Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml
Zdravilo Oxlumo je indicirano za zdravljenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1) pri vseh starostnih skupinah.
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri obvladovanju hiperoksalurije.
Odmerjanje
Zdravilo Oxlumo se injicira subkutano.
Priporočeni odmerek zdravila Oxlumo je sestavljen iz 3 uvajalnih odmerkov, ki se dajejo enkrat na mesec, čemur sledijo vzdrževalni odmerki z začetkom en mesec po zadnjem uvajalnem odmerku, kot je opisano v preglednici 1. Odmerjanje temelji na telesni masi.
Odmerek za bolnika (v mg) in količino (v ml) je treba izračunati na naslednji način:
Telesna masa bolnika (v kg)×odmerek (mg/kg)=skupni odmerek (v mg) zdravila, ki ga prejme bolnik.
Skupni odmerek (v mg), deljen s koncentracijo (189 mg/ml)=skupna količina zdravila (v ml), ki jo bolnik prejme z injekcijo.
Preglednica 1: Shema odmerjanja zdravila Oxlumo na podlagi telesne mase
| Telesna masa | Uvajalni odmerek | Vzdrževalni odmerek( z začetkom en mesec po zadnjem uvajalnem odmerku) |
| manj kot 10 kg | 6 mg/kg enkrat mesečno za prve 3 odmerke | 3 mg/kg enkrat mesečno, z začetkom enmesec po zadnjem uvajalnem odmerku |
| od 10 kg do manj kot20 kg | 6 mg/kg enkrat mesečno za prve 3 odmerke | 6 mg/kg enkrat vsake 3 mesece (četrtletno), z začetkom en mesec po zadnjem uvajalnem odmerku |
| 20 kg in več | 3 mg/kg enkrat mesečno za prve 3 odmerke | 3 mg/kg enkrat vsake 3 mesece (četrtletno), z začetkom en mesec po zadnjem uvajalnem odmerku |
Bolniki na hemodializi
Zdravilo Oxlumo injicirajte po hemodializi, če se daje na dneve dialize.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik odloži ali izpusti odmerek, mu je treba zdravilo dati takoj, ko je to mogoče. Nadaljujte
s predpisanim mesečnim ali četrtletnim odmerjanjem od zadnjega danega odmerka.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z jetrno okvaro zdravila Oxlumo niso proučevali. Pri bolnikih s prehodnim zvišanjem celotnega bilirubina (celotni bilirubin od > 1 do 1,5×ZMN) odmerka ni treba prilagajati. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov z zmerno ali hudo jetrno okvaro (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic (- ocena glomerulne filtracije (oGF) < 90 ml/min/1,73 m²), vključno z boleznijo ledvic v zadnjem stadiju (KLO - končna ledvična odpoved), ali bolnikih na dializi ni potrebno prilagajanje odmerka. Na voljo so omejeni podatki o bolnikih s KLO in bolnikih na dializi, zato je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Za bolnike, mlajše od 1 leta, so na voljo omejeni podatki. Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Samo za subkutano uporabo
Zdravilo je na voljo kot raztopina, pripravljena za uporabo, v viali za enkratno uporabo.
-
Potrebno količino zdravila Oxlumo je treba izračunati glede na priporočeni odmerek na podlagi
telesne mase, kot je prikazano v preglednici 1.
-
Če je odmerek večji kot 0,5 ml (94,5 mg), je potrebna več kot ena viala.
-
Največja sprejemljiva količina za eno injiciranje znaša 1,5 ml. Odmerke, ki presegajo 1,5 ml, je treba razdeliti na več injekcij (skupni odmerek enakomerno razdelimo med brizge, tako da vsaka injekcija vsebuje približno enako količino), da čim bolj zmanjšamo morebitno nelagodje na mestu injiciranja zaradi injicirane količine zdravila.
-
Poskrbite, da zdravilo ni prisotno na konici igle pred vstavitvijo igle v subkutani prostor.
-
To zdravilo je treba injicirati subkutano v trebuh, nadlaket ali stegno.
-
Pri nadaljnjih injekcijah ali odmerkih je priporočljivo menjavati mesto injiciranja.
-
Zdravilo se ne sme injicirati v brazgotinasto tkivo ali v pordele, vnete ali otečene predele.
Zdravilo Oxlumo mora dajati medicinsko osebje.
Za navodila glede priprave zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Za navodila za uporabo glejte informacije na koncu navodila za uporabo, ki so namenjene samo zdravstvenemu osebju.
Huda preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Huda ledvična okvara ali bolezen ledvic v zadnjem stadiju
Zdravljenje z lumasiranom poveča koncentracijo glikolata v plazmi, kar pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali boleznijo ledvic v zadnjem stadiju lahko poveča tveganje za presnovno acidozo ali poslabšanje že obstoječe presnovne acidoze. Zato je treba te bolnike spremljati glede znakov in simptomov presnovne acidoze.
