Irinotekanijev klorid Kabi 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Irinotekanijev klorid Kabi je namenjeno zdravljenju bolnikov z napredovalim kolorektalnim rakom:

• v kombinaciji s 5-fluorouracilom in folinsko kislino pri bolnikih brez predhodne kemoterapije za napredovalo bolezen,

• kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih uveljavljena shema zdravljenja s 5-fluorouracilom ni bila uspešna.

  Irinotekan je v kombinaciji s cetuksimabom namenjen za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, z ekspresijo receptorjev za epidermalni rastni faktor (EGFR) in divjim tipom KRAS in, če bolnik še ni dobival zdravljenja za metastatsko bolezen ali če citotoksično zdravljenje, ki je vključevalo irinotekan, ni bilo uspešno (glejte poglavje 5.1).

  Irinotekan je v kombinaciji s 5-fluorouracilom, folinsko kislino in bevacizumabom namenjen za zdravljenje prve izbire bolnikov z metastatskim rakom kolona ali rektuma.

  Irinotekan je v kombinaciji s kapecitabinom (z ali brez bevacizumaba) indiciran za zdravljenje prve izbire bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom.

Odmerjanje

Samo za odrasle. Irinotekanijev klorid Kabi raztopino za infundiranje je treba bolniku dati v obliki infuzije v periferno ali centralno veno.

Priporočeno odmerjanje

Kot monoterapija (za predhodno zdravljene bolnike):

Priporočeni odmerek irinotekanijevega klorida trihidrata je 350 mg/m², v 30 do 90-minutni intravenski infuziji, vsake 3 tedne (glejte poglavji 4.4 in 6.6).

Kot kombinirano zdravljenje (za bolnike, ki še niso bili zdravljeni):

Varnost in učinkovitost irinotekana v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5FU) in folinsko kislino (FA) so ocenili po naslednji shemi (glejte poglavje 5.1).

- Irinotekan s 5FU/FA v shemi odmerjanja na vsaka 2 tedna

Priporočeni odmerek irinotekanijevega klorida trihidrata je 180 mg/m², dan enkrat na vsaka 2 tedna v 30 do 90-minutni intravenski infuziji, ki ji sledi infundiranje folinske kisline in 5-fluorouracila.

Za odmerjanje in način uporabe cetuksimaba, v primeru sočasne uporabe, glejte navodila za uporabo tega zdravila.

Običajno se uporablja enak odmerek irinotekana, kot je bil uporabljen v zadnjih ciklih predhodne sheme zdravljenja z irinotekanom. Irinotekan se sme uporabiti šele 1 uro po zaključenem infundiranju cetuksimaba.

Za odmerjanje in način uporabe bevacizumaba, glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

Za odmerjanje in način uporabe kombinacije s kapecitabinom, glejte poglavje 5.1 in ustrezna poglavja povzetka glavnih značilnosti kapecitabina.

Prilagoditev odmerka

Irinotekan se sme uporabiti šele po ustrezni ublažitvi vseh neželenih učinkov do stopnje 0 ali 1 po lestvici NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) in ko je z zdravljenjem povezana diareja povsem odpravljena.

Na začetku naslednjega zdravljenja z infundiranjem je treba odmerek irinotekana in 5FU, če je potrebno, zmanjšati v skladu z najvišjo stopnjo neželenih učinkov, ki so se pojavili pri prejšnjem infundiranju. Zdravljenje je treba zamakniti za 1 do 2 tedna, da se omogoči okrevanje od neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem.

Pri naslednjih neželenih učinkih je treba odmerek irinotekana in/ali 5FU, če je potrebno, znižati za 15 do 20 %:

• hematološka toksičnost [nevtropenija 4. stopnje, febrilna nevtropenija (nevtropenija 3. - 4. stopnje in povišana telesna temperatura 2. - 4. stopnje), trombocitopenija in levkopenija (4. stopnje)],

• ne-hematološka toksičnost (3. - 4. stopnje).

  Pri dajanju cetuksimaba v kombinaciji z irinotekanom je treba upoštevati priporočila za prilagajanje odmerka cetuksimaba v skladu z navodili za uporabo tega zdravila.

  V primeru kombinacije s kapecitabinom je bolnikom, starim 65 let ali več, priporočljivo zmanjšati začetni odmerek kapecitabina na 800 mg/m², dvakrat dnevno, v skladu s povzetkom glavnih

  značilnosti kapecitabina. Glejte tudi priporočila za prilagajanje odmerka v primeru kombinirane sheme, ki so navedena v povzetku glavnih značilnosti kapecitabina.

  Trajanje zdravljenja

  Zdravljenje z irinotekanom je treba nadaljevati do objektivnega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  Posebne skupine bolnikov

  Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

  Pri monoterapiji: Pri bolnikih s stanjem zmogljivosti ≤ 2 se začetni odmerek irinotekana določi glede na raven bilirubina v krvi [do 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ULN – Upper Limit of Normal)]. Pri teh bolnikih s hiperbilirubinemijo in protrombinskim časom, daljšim od 50 %, je očistek irinotekana zmanjšan (glejte poglavje 5.2), zato je tveganje za hepatotoksičnost povečano. Pri tej skupini bolnikov je treba zato tedensko nadzirati celotno krvno sliko.

