Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje infekcij, protibakterijska monoklonska protitelesa. Oznaka ATC: J06BC03.

Mehanizem delovanja

Bezlotoksumab je humano monoklonsko protitelo proti toksinom, ki se z veliko afiniteto veže na toksin B bakterije C. difficile in nevtralizira njegovo delovanje. Bezlotoksumab prepreči ponovitev CDI tako, da zagotovi pasivno imunost proti toksinu, ki nastaja zaradi razrasta perzistentnih ali

novopridobljenih spor bakterije C. difficile.

Farmakodinamični učinki

Mikrobiologija

Aktivnost in vitro in in vivo

Epitop toksina B, na katerega se veže bezlotoksumab, je ohranjen pri vseh znanih zaporedjih toksina,

čeprav ne identičen. Klinična preskušanja

Učinkovitost zdravila ZINPLAVA (bezlotoksumaba) so raziskali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih multicentričnih študijah 3. faze (MODIFY I in MODIFY II), v katerih je bilo 810 bolnikov randomiziranih na bezlotoksumab in 803 na placebo. 781 bolnikov, ki so

zaključili študijo in bili vključeni v celotni nabor za analizo, je bilo v skupini z zdravilom ZINPLAVA

in 773 v skupini s placebom. Vsi bolniki so sočasno prejeli standardno protibakterijsko zdravljenje za CDI. Randomizacija je bila stratificirana glede na protibakterijsko zdravilo in hospitalizacijski status (bolnišnični bolniki v primerjavi z ambulantnimi) ob času vključitve v študijo. Odrasli bolniki so imeli potrjeno diagnozo CDI. Diagnoza CDI je bila opredeljena kot diareja (3 ali več iztrebljanj

mehkega blata tipa 5 do 7 po Bristolski lestvici blata v 24 urah ali manj) skupaj s pozitivnim fekalnim testom za toksigeno bakterijo C. difficile v vzorcu blata, odvzetem ne več kot 7 dni pred vključitvijo v

študijo.

Bolniki so prejeli od 10- do 14-dnevno peroralno protibakterijsko zdravljenje za CDI (metronidazol, vankomicin ali fidaksomicin; zdravilo je izbral raziskovalec). Bolniki, ki so prejemali peroralni vankomicin ali peroralni fidaksomicin, so lahko prejeli tudi intravenski metronidazol.

Bolniki so pred zaključkom protibakterijskega zdravljenja prejeli eno infuzijo zdravila ZINPLAVA ali placeba; bolnike so spremljali 12 tednov po infuziji. Bolniki so zdravilo ZINPLAVA oziroma placebo prejeli v obdobju od dneva pred začetkom protibakterijskega zdravljenja do 14. dneva zdravljenja, z mediano na 3. dan zdravljenja.

Izhodiščne značilnosti 781 bolnikov, ki so prejemali zdravilo ZINPLAVA, in 773 bolnikov, ki so prejemali placebo, so bile med terapevtskima skupinama na splošno primerljive. Mediana starost je bila 65 let, 85 % je bilo belcev, 57 % je bilo žensk in 68 % je bilo bolnišničnih bolnikov. Delež

bolnikov, ki so prejemali peroralni metronidazol (48 %), je bil podoben deležu tistih, ki so prejemali peroralni vankomicin (48 %), in samo 4 % bolnikov je kot protibakterijsko zdravljenje CDI prejelo fidaksomicin.

Deleži ponovitev CDI so navedeni v preglednici 2.

V preglednici 3 so navedeni izidi prospektivno načrtovanih kombiniranih analiz deležev

ponovitev CDI v vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov z visokim tveganjem za ponovitev CDI v dveh preskušanjih 3. faze. Skupno je bilo 51 % starih ≥ 65 let, 29 % je bilo starih ≥ 75 let in 39 % je med 12-tedenskim obdobjem spremljanja prejemalo enega ali več sistemskih protibakterijskih zdravil. Od vseh bolnikov je imelo 28 % bolnikov enega ali več pojavov CDI v šestih mesecih pred zdravljeno epizodo CDI (18 % bolnikov je imelo en pojav, 7 % dva pojava in nekaj bolnikov 3 ali več predhodnih pojavov). Enaindvajset (21) odstotkov bolnikov je bilo imunsko oslabelih in 16 % jih je imelo klinično hudo CDI. Med 976/1554 (62 %) bolniki, ki so imeli v izhodišču pozitivno fekalno kulturo za

C. difficile, so hipervirulentne seve (ribotipi 027, 078 in 244) izolirali pri 22 % (217 od 976 bolnikov);

večina teh sevov (87 %, 189 od 217 sevov) je bila ribotipa 027.

Ti bolniki so imeli prisotne dejavnike tveganja, s katerimi je največkrat (ne pa izključno) povezano

višje tveganje za ponovitev CDI. Rezultati glede učinkovitosti niso pokazali koristi zdravila

ZINPLAVA pri bolnikih brez znanih dejavnikov tveganja za CDI.

Med terapevtskima skupinama v študijah ni bilo razlik v deležu bolnikov, pri katerih je bila klinično

ozdravljena trenutna epizoda CDI.