Zmerna ali huda okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter obstaja možnost zmanjšane učinkovitosti. Zato je treba pri teh bolnikih spremljati učinkovitost (glejte poglavje 5.2).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba s piridoksinom
Sočasna uporaba piridoksina ni pomembno vplivala na farmakodinamiko ali farmakokinetiko
lumasirana.
Nosečnost
Podatkov o uporabi lumasirana pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Uporaba zdravila Oxlumo med nosečnostjo lahko pride v poštev ob upoštevanju pričakovane koristi za zdravje ženske in morebitnih tveganj za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se lumasiran/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Oxlumo, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinkih lumasirana na plodnost pri ljudeh ni. V študijah na živalih niso zaznali vpliva na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Oxlumo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bile reakcije na mestu injiciranja (35 %) in
bolečina v trebuhu (16 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, povezani z lumasiranom, ki so pridobljeni iz kliničnih študij in spontanega poročanja, so prikazani v spodnji preglednici. Neželeni učinki so navedeni s prednostnimi izrazi po organskih sistemih v skladu s klasifikacijo MedDRA in razvrščeni po pogostnosti. Pogostost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjimi kategorijami: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do <1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Neželeni učinki
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | Preobčutljivosta | Neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | Bolečine v trebuhub | Zelo pogosti |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | Reakcija na mestu injiciranjac | Zelo pogosti |
a Neželeni učinek, o katerem so poročali med uporabo zdravila v obdobju trženja.
b Vključuje bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, bolečine v spodnjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu in občutljivost v trebuhu.
c Vključuje reakcije na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, bolečino na mestu injiciranja, srbenje na mestu injiciranja, oteklino na mestu injiciranja, nelagodje na mestu injiciranja, spremembo barve kože na mestu injiciranja, maso na mestu injiciranja, induracijo na mestu injiciranja, kožni izpuščaj na mestu injiciranja, podplutbo na mestu injiciranja, hematom na mestu injiciranja in deskvamacijo kože na mestu injiciranja.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
V s placebom nadzorovanih in odprtih kliničnih študijah je 34 od 98 bolnikov (34,7 %) poročalo o reakcijah na mestu injiciranja. Najpogosteje opisani simptomi so bili eritem, otekline, bolečina, hematom, srbenje in obarvanje. Večina reakcij na mestu injiciranja se je začela na dan dajanja;
< 2 % reakcij na mestu injiciranja se je pojavilo 5 ali več dni po dajanju. Reakcije na mestu injiciranja so bile večinoma blage, izzvenele so v dveh dneh in niso povzročile prekinitve ali prenehanja zdravljenja.
Bolečine v trebuhu
V s placebom nadzorovani študiji je o bolečinah v trebuhu poročal 1 od 13 bolnikov (7,7 %), ki so prejemali placebo, ter 4 od 26 bolnikov (15,4 %), ki so prejemali lumasiran. V s placebom nadzorovanih in odprtih kliničnih študijah je 16 od 98 bolnikov (16,3 %) poročalo o bolečinah
v trebuhu, vključno z bolečinami v zgornjem ali spodnjem delu trebuha, neprijetnem občutku
v trebuhu ali občutljivostjo v trebuhu. Neželeni učinki so bili večinoma blagi, prehodni in so minili brez zdravljenja. Zaradi nobenega neželenega učinka ni prišlo do prekinitve zdravljenja.
Dolgoročna varnost
Varnostni profil lumasirana v odprtih podaljšanih obdobjih študij ILLUMINATE-A in ILLUMINATE-B (mediana trajanja zdravljenja 55,0 meseca oziroma 55,5 meseca) je bil skladen z znanim varnostnim profilom lumasirana.
Pediatrična populacija
Varnostni profil lumasirana je bil pri pediatričnih bolnikih (starih od 4 mesecev do 17 let) in odraslih bolnikih s PH1 podoben.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml
Farmakoterapevtska skupina: razna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX18 Mehanizem delovanja
Lumasiran je dvoverižna majhna interferenčna ribonukleinska kislina (siRNA - small interfering ribonucleic acid), ki znižuje ravni encima glikolat oksidaza (GO) s ciljanjem na informacijsko ribonukleinsko kislino (mRNA) gena za oksidazo hidroksikisline 1 (HAO1 - hydroxyacid oxidase 1)
v hepatocitih preko interference z RNA. Znižane ravni encima GO zmanjšajo količino razpoložljivega glikolata, ki je substrat za nastanek oksalata. To privede do znižanja vrednosti oksalata v urinu in plazmi, kar je osnovni vzrok za manifestacijo bolezni pri bolnikih s PH1. Ker se encim GO nahaja pred okvarjenim encimom alanin:glioksilat aminotransferaza (AGT), ki povzroča PH1, je mehanizem delovanja lumasirana neodvisen od osnovne mutacije gena AGXT.
Imunogenost
Pri bolnikih s PH1 in zdravih prostovoljcih, ki so prejeli odmerke zdravila Oxlumo v kliničnih študijah, so zaznali protitelesa proti zdravilu (ADA - anti drug antibodies) (7 oseb od 120 (5,8 %) je imelo pozitiven rezultat testa ADA). Titri ADA so bili nizki in na splošno prehodni ter ni bilo opaziti dokazov o vplivu ADA na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost. Vendar pa je podatkov še vedno malo.