• Pri bolnikih z bilirubinom do 1,5-kratne ULN, je priporočeni odmerek irinotekanijevega klorida trihidrata 350 mg/m².

• Pri bolnikih z bilirubinom v razponu od 1,5- do 3-kratne ULN, je priporočeni odmerek irinotekanijevega klorida trihidrata 200 mg/m².

• Bolniki z bilirubinom nad 3-kratno ULN se ne smejo zdraviti z irinotekanijevim kloridom trihidratom (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Za bolnike z okvarjenim delovanjem jeter, ki se zdravijo z irinotekanom v kombinaciji, podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Uporaba irinotekana pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ni priporočljiva, saj študij pri tej skupini bolnikov niso izvedli (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki

Posebnih farmakokinetičnih študij pri starejših bolnikih niso izvedli. Vseeno pa je treba pri tej skupini bolnikov odmerek skrbno določiti, ker je pri njih zmanjšanje bioloških funkcij pogostejše. To skupino bolnikov je treba tudi bolj skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost uporabe irinotekana pri otrocih še nista bili dokazani. Na voljo ni nobenih podatkov.

Način uporabe

Pred ravnanjem z zdravilom in njegovo uporabo so potrebni previdnostni ukrepi. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• Kronična vnetna črevesna bolezen in/ali obstrukcija črevesja (glejte poglavje 4.4).

• Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Vrednost bilirubina, večja od 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti (glejte poglavje 4.4).

• Huda odpoved kostnega mozga.

• Stanje zmogljivosti po SZO > 2.

• Sočasna uporaba šentjanževke (glejte poglavje 4.5).

• Živa oslabljena cepiva (glejte poglavje 4.5).

  Za dodatne kontraindikacije cetuksimaba, bevacizumaba ali kapecitabina glejte navodila za uporabo teh zdravil.

Zaradi narave in pogostnosti neželenih učinkov se irinotekan predpiše v naslednjih primerih šele po preučitvi pričakovanih koristi, glede na možna, z zdravljenjem povezana tveganja:

• pri rizičnih bolnikih, še zlasti pri tistih s stanjem zmogljivosti po SZO = 2.

• v redkih primerih, ko bolniki niso zmožni upoštevati priporočila za obvladovanje neželenih učinkov (potreba po takojšnjem in podaljšanem zdravljenju diareje v kombinaciji z vnosom veliko tekočine ob začetku zapoznele diareje). Za takšne bolnike se priporoča strog bolnišnični nadzor.

  V monoterapiji se irinotekan ponavadi uporablja v shemi odmerjanja na 3 tedne. Za bolnike, ki potrebujejo natančnejši nadzor ali jih posebej ogroža huda nevtropenija, pa pride v poštev tedenska shema odmerjanja (glejte poglavje 5).

  Zapoznela diareja

  Bolnike je treba opozoriti na tveganje za zapoznelo diarejo, ki se lahko pojavi več kot 24 ur po uporabi irinotekana in kadar koli pred naslednjim ciklom. Pri monoterapiji je bil mediani čas od pojava prvega tekočega blata 5. dan po infundiranju irinotekana. Bolniki morajo svojega zdravnika nemudoma obvestiti o pojavu diareje in se takoj začeti ustrezno zdraviti.

  Bolniki s povečanim tveganjem za diarejo so tisti, ki so imeli pred tem radioterapijo trebuha/medenice, bolniki z izhodiščno hiperlevkocitozo, bolniki s stanjem zmogljivosti ≥ 2 in ženske. Če se diareje ne zdravi ustrezno, je lahko življenjsko nevarna, še zlasti pri bolnikih, ki imajo sočasno tudi nevtropenijo.

  Takoj ko se pojavi prvo tekoče blato, mora bolnik začeti piti velike količine tekočin, ki vsebujejo elektrolite, in se takoj začeti zdraviti z ustrezno terapijo proti diareji. Zdravljenje diareje se predpiše na oddelku, kjer je bolnik prejel irinotekan. Po odpustu iz bolnišnice morajo bolniki prejeti predpisano zdravilo, da lahko zdravijo diarejo takoj, ko se pojavi. Poleg tega morajo obvestiti svojega zdravnika ali oddelek, kjer so jim dali irinotekan, ko/če se diareja pojavi.

  Trenutno se priporoča zdravljenje proti diareji z visokimi odmerki loperamida (4 mg za prvi vnos in nato 2 mg, vsaki 2 uri). S to terapijo naj se nadaljuje še 12 ur po zadnjem tekočem blatu in se je ne sme spreminjati. V nobenem primeru se ne smejo takšni odmerki loperamida uporabljati več kot

  48 zaporednih ur, zaradi tveganja za paralitični ileus, pa tudi ne manj kot 12 ur.