Pediatrična populacija

Zdravilo ZINPLAVA so ocenili v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem, multicentričnem preskušanju (MODIFYIII) pri pediatričnih bolnikih v starosti od 1 do < 18 let. Vključeni bolniki so imeli postavljeno diagnozo CDI in so za izhodiščno epizodo CDI prejeli standardno zdravljenje (vankomicin, metronidazol ali fidaksomicin). V tem preskušanju so

randomizirali in zdravili 143 bolnikov; od teh jih je 107 prejelo enkratno infuzijo zdravila ZINPLAVA (10 mg/kg), 36 pa infuzijo placeba. Od teh randomiziranih bolnikov je bilo 58 % starih od 1 do

< 12 let, 52 % je bilo moških, 80 % je bilo belcev in 7 % je bilo večrasnih. Večina (94 %) bolnikov je

imela enega ali več dejavnikov tveganja za ponovitev CDI. Najpogostejši dejavniki tveganja so bili imunska oslabelost (72,7 %) in zdravljenje z 1 ali več sistemskimi protibakterijskimi zdravili med zdravljenjem CDI med izhodiščno epizodo (62,6 %).

Primarni cilji te študije so bili oceniti varnost in farmakokinetiko bezlotoksumaba; učinkovitost je bila sekundarni opisni opazovani dogodek. Za rezultate v zvezi s farmakokinetiko, prosimo, glejte poglavje 5.2. Po dajanju enkratne infuzije bezlotoksumaba je bil odstotek bolnikov v modificirani

populaciji z-namenom-zdravljenja z začetnim kliničnim odzivom, pri katerih se je CDI ponovila v

12 tednih in so imeli visoko tveganje za ponovitev CDI, 12,1 % (11/91). Po dajanju enkratne infuzije placeba pa je bil odstotek bolnikov v modificirani populaciji z-namenom-zdravljenja z začetnim kliničnim odzivom, pri katerih se je CDI ponovila v 12 tednih in so imeli visoko tveganje za ponovitev CDI, 15,2 % (5/33).

Imunogenost

Imunogenost zdravila ZINPLAVA so v preskušanjih MODIFY I, MODIFY II in MODIFY III ocenili z uporabo elektrokemiluminiscenčnih (ECL) metod.

Po zdravljenju z zdravilom ZINPLAVA v preskušanjih MODIFY I in MODIFY II nihče izmed 710 ocenljivih bolnikov ni imel pozitivnega izvida testiranja za protitelesa proti bezlotoksumabu,

nastala med zdravljenjem. Čeprav je zdravilo ZINPLAVA namenjeno za uporabo v enkratnem

odmerku, so pri 29 zdravih preiskovancih ocenili imunogenost bezlotoksumaba po drugem odmerku 10 mg/kg, uporabljenem 12 tednov po prvem odmerku. Po drugem odmerku protiteles proti bezlotoksumabu niso zaznali.

Po zdravljenju z zdravilom ZINPLAVA v preskušanju MODIFY III sta imela 2 bolnika od

100 bolnikov, ki so jih ocenjevali, pozitiven izvid testiranja za protitelesa proti bezlotoksumabu; noben bolnik ni imel nevtralizacijskih protiteles.

Podatkov o ponavljajoči se uporabi bezlotoksumaba pri bolnikih s CDI ni.

Absorpcija

Bezlotoksumab se uporablja intravensko, zato je njegova biološka uporabnost takojšnja in popolna. Po enkratnem intravenskem odmerku 10 mg/kg bezlotoksumaba je bila pri bolnikih s CDI geometrična sredina (% KV) AUC (0-∞) 53 000 µg.h/ml (40,2 %), ^{geometrična sredina} Cmax 185 µg/ml (20,7 %) in ^{geometrična sredina} C12 tednov 3,23 µg/ml (120,7 %). Pri zdravih preiskovancih se je izpostavljenost bezlotoksumabu v razponu odmerkov od 0,3 do 20 mg/kg povečevala približno sorazmerno odmerku.

Porazdelitev

Bezlotoksumab se le malo porazdeli zunaj ožilja. Povprečni volumen porazdelitve bezlotoksumaba

je 7,33 l (CV: 16 %).

Biotransformacija

Katabolizem bezlotoksumaba poteka s procesi razgradnje beljakovin; presnova ne pripomore k

njegovemu očistku. Izločanje

Bezlotoksumab se iz telesa izloči predvsem z beljakovinsko razgradnjo. Povprečni očistek

^{bezlotoksumaba je bil 0,317 l/dan (CV: 41 %) in njegov t}erminalni razpolovni čas (t½) približno 19 ^dni (28 %).

Posebne populacije

Vplive različnih sospremenljivk na farmakokinetiko bezlotoksumaba so ocenili v populacijski farmakokinetični analizi. Očistek bezlotoksumaba se je povečeval z naraščanjem telesne mase, a nastale razlike v izpostavljenosti ustrezno odtehta uporaba odmerka, določenega na podlagi telesne

mase.