Klinična učinkovitost
Učinkovitost lumasirana so proučevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji pri bolnikih s PH1, starejših od 6 let (ILLUMINATE-A), v odprti enokračni klinični študiji pri bolnikih s PH1, mlajših od 6 let (ILLUMINATE-B) in v enokračni klinični študiji pri pediatričnih in odraslih bolnikih s PH1 z napredovalo boleznijo ledvic, vključno z bolniki na hemodializi (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE-A
Skupno je bilo 39 bolnikov s PH1 randomiziranih v razmerju 2 : 1 na prejemanje subkutanih odmerkov lumasirana ali placeba v 6-mesečnem dvojno slepem, s placebom nadzorovanem obdobju. Vključeni so bili bolniki, stari 6 let ali več, z oGF ≥ 30 ml/min/1,73 m², ki so prejeli 3 uvajalne odmerke lumasirana 3 mg/kg ali placeba enkrat mesečno, čemur so sledili četrtletni vzdrževalni odmerki lumasirana 3 mg/kg ali placeba (glejte poglavje 4.2). Po 6-mesečnem dvojno slepem obdobju zdravljenja so bolniki, vključno s tistimi, ki so prvotno prejemali placebo, v podaljšanem obdobju začeli prejemati lumasiran do 54 mesecev. Celokupna izpostavljenost lumasiranu je bila 165,7 bolnik- leta.
Med 6-mesečnim dvojno slepim, s placebom nadzorovanim obdobjem, je 26 bolnikov prejemalo lumasiran in 13 bolnikov placebo. Mediana starost bolnikov pri prvem odmerku je bila 14,9 leta (od 6,1 do 61 leta); 66,7 % je bilo moških in 76,9 % je bilo belcev. Mediana vrednost 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na telesno površino (BSA - body surface area), je v izhodišču znašala 1,72 mmol/24 h/1,73 m², mediano razmerje med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina je bilo v izhodišču 0,21 mmol/mmol, mediana vrednost oksalata v plazmi v izhodišču pa je bila
13,1 µmol/l. Celotno gledano je imelo 33,3 % bolnikov normalno delovanje ledvic (oGF ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % bolnikov je imelo blago ledvično okvaro (oGF od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) in 18 % bolnikov je imelo zmerno ledvično okvaro (oGF od
30 do < 60 ml/min/1,73 m²). Od bolnikov, ki so bili vključeni v študijo, je v izhodišču 84,6 % bolnikov poročalo o anamnezi simptomatskih dogodkov z ledvičnimi kamni in 53,8 % bolnikov o nefrokalcinozi. Kraka zdravljenja sta bila v izhodišču uravnotežena glede na starost, vrednost oksalata v urinu in oGF.
Primarni opazovani dogodek je bilo odstotno zmanjšanje od izhodišča povprečnega 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na BSA, od 3. do 6. meseca. Lumasiran je bil povezan
s statistično značilnim zmanjšanjem 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na BSA, za 65,4 %, v primerjavi z zmanjšanjem za 11,8 % v skupini, ki je prejemala placebo, kar pomeni razliko v višini 53,5 % (95-odstotni IZ: 44,8; 62,3; p < 0,0001). Skladno s primarnim opazovanim dogodkom so v 6. mesecu opazili 60,5-odstotno zmanjšanje razmerja med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina v kraku z lumasiranom v primerjavi s povečanjem za 8,5 % v kraku s placebom. Poleg tega je pri bolnikih, ki so se zdravili z lumasiranom, prišlo do hitrega in trajnega zmanjšanja 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na BSA, kot je prikazano na sliki 1.
Slika 1: ILLUMINATE-A: odstotna sprememba 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na BSA, od izhodišča po mesecih (6-mesečno dvojno slepo, s placebom nadzorovano obdobje)
| Odstotna sprememba od izhodišča24-urnega izločanja oksalata z urinom,prilagojenega na BSA (mmol/24 h/1,73 m²) | ||||||||
| BL | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | ||
| Študijski obisk | ||||||||
| Skupina zdravljenja | —■— Lumasiran | —△— Placebo | ||||||
| Št. bolnikov: | ||||||||
| ■ | N = | 26 | 24 | 26 | 24 | 23 | 25 | 25 |
| △ | N = | 13 | 13 | 12 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Okrajšave: BL = izhodiščna vrednost (baseline); BSA = telesna površina; M = mesec; SEM = standardna napaka povprečja
(standard error of mean).
Rezultati so navedeni kot povprečna (±SEM) odstotna sprememba od izhodišča.
Po 6 mesecih je večji delež bolnikov, ki so se zdravili z lumasiranom, dosegel normalne ali skoraj normalne vrednosti 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na BSA (≤ 1,5×ULN), v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s placebom, kot je prikazano v preglednici 3.