  Poleg zdravljenja proti diareji je treba preventivno dajati tudi antibiotik širokega spektra, če je diareja povezana s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 500 celic/mm³).

  Poleg antibiotičnega zdravljenja se zaradi obvladovanja diareje v naslednjih primerih priporoča hospitalizacija:

• diareja, povezana s povišano telesno temperaturo,

• huda diareja (zaradi katere je potrebna intravenska hidracija),

• diareja, ki traja več kot 48 ur po začetnem visokem odmerku terapije z loperamidom.

Tudi pri bolnikih z zapoznelo diarejo v predhodnem ciklu se loperamida ne sme dati preventivno. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila huda diareja, se v naslednjih ciklih priporoča zmanjšanje

odmerka (glejte poglavje 4.2).

Hematologija

V kliničnih študijah je bila pogostost 3. in 4. stopnje nevtropenije po NCI-CTC bistveno večja pri bolnikih, ki so bili predhodno obsevani v predelu medenice/trebuha kot pri tistih, ki niso bili obsevani. Bolniki z izhodiščno vrednostjo celotnega serumskega bilirubina 1,0 mg/dl ali več so imeli tudi bistveno večjo verjetnost za pojav 3. ali 4. stopnje nevtropenije v prvem ciklu kot tisti z vrednostmi bilirubina manj kot 1,0 mg/dl.

Med zdravljenjem z irinotekanom se priporoča tedensko nadziranje celotne krvne slike. Bolniki morajo poznati tveganje za nevtropenijo in pomen povišane telesne temperature. Febrilno nevtropenijo (temperatura > 38 °C in število nevtrofilcev ≤ 1.000 celic/mm³) je treba nemudoma zdraviti v bolnišnici z intravenskim antibiotikom širokega spektra.

Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hudi hematološki dogodki, se za naslednje cikle priporoča zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s hudo diarejo je tveganje za okužbe in hematološko toksičnost povečano. Pri bolnikih s hudo diarejo je treba opraviti analizo celotne krvne slike.

Okvarjeno delovanje jeter

Teste delovanja jeter je treba opraviti ob izhodišču in pred vsakim ciklom.

Pri bolnikih, ki imajo od 1,5- do 3-krat večje vrednosti bilirubina od ULN, je očistek irinotekana zmanjšan (glejte poglavje 5.2), posledično obstaja pri teh bolnikih večje tveganje za hematotoksičnost, zato je pri tej skupini bolnikov potrebno tedensko nadzirati celotno krvno sliko. Pri bolnikih, pri katerih vrednost bilirubina presega 3-kratno ULN glejte poglavje 4.3.

Bolniki z zmanjšano aktivnostjo UGT1A1

Pri bolnikih, ki slabo presnavljajo UGT1A1, kot na primer bolniki z Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za variaciji UGT1A1*28 ali *6), obstaja povečano tveganje za pojav hude nevtropenije in driske po zdravljenju z irinotekanom. Tveganje se povečuje s povečanjem odmerka irinotekana.

Čeprav natančno zmanjšanje začetnega odmerka ni bilo določeno, je pri bolnikih, ki slabo presnavljajo UGT1A1, potrebno razmisliti o manjšem začetnem odmerku irinotekana, še posebej pri bolnikih, ki prejemajo odmerke >180 mg/m², in šibkih bolnikih. Potrebno je upoštevati ustrezne klinične smernice glede priporočenih odmerkov za to populacijo bolnikov. Nadaljnje odmerke lahko povečujemo glede na bolnikovo prenašanje zdravljenja.

Genotipizacija UGT1A1 se lahko uporablja za prepoznavanje bolnikov, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav hude nevtropenije in driske, vendar klinična koristnost genotipizacije pred zdravljenjem ni jasna, saj polimorfizem UGT1A1 ne pojasnjuje vse toksičnosti, opažene pri zdravljenju z irinotekanom (glejte poglavje 5.2).

Navzea in bruhanje

Preventivno zdravljenje z antiemetiki se priporoča pred vsakim zdravljenjem z irinotekanom. O navzei in bruhanju so poročali pogosto. Bolnike, ki bruhajo in imajo hkrati zapoznelo diarejo, je treba kar se da hitro hospitalizirati zaradi podpornega zdravljenja.

Akutni holinergični sindrom

Če se pojavi akutni holinergični sindrom (opredeljen kot zgodnja diareja in različni drugi znaki ter simptomi, kot so znojenje, trebušni krči, mioza in slinjenje), je treba dajati atropinijev sulfat (0,25 mg podkožno), razen če je to klinično kontraindicirano (glejte poglavje 4.8).

Te simptome so lahko opazili med ali kmalu po infuziji irinotekana. Predvideva se, da so povezani z delovanjem matične spojine irinotekana proti holinesterazi, in pričakuje se pogostejše pojavljanje pri višjih odmerkih irinotekana.

Pri bolnikih z astmo je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi akutni in hud holinergični sindrom, se priporoča preventivna uporaba atropinijevega sulfata pred aplikacijo irinotekana.

