregledu, magnetnoresonančnem slikanju možganov in preiskavi cerebrospinalnega likvorja glede prisotnosti DNK virusa JC (JCV) z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) ali na biopsiji možganov s preiskavo glede prisotnosti JCV. Negativen test PCR na prisotnost JCV ne izključuje PML. Če ni mogoče postaviti alternativne diagnoze, bosta morda potrebna dodatno spremljanje in diagnostika.

Pri sumu na PML je treba nadaljnje odmerke začasno ustaviti do izključitve PML. Če se PML potrdi, je

treba zdravljenje s pomalidomidom trajno ukiniti. Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Učinek pomalidomida na druga zdravila

Ne pričakuje se, da bi pomalidomid povzročil klinično pomembno farmakokinetično medsebojno delovanje zaradi zaviranja ali induciranja izoencima P450 ali zaviranja prenašalcev, če se uporablja sočasno s substrati teh encimov ali prenašalcev. Potencial takega medsebojnega delovanja, vključno z možnim vplivom pomalidomida na farmakokinetiko kombiniranih peroralnih kontraceptivov, ni bil klinično ocenjen (glejte poglavje 4.4, Teratogenost).

Učinek drugih zdravil na pomalidomid

Pomalidomid se delno presnavlja preko encimov CYP1A2 in CYP3A4/5. Je tudi substrat za P-glikoprotein (P-GP). Sočasno dajanje pomalidomida s ketokonazolom, močnim zaviralcem encima CYP3A4/5 in P-GP, ali karbamazepinom, močnim induktorjem CYP3A4/5, ni imelo klinično pomembnega učinka na izpostavljenost pomalidomidu. Sočasno dajanje fluvoksamina, močnega zaviralca encima CYP1A2, s pomalidomidom v prisotnosti ketokonazola, je v primerjavi s kombinacijo pomalidomida in ketokonazola, srednjo izpostavljenost pomalidomidu povečalo za 107 %, z 90 % intervalom zaupanja [91 % do 124 %] . V drugi študiji, kjer so ocenjevali prispevek zaviralca CYP1A2 v monoterapiji k spremembam presnove, je sočasno dajanje fluvoksamina s pomalidomidom, v primerjavi s pomalidomidom v monoterapiji, povečalo srednjo izpostavljenost pomalidomidu za 125 %, z 90 % intervalom zaupanja [98 % do 157 %]. Pri sočasnem dajanju močnih zaviralcev encima CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin in fluvoksamin) s pomalidomidom, zmanjšajte odmerek pomalidomida za 50 %.

Deksametazon

Sočasno dajanje večih odmerkov do 4 mg pomalidomida z 20 mg do 40 mg deksametazona (šibak do zmeren induktor številnih encimov CYP, vključno s CYP3A) bolnikom z diseminiranim plazmocitomom, v primerjavi z dajanjem pomalidomida v monoterapiji, ni imelo vpliva na farmakokinetiko pomalidomida.

Učinek deksametazona na varfarin ni znan. Med zdravljenjem se svetuje pozorno spremljanje koncentracije varfarina.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije. Če ženska, ki se zdravi s pomalidomidom, zanosi, je treba zdravljenje nemudoma ustaviti in bolnico napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje. Če zanosi partnerka moškega, ki jemlje pomalidomid, je priporočljivo žensko partnerko napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in ji ustrezno svetuje. Pomalidomid je prisoten v človeški spermi. Zato morajo kot previdnostni ukrep vsi moški, ki se zdravijo s pomalidomidom, med zdravljenjem, med prekinitvami odmerjanja in še 7 dni po končanem zdravljenju uporabljati kondome, če je njihova partnerka noseča, ali v rodni dobi in ne uporablja kontracepcije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Nosečnost

Pričakuje se teratogeni učinek pomalidomida pri ljudeh. Pomalidomid je med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi pogoji za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se pomalidomid izloča v materino mleko. Pomalidomid so zaznali v mleku podgan med laktacijo, potem ko so ga dali samicam materam. Zaradi možnih neželenih učinkov pomalidomida pri dojenih otrocih, se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Ugotovili so, da pomalidomid negativno vpliva na plodnost in je pri živalih teratogen. Pomalidomid prehaja skozi posteljico in je bil zaznan v krvi zarodkov po dajanju brejim kunčicam (glejte poglavje 5.3).

Pomalidomid ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi pomalidomida so poročali o utrujenosti, zmanjšani stopnji zavesti, zmedenosti in omotici. Če pri bolnikih pride do takšnih učinkov, jim je treba naročiti, naj ne vozijo avtomobila, upravljajo strojev ali opravljajo nevarnih del, medtem ko se zdravijo s pomalidomidom.