Preglednica 3: ILLUMINATE-A: rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov v 6-mesečnem dvojno slepem, s placebom nadzorovanem obdobju
| Opazovani dogodki | Lumasiran(N = 26) | Placebo(N = 13) | Razlika med zdravljenjema (95-odstotni IZ) | p-vrednost |
| Delež bolnikov s 24-urnimi vrednostmi oksalata v urinu na ZMN‡ ali pod njo | 0,52 (0,31; 0,72)§ | 0 (0; 0,25)§ | 0,52 (0,23; 0,70)¶ | 0,001# |
| Delež bolnikov s 24-urnimi vrednostmi oksalata v urinu na 1,5×ZMN‡ ali pod njo | 0,84 (0,64; 0,95)§ | 0 (0; 0,25)§ | 0,84 (0,55; 0,94)¶ | < 0,0001# |
| Odstotno znižanje vrednosti oksalata v plazmi od izhodišča*Þ | 39,8 (2,9)† | 0,3 (4,3)† | 39,5 (28,9; 50,1) | < 0,0001 |
Okrajšave: ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti; SEM = standardna napaka povprečja
Rezultati temeljijo na preskusu s tekočinsko kromatografijo s tandemsko masno spektrometrijo (LC-MS/MS).
* Ocena temelji na povprečju najmanjših kvadratov odstotnega znižanja v 3., 4., 5. in 6. mesecu z uporabo mešanega modela za ponovljene meritve.
† Povprečje najmanjših kvadratov (SEM).
‡ ZMN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² za 24-urne vrednosti oksalata v urinu, prilagojene na BSA.
§ 95-odstotni IZ temelji na Clopper-Pearsonovem eksaktnem intervalu zaupanja.
¶ Izračunano po Newcombejevem postopku ki temelji na Wilsonovem intervalu zaupanja.
# p-vrednost temelji na Cochran-Mantel-Haenszelovem testu, stratificiranem glede na izhodiščno vrednost 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na telesno površino (BSA) (≤ 1,70 v primerjavi z > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).
Þ Analizirano pri 23 bolnikih, ki so prejemali lumasiran, in 10 bolnikih, ki so prejemali placebo, pri katerih so bile ravni v izhodišču dovolj visoke, da je lahko prišlo do njihovega znižanja.
Znižanje 24-urnega izločanja oksalata z urinom, prilagojenega na BSA, od izhodišča pri bolnikih
s PH1, ki so prejemali lumasiran, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, je bilo primerljivo pri
vseh vnaprej določenih podskupinah, vključno s starostjo, spolom, raso, delovanjem ledvic, uporabo
piridoksina (vitamin B6) v izhodišču in anamnezo simptomatskih dogodkov z ledvičnimi kamni
(slika 2).
Slika 2: ILLUMINATE-A: odstotna sprememba od izhodišča pri 24-urnem izločanju oksalata z urinom, prilagojenem na BSA, analiza podskupin
| Podskupina | Lumasiran – Placebo | Lumasiran | Placebo |
| (N) | (N) | ||
| Skupno | 26 | 13 | |
| Starost pri presejalnem pregledu | |||
| od 6 do < 12 let | 9 | 7 | |
| od 12 do < 18 let | 5 | 1 | |
| ≥ 18 let | 12 | 5 | |
| Spol | |||
| Moški | 18 | 8 | |
| Ženski | 8 | 5 | |
| Rasa | |||
| Belci | 21 | 9 | |
| Nebelci | 5 | 4 | |
| Uporaba piridoksina v izhodišču | |||
| Da | 13 | 9 | |
| Ne | 13 | 4 | |
| 24-urno izločanje oksalata z urinom, prilagojeno na BSA, v izhodišču | |||
| ≤ 1,70 mmol/24 h/1,73 m² | 11 | 7 | |
| > 1,70 mmol/24 h/1,73 m² | 15 | 6 | |
| eGFR v izhodišču | |||
| < 60 ml/min/1,73 m² | 4 | 3 | |
| ≥ 60 ml/min/1,73 m² | 22 | 10 | |
| Anamneza simptomatskih dogodkov z ledvičnimi kamni v življenju | |||
| Da | 23 | 10 | |
| Ne | 3 | 3 | |
| V korist lumasirana | V korist placeba |
Znižane vrednosti oksalata, opažene v dvojno slepem obdobju, so se z nadaljnjim zdravljenjem z lumasiranom v podaljšanem obdobju študije ohranile do 60 mesecev. oGF, dogodke z ledvičnimi kamni (poročani kot dogodki na osebo-leto) in medularno nefrokalcinozo so ocenili v 6-mesečnem dvojno slepem obdobju in podaljšanem obdobju, ki je skupno trajalo do 60 mesecev.
Pri bolnikih, ki so prejemali lumasiran, je oGF ostal stabilen. Povprečni letni delež spremembe glede na izhodišče med zdravljenjem z lumasiranom do 60 mesecev je bil -0,63 ml/min/1,73 m2/leto.