Bolezni dihal

Intersticijska pljučna bolezen, ki se kaže kot infiltracija pljuč, se občasno pojavi med zdravljenjem z irinotekanom. Intersticijska pljučna bolezen je lahko usodna. Dejavniki tveganja, ki so morda povezani z razvojem intersticijske pljučne bolezni, vključujejo uporabo pnevmotoksičnih zdravil, obsevanja in rastnih dejavnikov. Pri bolnikih z dejavniki tveganja je treba pred in med zdravljenjem z irinotekanom skrbno nadzirati težave z dihanjem.

Ekstravazacija

Čeprav za irinotekan ni znano, da bi povzročal ekstravazacijo, je potrebna previdnost, da se temu izognemo, prav tako pa je treba nadzorovati mesto infundiranja za znake vnetja. Če do ekstravazacije pride, je priporočljivo spiranje mesta in uporaba ledu.

Starejši

Ker so biološke funkcije, še zlasti delovanje jeter, pri starejših bolnikih pogosto zmanjšane, je treba pri tej skupini bolnikov odmerek irinotekana skrbno izbrati (glejte poglavje 4.2).

Bolniki s kroničnim vnetjem črevesja in/ali obstrukcijo črevesja

Bolnikov se ne sme zdraviti z irinotekanom, dokler se ne odpravi obstrukcija črevesja (glejte poglavje 4.3).

Delovanje ledvic

Opazili so povečanje serumske koncentracije kreatinina ali dušika iz sečnine v krvi. Znani so primeri akutne odpovedi ledvic. Ti dogodki se v splošnem pripisujejo zapletom zaradi okužbe ali dehidracije, povezanima z navzeo, bruhanjem ali diarejo. Poročali so tudi o redkih primerih ledvične disfunkcije zaradi sindroma tumorske lize.

Terapija z obsevanjem

Bolniki, ki so bili predhodno obsevani v predelu medenice/trebuha, imajo večje tveganje za mielosupresijo po uporabi irinotekana. Zdravniki morajo biti previdni pri zdravljenju bolnikov z obsežnim predhodnim obsevanjem (npr. > 25% kostnega mozga obsevanega in v zadnjih 6 tednih pred začetkom zdravljenja z irinotekanom). Pri tej skupini bolnikov je lahko potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Srčne bolezni

Po zdravljenju z irinotekanom so opazili miokardne ishemične pojave, predvsem pri bolnikih z že obstoječimi srčnimi boleznimi, drugimi znanimi dejavniki tveganja za srčne bolezni ali predhodno citotoksično kemoterapijo (glejte poglavje 4.8).

Zato je treba bolnike z znanimi dejavniki tveganja skrbno nadzorovati in ukrepati za zmanjšanje dejavnikov tveganja (npr. kajenje, visok krvni tlak in hiperlipidemija).

Žilne bolezni

Irinotekan je bil v redkih primerih povezan s trombemboličnimi dogodki (pljučna embolija, venska tromboza in arterijska trombembolija) pri bolnikih, ki imajo več dejavnikov tveganja poleg osnovne novotvorbe.

Drugo

Opazili so nekaj redkih primerov ledvične insuficience, hipotenzije ali odpovedi obtočil pri bolnikih, ki so doživeli epizode dehidracije v povezavi z diarejo in/ali bruhanjem ali sepso.

Kontracepcija pri ženskah v rodni dobi/moških:

Zaradi potencialne genotoksičnosti je treba ženskim bolnicam v rodni dobi priporočiti uporabo visoko

učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku irinotekana. Zaradi potencialne genotoksičnosti je treba moškim bolnikom s partnerkami v rodni dobi priporočiti uporabo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku irinotekana (glejte poglavje 4.6).

Dojenje

Zaradi možnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih je treba z dojenjem med zdravljenjem z irinotekanom prekiniti (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Sočasno dajanje irinotekana z močnim zaviralcem (npr. ketokonazol) ali induktorji (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, apalutamid) CYP3A4 lahko spremenijo presnovo irinotekana, zato se je treba temu izogniti (glejte poglavje 4.5).

Vsak mililiter koncentrata tega zdravila vsebuje 45 mg sorbitola. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo (HFI - hereditary fructose intolerance) ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.

Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) morda še ni diagnosticirana dedna intoleranca za fruktozo. Zdravila, ki vsebujejo fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožajoča in morajo biti pri tej starostni skupini kontraindicirana, razen če so klinično nujno potrebna in če na voljo ni druge alternative.

Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Kontraindicirana sočasna uporaba (glejte poglavje 4.3)

Šentjanževka: zmanjšanje plazemske koncentracije aktivnega presnovka irinotekana SN-38. V majhni farmakokinetični študiji (n=5), v kateri so uporabili irinotekan 350 mg/m² sočasno z 900 mg šentjanževke (Hypericum perforatum), so opazili 42 % zmanjšanje koncentracije aktivnega presnovka irinotekana (SN-38) v plazmi. Posledično se šentjanževke ne sme uporabljati skupaj z irinotekanom.