Naslednji dejavniki niso klinično pomembno vplivali na izpostavljenost bezlotoksumabu in prilagoditev odmerka ni potrebna: starost (od 18 do 100 let), spol, rasa, etnična pripadnost, okvara ledvic, okvara jeter in prisotnost sočasnih bolezni.

Okvara ledvic

Vpliv okvare ledvic na farmakokinetiko bezlotoksumaba so ocenili pri bolnikih z blago (eGFR 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) ali hudo

(eGFR 15 do < 30 ml/min/1,73 m²) okvaro ledvic ali s končno odpovedjo ledvic

(eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic

(eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Med bolniki z okvaro ledvic in bolniki z normalnim delovanjem ledvic ni bilo klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti bezlotoksumabu.

Okvara jeter

Vpliv okvare jeter na farmakokinetiko bezlotoksumaba so ocenili pri bolnikih z okvaro jeter

(opredeljeni kot tisti, ki so imeli dvoje ali več od naslednjega: [1] albumin ≤ 3,1 g/dl,

[2] ALT ≥ 2x ZMN, [3] celokupni bilirubin ≥ 1,3x ZMN ali [4] blago, zmerno ali hudo bolezen jeter

po Charlsonovem indeksu sočasnih bolezni) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Med bolniki z okvaro jeter in bolniki z normalnim delovanjem jeter ni bilo klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti bezlotoksumabu.

Starejši

Vpliv starosti na farmakokinetiko bezlotoksumaba so ocenili pri bolnikih v starosti od 18 do 100 let.

Med starejšimi bolniki, starimi 65 let ali več, in bolniki, mlajšimi od 65 let, ni bilo klinično

pomembnih razlik v izpostavljenosti bezlotoksumabu.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika bezlotoksumaba pri pediatričnih bolnikih, starih 1 leto ali več (N = 91), ki so prejeli enkratno intravensko infuzijo 10 mg/kg bezlotoksumaba, je prikazana v preglednici 4. Izpostavljenost ^{bezlotoksumabu (AUC}0-nesk^{)je bila pri pediatričnih bolnikih podobna kot pri odraslih.}

^†- N = 36; f^{armakokinetičn}ih parametrov, razen Cmax, ^{ni mogoče določiti pri enem preiskovancu}

zaradi nepopolnega profila koncentracija-čas

^‡- N = 19; C12 tednov ^{ni določeno za} 1 ali 2 preiskovanca

^† N = 33; f^{armakokinetičn}ih parametrov, razen Cmax, ^{ni mogoče določiti pri enem} preiskovancu zaradi nepopolnega profila koncentracija-čas

‡ ^{N = 13; C}12 tednov ni določeno za 1 ^preiskovanca

§ N = 15; C12 tednov ^{ni določeno za 2} preiskovanca

Pri odmerjanju bezlotoksumaba glede na telesno maso pri pediatričnih bolnikih ni očitne povezave

med izpostavljenostjo bezlotoksumabu in telesno maso. Starost, spol, okvara ledvic in rasa na podlagi populacijske farmakokinetične analize bezlotoksumaba niso imeli klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost bezlotoksumabu.

citronska kislina monohidrat (E330) dietilentriaminpentaocetna kislina polisorbat 80 (E433)

natrijev klorid

natrijev citrat dihidrat (E331) voda za injekcije

natrijev hidroksid (E524) (za prilagoditev pH)

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala: 3 leta

Raztopina za infundiranje: Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ali 16 ur pri sobni temperaturi (25 °C ali manj). Te časovne meje vključujejo shranjevanje raztopine za infundiranje v intravenski vrečki med trajanjem infuzije. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja

med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; skupni čas ne sme preseči 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C oziroma 16 ur pri sobni temperaturi (25 °C ali manj).

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Viala iz stekla tipa I, s 40 ml ali 25 ml raztopine, s klorbutilnim zamaškom in zaporko s snemljivim pokrovčkom.

Ena škatla vsebuje eno vialo.

Priprava razredčene raztopine

• Razredčeno raztopino pripravite takoj, ko vialo/viale vzamete iz hladilnika; viala/viale so lahko shranjene tudi pri sobni temperaturi (zaščitene pred svetlobo) do 24 ur pred pripravo razredčene raztopine.

• Pred razredčenjem vsebino viale preglejte in se prepričajte, da ni spremenjene barve in ne

  vsebuje delcev. Zdravilo ZINPLAVA je bistra do zmerno opalescentna, brezbarvna do bledorumena raztopina. Če je raztopina spremenjene barve ali vsebuje vidne delce, viale ne uporabite.

• Viale ne stresajte.

• Potrebno količino povlecite iz vial(e) glede na bolnikovo telesno maso (v kg) in jo prenesite v intravensko vrečko, ki vsebuje 0,9 % raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % raztopino glukoze za injiciranje, da pripravite razredčeno raztopino s končno koncentracijo od 1 do 10 mg/ml. Raztopino premešajte s previdnim obračanjem.

• Vialo/viale in vso neporabljeno vsebino zavrzite.

• Če je razredčena raztopina shranjena v hladilniku, pred uporabo pustite, da se intravenska

  vrečka ogreje na sobno temperaturo.

• Razredčene raztopine ne smete zamrzniti.

  Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.