Deleži dogodkov z ledvičnimi kamni na osebo-leto, o katerih so poročali pri bolnikih, randomiziranih v skupino z lumasiranom in skupino s placebom v študiji ILLUMINATE-A, so predstavljeni v preglednici 4.
Preglednica 4: ILLUMINATE-A: Deleži dogodkov z ledvičnimi kamni na osebo-leto, o katerih so poročali v skupini z lumasiranom in skupini s placebom
| Časovno obdobje | Delež (95-% IZ) pri lumasiranu | Delež (95-% IZ) pri placebu |
| 12 mesecev pred podajo soglasja | 3,19 (2,57; 3,96) | 0,54 (0,26; 1,13) |
| 6-mesečno dvojnoslepo obdobje | 1,09 (0,63; 1,88) | 0,66 (0,25; 1,76) |
V podaljšanem odprtem obdobju zdravljenja z lumasiranom do 60 mesecev je bil delež dogodkov z ledvičnimi kamni 0,49 na osebo-leto, pri čemer 53,8 % bolnikov ni imelo dogodkov z ledvičnimi kamni.
Rezultati medularne nefrokalcinoze, ocenjeni z ultrazvokom ledvic, v 6. mesecu glede na izhodišče so
predstavljeni v preglednici 5.
Preglednica 5: ILLUMINATE-A: bolniki z medularno nefrokalcinozo v 6. mesecu dvojno slepega, s placebom nadzorovanega obdobja glede na izhodišče*
| Časovna točka | Zdravljenje (n) | Izboljšanje | Brez spremembe | Poslabšanje |
| 6. mesec | lumasiran (N = 22) | 3 | 19 | 0 |
| placebo(N = 12) | 0 | 11 | 1 |
* Bolniki so bili ocenjeni z ultrazvokom ledvic ob izhodišču in ob določeni časovni točki.
Medularno nefrokalcinozo so ocenili le pri delu študijske populacije (17/26 bolnikov, ki so prejemali lumasiran/lumasiran, in 6/13 bolnikov, ki so prejemali placebo/lumasiran, je bilo ocenjeno tako ob izhodišču kot ob koncu 54-mesečnega podaljšanega obdobja). V tej podpopulaciji je bil dokazan splošni trend izboljšanja skozi čas.
ILLUMINATE-B
V potekajočo, enokračno študijo pri bolnikih s PH1 (ILLUMINATE-B) so vključili skupno 18 bolnikov, zdravljenih z lumasiranom. V študijo so vključili bolnike, mlajše od 6 let, z oGF > 45 ml/min/1,73 m² pri bolnikih, stari 12 mesecev ali več, in z normalnim serumskim
kreatininom pri bolnikih, mlajših od 12 mesecev. V primarni 6-mesečni analizi je bila ob prvem odmerku telesna masa 3 bolnikov manjša od 10 kg, masa 12 bolnikov je bila med 10 kg do manj kot 20 kg, telesna masa 3 bolnikov pa je bila 20 kg in več. Ob prvem odmerku je bila mediana starost bolnikov 51,4 meseca (od 4 do 74 mesecev); 55,6 % je bilo ženskega spola in 88,9 % je bilo belcev. Mediano razmerje med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina v izhodišču je bilo
0,47 mmol/mmol. Po 6-mesečnem obdobju primarne analize so bolniki vstopili v podaljšano obdobje, kjer so prejemali lumasiran do 60 mesecev. Celokupna izpostavljenost lumasiranu je bila 83,2 bolnik- leta.
V 6. mesecu se je pri bolnikih, zdravljenih z lumasiranom, razmerje med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina zmanjšalo za 72 % (95-odstotni IZ: 66,4; 77,5) od izhodišča (izračunano
kot povprečje med 3. in 6. mesecem), kar je bil primarni opazovani dogodek. Lumasiran je bil povezan s hitrim in trajnim zmanjšanjem razmerja med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina (slika 3), kar je bilo podobno v vseh skupinah glede na telesno maso. Odstotno zmanjšanje izločanja oksalata z urinom se je ohranilo z nadaljnjim zdravljenjem z lumasiranom do 60. meseca, s 74,5-% (4,25) povprečnim (SEM) odstotnim zmanjšanjem razmerja med oksalatom in kreatininom v urinu glede na izhodišče, in ta učinek zdravljenja je bil skladen s podatki iz študije ILLUMINATE-A.
Slika 3: ILLUMINATE-B: odstotno zmanjšanje razmerja med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina od izhodišča, po mesecih
| Odstotna sprememba v razmerju med oksalatom v posamičnih vzorcih urina in kreatininom (mmol/mmol) od izhodišča | ||||||||
| BL | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | ||
| Pregled | ||||||||
| Skupina glede na začetno telesno maso v ILLUMINATE-B | - – -■- – – < 10 kg | —●— od 10 do < 20 kg | – –▲– – ≥ 20 kg | -----🞶 Vsi bolniki, zdravljeniz lumasiranom | ||||
| Št. bolnikov: | ||||||||
| ■ | N = | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| ● | N = | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| ▲ | N = | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 🞶 | N = | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
V 6. mesecu se je pri 9 od 18 bolnikov razmerje med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina skoraj normaliziralo (≤ 1,5×ULN), vključno z 1 bolnikom, ki se mu je razmerje normaliziralo (≤ ULN). V 12. mesecu se je pri 10 od 18 bolnikov razmerje med oksalatom in kreatininom v posamičnih vzorcih urina skoraj normaliziralo (≤ 1,5×ULN), vključno z 2 bolnikoma, ki se jima je razmerje normaliziralo (≤ ULN).