Oslabljena živa cepiva (npr. cepivo proti rumeni mrzlici): tveganje za generalizirano reakcijo na cepiva, lahko smrtno. Sočasna uporaba je kontraindicirana med zdravljenjem z irinotekanom in še šest mesecev po končani kemoterapiji. Uporabimo lahko mrtva ali inaktivirana cepiva, vendar je lahko odziv na takšna cepiva zmanjšan.

Sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4)

Sočasna uporaba irinotekana z močnimi zaviralci ali induktorji citokroma P450 3A4 (CYP3A4) lahko spremeni presnovo irinotekana, zato se ji je treba izogniti (glejte poglavje 4.4).

Močna zdravila, ki inducirajo CYP3A4 in/ali UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ali apalutamid):

Tveganje za zmanjšano izpostavljenost irinotekanu, SN-38 in SN-38 glukuronidu ter zmanjšani farmakodinamični učinki. Več študij je pokazalo, da sočasna uporaba antikonvulzivov, ki inducirajo CYP3A4, zmanjša izpostavljenost irinotekanu, SN-38 in SN-38 glukuronidu ter zmanjša farmakodinamične učinke. Učinki takšnih antikonvulzivov se kažejo v zmanjšanju AUC za SN-38 in SN-38 glukuronid za 50 % ali več. Poleg indukcije encimov CYP3A4 lahko na zmanjšanje izpostavljenosti irinotekanu in njegovim presnovkom vpliva tudi pospešena glukuronidacija in pospešeno izločanje žolča. Pri sočasni uporabi fenitoina tudi: tveganje za poslabšanje konvulzij zaradi zmanjšane absorpcije fenitoina iz prebavil, ki jo povzročijo citotoksična zdravila.

Močni zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, zaviralci proteaze, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Ena študija je pokazala, da se je zaradi sočasne uporabe ketokonazola AUC APC zmanjšala za 87 % in AUC SN-38 povečala za 109 % v primerjavi z uporabo samo irinotekana.

Zaviralci UGT1A1 (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Tveganje za povečanje sistemske izpostavljenosti SN-38, ki je aktiven presnovek irinotekana. Zdravniki morajo to upoštevati, če se sočasni uporabi teh dveh zdravil ni mogoče izogniti.

Drugi zaviralci CYP3A4 (npr. krizotinib, idelalizib):

Tveganje za večjo toksičnost irinotekana zaradi zmanjšane presnove irinotekana, ki jo povzroči krizotinib ali idelalizib.

Previdnost pri uporabi

Antagonisti vitamina K: Povečano tveganje za krvavitve in trombotične dogodke pri boleznih tumorskega izvora. Če je uporaba antagonistov vitamina K indicirana, je potrebno pogostejše spremljanje INR (International Normalized Ratio).

Sočasna uporaba, ki jo je potrebno upoštevati

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus): prekomerna imunosupresija s tveganjem za proliferacijo limfocitov.

Živčno-mišični blokatorji: Medsebojnega delovanja med irinotekanom in živčno-mišičnimi blokatorji ni mogoče izključiti. Irinotekan deluje antiholinesterazno. Zdravila z antiholinesteraznim delovanjem, lahko podaljšajo učinke živčno-mišične blokade, ki jo povzroča suksametonij, in lahko delujejo proti živčno-mišični blokadi, ki jo povzročajo nedepolarizacijska zdravila.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kislina: Sočasna uporaba 5-fluorouracila/folinske kisline v kombiniranem režimu ne spremeni farmakokinetike irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati usmerjenega preizkušanja medsebojnega delovanja zdravilo-zdravilo so pokazali, da bevacizumab nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko irinotekana in njegovega aktivnega presnovka SN-38. Vendar pa to ne izključuje kakršnega koli povečanja toksičnosti zaradi njunih farmakoloških lastnosti.

Cetuksimab: Ni dokazov, da cetuksimab vpliva na varnostni profil irinotekana ali obratno.

Zdravila z delovanjem na novotvorbe (vključno s flucitozinom kot predzdravilom 5-fluorouracila). Neželeni učinki irinotekana, kot je mielosupresija, se lahko poslabšajo zaradi drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe, ki imajo podoben profil neželenih učinkov.

Kontracepcija

Zaradi potencialne genotoksičnosti je treba ženskim bolnicam v rodni dobi priporočiti uporabo visoko učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku irinotekana (glejte poglavje 4.4)

Zaradi potencialne genotoksičnosti je treba moškim bolnikom s partnerkami v rodni dobi priporočiti uporabo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku irinotekana (glejte poglavje 4.4)

Nosečnost

Podatki o uporabi irinotekana pri nosečnicah so omejeni. Pri živalih so dokazali embriotoksično in teratogeno delovanje irinotekana (glejte poglavje 5.3). Zato se, glede na rezultate študij na živalih in mehanizma delovanja, irinotekana ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno.