Povzetek varnostnega profila

Pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

Bolezni krvi in limfatičnega sistema, o katerih so najpogosteje poročali, so bile nevtropenija (54,0 %), trombocitopenija (39,9 %) in anemija (32,0 %). Drugi neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevali periferno senzorično nevropatijo (48,2 %), utrujenost (38,8 %), drisko (38,1 %),

zaprtje (38,1 %) in periferni edem (36,3 %). Neželeni učinki 3. ali 4. stopnje, o katerih so najpogosteje poročali, so bili bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z nevtropenijo (47,1 %), trombocitopenijo (28,1 %) in anemijo (15,1 %). Resni neželeni učinek, o katerem so poročali najpogosteje, je bila pljučnica (12,2 %). Med drugimi resnimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili pireksija

(4,3 %), okužbe spodnjih dihal (3,6 %), gripa (3,6 %), pljučna embolija (3,2 %), atrijska fibrilacija

(3,2 %) in akutna okvara ledvic (2,9 %).

Pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom

Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih študijah najpogosteje poročali, so bili bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z anemijo (45,7 %), nevtropenijo (45,3 %) in trombocitopenijo (27 %); od splošnih težav in sprememb na mestu aplikacije so poročali o utrujenosti (28,3 %), pireksiji (21 %) in perifernem edemu (13 %); infekcijske in parazitske bolezni so vključevale pljučnico (10,7 %). O periferni nevropatiji kot neželenem učinku so poročali pri 12,3 % bolnikov, o venski emboliji ali trombozi (VTE) kot neželenem učinku pa pri 3,3 % bolnikov. Neželeni učinki 3. ali 4. stopnje, o katerih so najpogosteje poročali, so bili bolezni krvi in limfatičnega sistema, vključno z nevtropenijo (41,7 %), anemijo (27 %) in trombocitopenijo (20,7 %); infekcijske in parazitske bolezni, vključno s pljučnico

(9 %); splošne težave in spremembe na mestu aplikacije, vključno z utrujenostjo (4,7 %), pireksijo (3 %) in perifernim edemom (1,3 %). Resni neželeni učinek, o katerem so poročali najpogosteje, je bila pljučnica (9,3 %). Med drugimi resnimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili febrilna nevtropenija (4,0 %), nevtropenija (2,0 %), trombocitopenija (1,7 %) in VTE (1,7 %).

Neželeni učinki so se ponavadi pojavljali pogosteje v prvih 2 ciklih zdravljenja s pomalidomidom.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih s pomalidomidom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, pomalidomidom v kombinaciji z deksametazonom in pri spremljanju po prihodu zdravila na trg, so našteti v preglednici 7 po organskih sistemih in pogostnosti za vse neželene učinke in za neželene učinke 3. ali 4. stopnje.

Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene v skladu z veljavnimi smernicami kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 7: Neželeni učinki zdravila (NUZ), o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg

* O tem so poročali pri uporabi po prihodu pomalidomida na trg.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pogostnosti v tem poglavju so iz kliničnih študij pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s pomalidomidom v kombinaciji bodisi z bortezomibom in deksametazonom (Pom+Btz+Deks), bodisi z deksametazonom (Pom+Deks).

Teratogenost

Pomalidomid je strukturno podoben talidomidu. Talidomid je znana, za človeka teratogena, učinkovina, ki povzroča hude, življenje ogrožajoče okvare ploda. Ugotovili so, da je pomalidomid teratogen pri podganah in kuncih, če se daje v obdobju glavne organogeneze (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju pomalidomida med nosečnostjo, se pri ljudeh pričakuje teratogeni učinek (glejte poglavje 4.4).

Nevtropenija in trombocitopenija

Nevtropenija se je pojavila pri največ 54,0 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov (pri 47,1 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov je bila 3. ali 4. stopnje). Nevtropenija je pri 0,7 % bolnikov povzročila ukinitev pomalidomida in je bila redko resna.

O febrilni nevtropeniji (FN) so poročali pri 3,2 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri 6,7 % (Pom+Deks) bolnikov, resna je bila pri 1,8 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri 4,0 % (Pom+Deks) bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Trombocitopenija se je pojavila pri 39,9 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri 27,0 % (Pom+Deks) bolnikov. Trombocitopenija je bila 3. ali 4. stopnje pri 28,1 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri 20,7 % (Pom+Deks) bolnikov, povzročila je ukinitev pomalidomida pri 0,7 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri 0,7 % (Pom+Deks) bolnikov ter bila je resna pri 0,7 % (Pom+Btz+Deks) in pri 1,7 % (Pom+Deks) bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Nevtropenija in trombocitopenija sta se ponavadi pojavljali pogosteje v prvih 2 ciklih zdravljenja s pomalidomidom, bodisi v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, ali v kombinaciji z deksametazonom.