Poleg tega je bilo od izhodišča do 6. meseca (povprečje od 3. do 6. meseca) opaženo povprečno znižanje vrednosti oksalata v plazmi za 31,7 % (95-odstotni IZ: 23,9; 39,5). Znižane ravni oksalata v plazmi, ki so jih opazili v obdobju primarne analize, so se z nadaljnjim zdravljenjem z lumasiranom ohranile do 60. meseca, s povprečnim zmanjšanjem za 24,8 % (95-% IZ: 15,7; 59,5) v 60. mesecu.
oGF je ob nadaljnjem odmerjanju ostal stabilen pri vseh bolnikih. Letni delež spremembe oGF glede
na izhodišče med zdravljenjem z lumasiranom do 60 mesecev je bil 0,26 ml/min/1,73 m2/leto.
Deleža dogodkov z ledvičnimi kamni na osebo-leto, o katerih so poročali v 12-mesečnem obdobju pred podajo soglasja in v 6-mesečnem obdobju primarne analize, sta bila 0,24 (95-odstotni IZ: 0,09; 0,63) oziroma 0,24 (95-odstotni IZ: 0,06; 0,96). Celokupni delež dogodkov z ledvičnimi kamni na osebo-leto v študiji v 60. mesecu je bil 0,11 (95-% IZ: 0,06; 0,21), in 77,8 % bolnikov ni imelo dogodkov z ledvičnimi kamni med študijo.
Med evalvacijo medularne nefrokalcinoze je bil dokazan trend izboljšanja v obdobju 60 mesecev. Od 18 bolnikov, ki so se zdravili 60 mesecev, je bila pri 14 bolnikih ob izhodišču prisotna medularna nefrokalcinoza. Od teh 14 bolnikov se je pri 12 bolnikih stanje izboljšalo, pri čemer se je pri
10 bolnikih stanje izboljšalo do te mere, da niso imeli nefrokalcinoze (kar je bilo opredeljeno kot stopnja 0 bilateralno), pri 1 bolniku ni bilo sprememb, pri 1 bolniku pa je bilo stanje neodločeno (ena ledvica se je izboljšala, medtem ko se je druga poslabšala). Od 4 bolnikov, ki niso imeli nefrokalcinoze ob izhodišču, je bilo pri vseh 4 stanje v 60. mesecu nespremenjeno.
ILLUMINATE-C
V potekajočo multicentrično, enokračno študijo pri bolnikih s PH1 in napredovalo boleznijo ledvic (oGF ≤ 45 ml/min/1,73 m2 pri bolnikih, starih 12 mesecev ali več, ter zvišan serumski kreatinin pri bolnikih, mlajših od 12 mesecev), ki jih zdravijo z lumasiranom, so vključili 21 bolnikov, vključno z bolniki na hemodializi. Študija ILLUMINATE-C vključuje 2 kohorti: kohorta A je sestavljena iz
6 bolnikov, ki ob vključitvi niso potrebovali dialize, kohorta B pa iz 15 bolnikov, ki so bili na
stabilnem režimu hemodialize. Bolniki so prejeli priporočeni režim odmerjanja lumasirana na podlagi
telesne mase (glejte poglavje 4.2).
Mediana starost bolnikov ob prvem odmerku je bila 8,9 let (razpon od 0 do 59 let), 57,1 % je bilo moških in 76,2 % belcev. Mediana raven oksalata v plazmi v kohorti A je bila 57,94 µmol/l, v kohorti B pa 103,65 µmol/l.
Primarni opazovani dogodek v študiji je bila odstotna sprememba ravni oksalata v plazmi od izhodišča do 6. meseca (povprečje od 3. meseca do 6. meseca) v kohorti A (N = 6) in odstotna sprememba ravni oksalata v plazmi od izhodišča do 6. meseca (povprečje od 3. meseca do 6. meseca) v kohorti B
(N = 15).
V 6-mesečnem obdobju primarne analize so se ravni oksalata v plazmi pri bolnikih iz obeh kohort znižale že v 1. mesecu. Odstotna sprememba od izhodišča do 6. meseca (povprečje od 3. meseca do 6. meseca) ravni oksalata v plazmi v kohorti A je bila povprečna razlika LS za –33,3 % (95-odstotni IZ: –81,82; 15,16), v kohorti B pa za –42,4 % (95-odstotni IZ: –50,71; –34,15).