Ženske v rodni dobi ne smejo prejeti irinotekana, dokler nosečnost ni izključena. Če eden od partnerjev prejema irinotekan, se je treba nosečnosti izogibati.

Dojenje

Razpoložljivi podatki so omejeni, a kažejo na to, da se irinotekan in njegov presnovek izločata v materino mleko. Zaradi možnih neželenih učinkov na dojene otroke je treba dojenje med zdravljenjem z irinotekanom prekiniti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Plodnost

Ni podatkov o učinku irinotekana na plodnost pri ljudeh. Pri živalih so zabeležili neželene učinke irinotekana na plodnost mladičev (glejte poglavje 5.3). Pred začetkom zdravljenja z irinotekanom je treba bolnikom svetovati glede shranjevanja spolnih celic.

Irinotekan ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na možnost omotice ali motenj vida, ki se lahko pojavijo v roku 24 ur po uporabi irinotekana. Svetovati jim je treba, da naj ne vozijo oziroma upravljajo strojev, če se jim pojavijo ti simptomi.

KLINIČNE ŠTUDIJE

Podatki o neželenih učinkih so v veliki meri zbrani iz študij metastatskega kolorektalnega raka; pogostnosti so predstavljene spodaj. Pričakuje se, da so neželeni učinki za druge indikacije podobni tem za kolorektalnega raka.

Najbolj pogosti neželeni učinki (≥1 / 10), ki bi omejevali odmerek irinotekana so: zapoznela diareja (ki se pojavi več kot 24 ur po zaužitju) in bolezni krvi, vključno z nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo.

Nevtropenija je toksičen učinek, pri katerem je potrebna omejitev odmerka. Nevtropenija je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; srednji čas do najmanjšega števila je bil 8 dni, tako pri monoterapiji kot pri kombinirani terapiji.

Zelo pogosto so opazili prehodni hudi akutni holinergični sindrom.

Glavni simptomi so bili opredeljeni kot zgodnja diareja in razni drugi simptomi, kot so bolečine v trebuhu, potenje, mioza in povečano slinjenje, ki se pojavijo med ali v prvih 24 urah po infuziji irinotekana. Ti simptomi po uporabi atropina (glejte poglavje 4.4) izginejo.

MONOTERAPIJA

O naslednjih neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo irinotekana, so poročali pri 765 bolnikov pri priporočenem odmerku 350 mg/m² v monoterapiji. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost je definirana kot: zelo pogosti (≥1 / 10), pogosti (≥1 / 100 do <1 / 10), občasni (≥1 / 1.000 do <1 / 100), redki

Neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem z irinotekanom v monoterapiji (350

(≥1 / 10.000 do <1 / 1000) in zelo redki (<1 / 10.000).

Opis izbranih neželenih učinkov (monoterapija)

Hudo diarejo so opažali pri 20 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladanje diareje. V ocenljivih ciklusih jih je imelo hudo diarejo 14 %. Mediani čas pojava prvega tekočega blata je bil 5. dan po infuziji irinotekana.

Navzea in bruhanje sta bila huda pri približno 10 % bolnikov, zdravljenih z antiemetiki.

Zaprtje so opažali pri manj kot 10 % bolnikov.

Nevtropenijo so ugotovili pri 78,7 % bolnikov in je bila huda (< 500 nevtrofilcev/mm³) pri 22,6 % bolnikov. V ocenljivih ciklusih je imelo 18 % manj kot 1.000 nevtrofilcev/mm³, vključno s 7,6 %, ki so imeli < 500 nevtrofilcev/mm³.

Stanje se je ponavadi popolnoma popravilo do 22. dneva.

O febrilni nevtropeniji so poročali pri 6,2 % bolnikov in v 1,7 % ciklusov.

Okužbe so se pojavile pri okoli 10,3 % bolnikov (2,5 % ciklusov); s hudo nevtropenijo so bile povezane pri okoli 5,3 % bolnikov (1,1 % ciklusov) in so v 2 primerih povzročile smrt.

Anemija je bila opisana pri okoli 58,7 % bolnikov (8 % s hemoglobinom < 8 g/dl in 0,9 % s hemoglobinom < 6,5 g/dl).

Trombocitopenijo (< 100,000 trombocitov/mm³) so opazili pri 7,4 % bolnikov in v 1,8 % ciklusov, s številom trombocitov ≤ 50,000 trombocitov/mm³ pri 0,9 % bolnikov in v 0,2 % ciklusov.

Pri skoraj vseh bolnikih se je stanje popravilo do 22. dneva.

Akutni holinergični sindrom

Hud prehoden akutni holinergični sindrom so med monoterapijo opažali pri 9 % bolnikov.

Astenija je bila huda pri manj kot 10 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo. Vzročna povezanost z irinotekanom ni bila jasno ugotovljena.

Pireksija se je v odsotnosti okužbe in brez sočasne hude nevtropenije pojavila pri 12 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo.