Okužbe

Okužbe so bile najpogostejša nehematološka toksičnost.

Okužbe so se pojavile pri 83,1 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri 55,0 % (Pom+Deks) bolnikov

(34,9 % (Pom+Btz+Deks) in 24,0 % (Pom+Deks) 3. ali 4. stopnje). Najpogostejši okužbi sta bili okužba zgornjih dihal in pljučnica. Smrtne okužbe (5. stopnja) so se pojavile pri 4,0 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri 2,7 % (Pom+Deks) bolnikov. Okužbe so pri 3,6 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov in pri

2,0 % (Pom+Deks) bolnikov vodile v ukinitev pomalidomida.

Trombembolični dogodki

Profilaksa z acetilsalicilno kislino (in drugimi antikoagulanti pri bolnikih z velikim tveganjem) je bila obvezna za vse bolnike v kliničnih študijah. Priporočljivo je antikoagulacijsko zdravljenje (razen če je kontraindicirano) (glejte poglavje 4.4).

Venski trombembolični (VTE - Venous ThromboEmbolism) dogodki so se pojavili pri 12,2 % (Pom+Btz+Deks) in pri 3,3 % (Pom+Deks) bolnikov (5,8 % (Pom+Btz+Deks) in 1,3 % (Pom+Deks) 3. ali 4. stopnje). O resnih VTE dogodkih so poročali pri 4,7 % (Pom+Btz+Deks) in pri 1,7 % (Pom+Deks) bolnikov, o smrtnih primerih niso poročali, dogodki VTE pa so bili povezani z ukinitvijo pomalidomida pri do 2,2 % (Pom+Btz+Deks) bolnikov.

Periferna nevropatija - pomalidomid v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom

Bolniki s potekajočo periferno nevropatijo ≥ 2. stopnje, z bolečinami v 14 dneh pred randomizacijo so bili izključeni iz kliničnih preskušanj. Periferna nevropatija se je pojavila pri 55,4 % bolnikov (pri 10,8 % 3. stopnje; pri 0,7 % 4. stopnje). Pogostnost, popravljena za izpostavljenost, je bila med skupinami zdravljenja primerljiva.

Približno 30 % bolnikov s periferno nevropatijo je imelo anamnezo nevropatije v izhodišču. Periferna nevropatija je vodila v ukinitev bortezomiba pri približno 14,4 % bolnikov, pomalidomida pri 1,8 % ter deksametazona pri 1,8 % bolnikov v skupini Pom+Btz+Deks in pri 8,9 % bolnikov v skupini Btz+Deks.

Periferna nevropatija - pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom

Bolniki s potekajočo periferno nevropatijo ≥ 2. stopnje so bili izključeni iz kliničnih študij. Periferna nevropatija se je pojavila pri 12,3 % bolnikov (pri 1,0 % 3. ali 4. stopnje). O resnih reakcijah periferne nevropatije niso poročali, je pa periferna nevropatija vodila v ukinitev odmerjanja pri 0,3 % bolnikov (glejte poglavje 4.4).

Krvavitve

Pri uporabi pomalidomida so poročali o krvavitvah, posebej pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot so sočasna uporaba zdravil, ki povečajo dovzetnost za krvavitve. Hemoragični dogodki vključujejo epistakso, intrakranialne in gastrointestinalne krvavitve.

Alergijske reakcije in hude kožne reakcije

Pri uporabi pomalidomida so poročali o angioedemu, anafilaktični reakciji in o hudih dermatoloških reakcijah, vključno s SJS, TEN in DRESS. Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je bil povezan z zdravljenjem z lenalidomidom ali s talidomidom, ne smejo prejeti pomalidomida (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatričnih bolnikih (starih od 4 do 18 let) s ponavljajočimi ali progresivnimi možganskimi tumorji, so bili skladni z znanim profilom varnosti pomalidomida pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Raziskali so dajanje enkratnih odmerkov pomalidomida do 50 mg zdravim prostovoljcem, pri čemer niso poročali o resnih neželenih učinkih, povezanih s prevelikim odmerjanjem. Raziskali so večkratno dajanje odmerkov velikih do 10 mg enkrat na dan bolnikom z diseminiranim plazmocitomom, pri čemer niso poročali o resnih neželenih učinkih, povezanih s prevelikim odmerjanjem. Toksičnost, ki je omejevala odmerek, je bila mielosupresija. V študijah so ugotovili, da se pomalidomid odstrani s hemodializo.

V primeru prevelikega odmerjanja se svetuje podporna nega.