BL
M1
M2
M3
Študijski obisk
Kohorta A (N = 6)
M4
M5
M6
Skupina zdravljenja
Kohorta B (N = 15)
Št. bolnikov:
N = N =
Odstotna sprememba ravni oksalata v plazmi (μmol/l)
Slika 4: ILLUMINATE-C: odstotna sprememba ravni oksalata v plazmi (µmol/l) od izhodišča ob vsakem obisku v obdobju primarne analize
Rezultati so navedeni kot povprečna (±SEM) odstotna sprememba od izhodišča.
Okrajšave: BL=izhodiščna vrednost (baseline); M=mesec; SEM=standardna napaka povprečja (standard error of mean).
V kohorti A je izhodiščna vrednost opredeljena kot povprečje vrednosti oksalata v plazmi iz vseh vzorcev, odvzetih pred prvim odmerkom lumasirana, v kohorti B pa kot vrednost oksalata v plazmi zadnjih štirih vzorcev pred dializo, odvzetih pred prvim odmerkom lumasirana. V kohorti B se uporabljajo samo vzorci pred dializo.
V kohorti A je povprečni (SD) oGF ob izhodišču znašal 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2, pri 6. mesecu pa
16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2.
Deleža dogodkov z ledvičnimi kamni na osebo-leto, o katerih so poročali 12 mesecev pred podajo soglasja v kohorti A in v 6-mesečnem obdobju primarne analize, sta bila 3,20 (95-odstotni IZ: 1,96; 5,22) in 1,48 (95-odstotni IZ: 0,55; 3,92).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Oxlumo za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri hiperoksaluriji (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po subkutanem dajanju se lumasiran hitro absorbira, z medianim časom (razponom) do največje plazemske koncentracije (tmax) 4 ure (od 0,5 do 12) ur po odmerjanju. Pri otrocih in odraslih s PH1 s telesno maso ≥ 20 kg je po odmerjanju priporočenega odmerka lumasirana 3 mg/kg največja koncentracija lumasirana v plazmi (Cmax) znašala 529 ng/ml (od 205 do 1130 ng/ml), površina pod krivuljo koncentracije od časa nič do zadnje merljive koncentracije po odmerjanju (AUC0–last), pa 7400 ng·h/ml (od 2890 do 10 700 ng·h/ml). Pri otrocih, ki tehtajo manj kot 20 kg, je po dajanju
priporočenega odmerka lumasirana 6 mg/kg Cmax znašala 912 (od 523 do 1760) in AUC0–last 7960 (od 5920 do 13 300). Koncentracije lumasirana so bile merljive še od 24 do 48 ur po odmerjanju.
Porazdelitev
V vzorcih plazme zdravih odraslih je vezava lumasirana na beljakovine pri klinično pomembnih koncentracijah zmerna do visoka (od 77 do 85 %). Navidezni volumen porazdelitve lumasirana je bil za odraslega bolnika s PH1 populacijsko ocenjen na 4,9 l (Vd/F). Po subkutanem odmerjanju se lumasiran pretežno porazdeli v jetra.
Biotransformacija
Endonukleaze in eksonukleaze presnavljajo lumasiran v krajše oligonukleotide. Študije in vitro kažejo,
da se lumasiran ne presnavlja z encimi CYP450. Izločanje
Lumasiran se primarno izloča iz plazme s privzemom v jetra in v skupnih podatkih zdravih odraslih preskušancev in bolnikov s PH1, starih > 6 let, je bilo v urinu v obliki lumasirana zaznanega le od 7 % do 26 % danega odmerka. Povprečna vrednost (CV %) končne razpolovne dobe lumasirana v plazmi je 5,2 ure (47 %). Populacijska ocena navideznega plazemskega očistka je bila za običajno odraslo osebo s telesno maso 70 kg 26,5 l/h. Povprečni ledvični očistek lumasirana je bil manj pomemben in je za pediatrične in odrasle bolnike s PH1 znašal od 2 do 3,4 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Lumasiran je po odmerjanju enkratnih subkutanih odmerkov od 0,3 do 6 mg/kg in večkratnih odmerkov 1 in 3 mg/kg enkrat mesečno ali 3 mg/kg četrtletno izkazoval linearno do rahlo nelinearno plazemsko farmakokinetiko, ki je bila neodvisna od časa. Kopičenje lumasirana v plazmi po ponavljajočih mesečnih ali četrtletnih odmerkih ni bilo opaženo.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Plazemske koncentracije lumasirana ne odražajo obsega ali trajanja njegovega farmakodinamičnega delovanja. Hiter in usmerjen privzem lumasirana v jetra povzroči hiter padec njegove plazemske koncentracije. Lumasiran ima v jetrih dolgo razpolovno dobo, kar omogoča vzdrževanje farmakodinamičnega učinka pri mesečnem ali četrtletnem odmernem intervalu.
Medsebojno delovanje
Študije in vitro kažejo, da lumasiran ni substrat ali zaviralec encimov citokroma P450 (CYP). Ni pričakovati, da bi lumasiran zaviral ali induciral encime CYP ali spreminjal aktivnost prenašalcev zdravil.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Študije pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso bile izvedene. Starost ni bila pomembna sospremenljivka
pri farmakokinetiki lumasirana.