Laboratorijske preiskave

Med monoterapijo so prehodno in blago do zmerno povečanje serumske ravni aminotransferaz, alkalne fosfataze ali bilirubina opazili pri 9,2 %, 8,1 % in 1,8 % bolnikov (v tem zaporedju) v odsotnosti napredujočih metastaz na jetrih.

Prehodno in blago do zmerno povečanje serumske koncentracije kreatinina so opazili pri 7,3 % bolnikov.

KOMBINIRANA TERAPIJA

Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, se nanašajo na irinotekan. Ni dokazov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno. V kombinaciji s cetuksimabom so bili dodatno opisani neželeni učinki tisti, ki so pričakovani s cetuksimabom (npr. akneiformni dermatitis 88 %). Za podatke o neželenih učinkih irinotekana v kombinaciji s cetuksimabom glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za cetuksimab.

Med zdravljenjem s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom so poleg neželenih učinkov, opisanih med monoterapijo s kapecitabinom, zabeležili naslednje neželene učinke ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot med monoterapijo s kapecitabinom: Zelo pogosti neželeni učinki vseh stopenj: tromboza/embolija. Pogosti neželeni učinki vseh stopenj: preobčutljivost, miokardna ishemija/srčni infarkt. Pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje: febrilna nevtropenija. Za celotne podatke o neželenih učinkih kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za kapecitabin.

Med zdravljenjem s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom in bevacizumabom so poleg neželenih učinkov, opisanih med monoterapijo s kapecitabinom, zabeležili naslednje neželene učinke

3. ali 4. stopnje ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot med monoterapijo s kapecitabinom: Pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje: nevtropenija, tromboza/embolija, hipertenzija in miokardna ishemija/srčni infarkt. Za celotne podatke o neželenih učinkih kapecitabina in bevacizumaba glejte povzetka glavnih značilnosti zdravila za kapecitabin in bevacizumab.

Pri dodajanju bevacizumaba v bolusu irinotekana/5-FU/FA je največje tveganje predstavljala hipertenzija 3. stopnje. Dodatno je prišlo do majhnega povečanja neželenih učinkov kemoterapije 3/4 stopnje diareje in levkopenije pri tem režimu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali bolus irinotekan/5-FU/FA samostojno. Za podatke o neželenih učinkih irinotekana v kombinaciji z bevacizumabom glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bevacizumab.

Irinotekan so proučevali v kombinaciji s 5-FU in FA za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka. Varnostni podatki o neželenih učinkih iz kliničnih študij kažejo na možne ali verjetno povezane zelo pogoste neželene učinke NCI stopenj 3 ali 4, organskih sistemov po MedDRA bolezni krvi in limfatičnega sistema, bolezni prebavil ter bolezni kože in podkožja.

O naslednjih neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo irinotekana, so poročali pri 145 bolnikih, ki so ga dobivali v kombiniranem zdravljenju s 5FU/FA v shemi na 2 tedna v priporočenem odmerku 180 mg/m².

Opis izbranih neželenih učinkov (kombinirana terapija)

Hudo diarejo so opažali pri 13,1 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladanje diareje. V ocenljivih ciklusih jih je imelo hudo diarejo 3,9 %.

Ugotavljali so manjšo incidenco hude navzee (2,1 % bolnikov) in bruhanja (2,8 % bolnikov).

Zaprtje, povezano z irinotekanom in/ali loperamidom, so opažali pri 3,4 % bolnikov.

Nevtropenijo so ugotovili pri 82,5 % bolnikov in je bila huda (< 500 nevtrofilcev/mm³) pri 9,8 % bolnikov. V ocenljivih ciklusih je imelo 67,3 % bolnikov manj kot 1.000 nevtrofilcev/mm³ vključno z 2,7 %, ki so imeli < 500 nevtrofilcev/mm³. Stanje se je ponavadi popolnoma popravilo v 7 do 8 dneh.

O febrilni nevtropeniji so poročali pri 3,4 % bolnikov in v 0,9 % ciklusov.

Okužbe so se pojavile pri okoli 2 % bolnikov (0,5 % ciklusov); s hudo nevtropenijo so bile povezane pri okoli 2,1 % bolnikov (0,5 % ciklusov) in so v 1 primeru povzročile smrt.

Anemija je bila opisana pri 97,2 % bolnikov (2,1 % s hemoglobinom < 8 g/dl).

Trombocitopenijo (< 100,000 trombocitov/mm³) so opazili pri 32,6 % bolnikov in v 21,8 % ciklusov. Hude trombocitopenije (< 50,000 trombocitov/mm³) niso opazili.

Akutni holinergični sindrom

Hud prehoden akutni holinergični sindrom so med kombiniranim zdravljenjem opažali pri 1,4 % bolnikov.

Astenija je bila huda pri 6,2 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. Vzročna povezanost z irinotekanom ni bila jasno ugotovljena.

Pireksija se je v odsotnosti okužbe in brez sočasne hude nevtropenije pojavila pri 6,2 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje.