Spol in rasa
V kliničnih študijah niso opazili razlik pri plazemski izpostavljenosti ali farmakodinamiki lumasirana
glede na spol ali raso.
Okvara jeter
Študije pri bolnikih z jetrno okvaro niso bile izvedene (glejte poglavje 4.2). Omejeni farmakokinetični podatki pri bolnikih z blagim in prehodnim zvišanjem celotnega bilirubina (celotni bilirubin od > 1
do 1,5×ZMN) so pokazali primerljivo plazemsko izpostavljenost lumasiranu in podobne farmakodinamične učinke kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Objavljena literatura kaže na nižjo stopnjo izraženosti asialoglikoproteinskih receptorjev v jetrih, torej receptorjev, odgovornih za absorpcijo lumasirana, pri bolnikih z jetrno okvaro. Neklinični podatki kažejo, da to morda ne vpliva na privzem v jetra ali farmakodinamiko pri terapevtskih odmerkih. Klinični pomen teh podatkov ni znan.
Okvara ledvic
Bolniki z blago ledvično okvaro (oGF od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) so imeli primerljivo plazemsko izpostavljenost lumasiranu kot bolniki z normalnim delovanjem ledvic (oGF ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (oGF od 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) je bila Cmax podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic; AUC je bila glede na omejene podatke za 25 % večja.
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (oGF od 15 do < 30 ml/min/1,73 m²), bolnikih s KLO
(oGF < 15 ml/min/1,73 m²) in bolnikih na dializi (glejte poglavje 4.2), ki so v isti kategoriji telesne mase, so opazili prehodno od 1,8- do 3,6-krat večjo Cmax in od 1,6- do 3,1-kratno večjo AUC0–last (glejte poglavje 5.2). Ta zvečanja so bila prehodna, saj se plazemske koncentracije podobno kot pri bolnikih brez ledvične okvare v 24 do 48 urah znižajo pod zaznavno raven (glejte poglavje 5.2: Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje). Farmakodinamika je bila pri bolnikih z okvaro ledvic (oGF < 90 ml/min/1,73 m²), vključno s KLO (oGF < 15 ml/min/1,73 m²), ali bolnikih na dializi podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (oGF ≥ 90 ml/min/1,73 m²) (glejte
poglavje 4.2). Pediatrična populacija
Podatki o otrocih, mlajših od 1 leta, so omejeni. Pri otrocih s telesno maso < 20 kg je bila vrednost Cmax za lumasiran zaradi nominalno večjega odmerka 6 mg/kg in hitrejše absorpcije dvakrat večja. Farmakodinamika lumasirana je bila pri pediatričnih bolnikih (starih od 4 mesecev do 17 let) in pri odraslih kljub prehodno višjim plazemskim koncentracijam pri otrocih s telesno maso < 20 kg zaradi hitre in prevladujoče porazdelitve lumasirana v jetra primerljiva.
Telesna masa
S priporočenimi shemami odmerjanja so pri otrocih < 20 kg dosegli do 2-krat višjo Cmax, medtem ko je
bila AUC v razponu proučevanih telesnih mas (od 6,2 do 110 kg) podobna.
Farmacevtski podatki - Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) (E524) fosforna kislina (za uravnavanje pH) (E338) voda za injekcije
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Steklena viala z gumijastim zamaškom, prevlečenim s fluoropolimerom, in zaporko iz aluminija z dvižnim gumbom. Ena viala vsebuje 0,5 ml raztopine za injiciranje.
Pakiranje z eno vialo.
To zdravilo je pripravljeno za uporabo in je namenjeno le enkratni uporabi. Samo za subkutano uporabo.
Priprava za dajanje
-
Pred dajanjem je treba zbrati materiale, ki niso priloženi v pakiranju in ki jih potrebujete za odmerjanje zdravila, kamor spadajo sterilna brizga (0,3 ml, 1 ml ali 3 ml) ter igla velikosti 18 gauge (G) in igla velikosti od 25 G do 31 G.
-
Potrebno količino zdravila Oxlumo je treba izračunati glede na priporočeni odmerek na podlagi
telesne mase (glejte poglavje 4.2).
-
Da povlečete zdravilo Oxlumo iz viale, uporabite iglo velikosti 18 G. Vialo morate držati pokonci ali nagnjeno pod rahlim kotom, topi konec igle pa mora biti obrnjen navzdol.
-
Za količine, manjše od 0,3 ml, je priporočljivo uporabiti 0,3-mililitrsko sterilno brizgo.
-
Zdravilo morate injicirati s sterilno iglo za subkutano uporabo velikosti od 25 do 31 G z dolžino 13 mm ali 16 mm.
-
Opomba: Tega zdravila ne smete potiskati v iglo velikosti od 25 G do 31 G.
-
Brizge, igle za prenos zdravila in igle za injiciranje smete uporabiti samo enkrat.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.