Laboratorijske preiskave

Med kombiniranim zdravljenjem so prehodno povečanje (stopnji 1 in 2) serumske ravni ALT, AST, alkalne fosfataze ali bilirubina opažali pri 15 %, 11 %, 11 % in 10 % bolnikov (v tem zaporedju) v odsotnosti napredujočih metastaz na jetrih. Prehodne učinke 3. stopnje so opažali pri 0 %, 0 %, 0 % in 1 % bolnikov (v tem zaporedju). Učinkov 4. stopnje ni bilo.

Zelo redko so opisana zvišanja ravni amilaze in/ali lipaze.

Opisani so bili redki primeri hipokaliemije in hiponatriemije, večinoma povezani z diarejo in bruhanjem.

DRUGI NEŽELENI UČINKI, O KATERIH SO POROČALI V KLINIČNIH ŠTUDIJAH S TEDENSKIM REŽIMOM ODMERJANJA IRINOTEKANA

V kliničnih študijah z irinotekanom so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih, povezanih z uporabo zdravila: bolečine, sepsa, anorektalna bolezen, gastrointestinalna okužba s kandido, hipomagneziemija, izpuščaj, znaki na koži, motnje hoje, zmedenost, glavobol, sinkopa, vročinski oblivi, bradikardija, okužbe sečil, bolečina v prsih, povišana raven gama-glutamiltransferaze, ekstravazacija in sindrom tumorske lize, kardiovaskularne bolezni (angina pektoris, srčni zastoj, miokardni infarkt, miokardna ishemija, periferna vaskularna bolezen, vaskularna bolezen), in tromboembolični dogodki (arterijska tromboza, cerebralni infarkt, cerebrovaskularni dogodek, globoka venska tromboza, periferna embolija, pljučna embolija, tromboflebitis, tromboza, in nenadna smrt) (glejte poglavje 4.4).

SPREMLJANJE PO ZAČETKU TRŽENJA

Pogostnosti iz spremljanja po začetku trženja niso znane (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

• psevdomembranski kolitis, od katerih je bil eden bakteriološko dokumentiran (Clostridium difficile)

• sepsa

• glivične okužbe^*

• virusne okužbe^†

• trombocitopenija s protitelesi proti trombocitom

• preobčutljivostna reakcija

• anafilaktična reakcija

• dehidracija (v povezavi z diarejo in/ali bruhanjem)

• hipovolemija

• motnje govora, ki so običajno prehodnega značaja, v nekaterih primerih ga pripisujejo holinergičnemu sindromu, ki so ga opazili med ali kmalu po infuziji irinotekana

• parestezija

• nehotene mišične kontrakcije

• hipertenzija (med ali po infuziji)

• kardiocirkulatorna odpoved^‡

• hipotenzija^‡

• intersticijska pljučna bolezen, ki se kaže kot infiltracija pljuč, se občasno pojavi med zdravljenjem z irinotekanom. Poročali so o zgodnjih učinkih, kot je dispneja (glejte poglavje 4.4).

• dispneja (glejte poglavje 4.4)

• kolcanje

• obstrukcija črevesja

• ileus: poročali so o primerih ileusa brez predhodnega kolitisa

• megakolon

• gastrointestinalna hemoragija

• kolitis; v nekaterih primerih je bil kolitis povezan z zapleti, kot so ulceracija, krvavitev, ileus ali infekcija

• tiflitis

• ishemični kolitis

• ulcerozni kolitis

• simptomatično ali asimptomatično povečanje vrednosti encimov pankreasa

• perforacija črevesja

• steatohepatitis

• jetrna steatoza

• kožne reakcije

• krči

• okvara ledvic in akutna odpoved ledvic, običajno pri bolnikih, ki se okužijo in/ali imajo pomanjkanje volumna zaradi hude gastrointestinalne toksičnosti^‡

• ledvična insuficienca^‡

• reakcija na mestu infundiranja

• povišane vrednosti amilaze

• povišane vrednosti lipaze

• hipokaliemija

• hiponatriemija, večinoma povezana z diarejo in bruhanjem

• redko so poročali o povišanih ravneh transaminaz (npr., AST in ALT) brez napredovanja metastaz na jetrih.

‡npr. pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska okužba s Candido.

†e.g. okužba z virusom Herpes zoster, gripa, reaktivacija okužbe z virusom hepatitisom B, kolitis, ki ga povzroča citomegalovirus.

* Opazili so nekaj redkih primerov ledvične insuficience, hipotenzije in kardiocirkulatorne odpovedi pri bolnikih, ki so doživeli epizode dehidracije v povezavi z drisko in/ali bruhanjem ali sepso.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Poročali so o prevelikem odmerjanju z odmerki do približno dvakrat višjimi od priporočenega terapevtskega odmerka, kar je lahko usodno. Najbolj značilna neželena učinka, o katerih so poročali, sta bila huda nevtropenija in huda diareja.

Obvladovanje

Za irinotekan ni znanega antidota. Uvesti je treba najboljšo možno podporno oskrbo za preprečitev dehidracije zaradi diareje in za zdravljenje morebitnih infekcijskih zapletov.