Pyrukynd 50 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pyrukynd 50 mg
Zdravilo Pyrukynd je indicirano za zdravljenje pomanjkanja piruvat kinaze (pomanjkanje PK) pri
odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem hematoloških bolezni.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek je 5 mg peroralno dvakrat na dan.
Za postopno zvečevanje ravni hemoglobina (Hb) in maksimiranje učinka je treba zdravilo Pyrukynd titrirati čez zaporedne odmerke 5 mg dvakrat na dan, 20 mg dvakrat na dan in 50 mg dvakrat na dan, pri čemer se zaporedni odmerki zvečajo vsake 4 tedne (glejte preglednico 1). Raven Hb in potrebo po transfuziji je treba oceniti pred zvečanjem odmerka na naslednjo raven, ker lahko nekateri bolniki dosežejo in vzdržujejo normalne ravni Hb pri 5 mg dvakrat na dan ali 20 mg dvakrat na dan. Največji priporočeni odmerek je 50 mg dvakrat na dan.
Zdravljenje z zdravilom Pyrukynd je namenjeno dolgoročni uporabi. Zdravilo Pyrukynd je treba ukiniti, če se bolniku stanje hemolitične anemije pri največjem priporočenem odmerku ne izboljša, kar temelji na vseh laboratorijskih rezultatih in kliničnem statusu bolnika, če ni druge razlage za pomanjkanje odziva (npr. krvavitev, operacija, druge sočasne bolezni).
Preglednica 1: Titriranje odmerka in vzdrževalna shema
| Trajanje | Titriranje in vzdrževanje odmerka |
| Od 1. dne do 4. tedna | Vsi bolniki: |
| Od 5. tedna do8. tedna | Če je raven Hb pod normalnim razponom ali je bila pri bolniku potrebna transfuzija v zadnjih 8 tednih:Če je raven Hb znotraj normalnega razpona in pri bolniku v zadnjih 8 tednih nibila potrebna transfuzija: |
| Od 9. tedna do12. tedna | Če je raven Hb pod normalnim razponom ali je bila pri bolniku potrebna transfuzija v zadnjih 8 tednih:Če je raven Hb znotraj normalnega razpona in pri bolniku v zadnjih 8 tednih nibila potrebna transfuzija:dan). |
| Vzdrževanje | Če se raven Hb zniža, pride v poštev titriranje navzgor do največ 50 mg dvakrat na dan po zgornji shemi. |
-
5 mg dvakrat na dan
-
zvečajte na 20 mg dvakrat na dan in vzdržujte 4 tedne.
-
vzdržujte 5 mg dvakrat na dan.
-
zvečajte odmerek na 50 mg dvakrat na dan in ga nato vzdržujte.
-
vzdržujte trenutni odmerek (5 mg dvakrat na dan ali 20 mg dvakrat na
Prekinitev ali ukinitev
Da se zmanjša tveganje akutne hemolize, se je treba izogibati nenadni prekinitvi ali ukinitvi zdravila Pyrukynd. Odmerek je treba zmanjševati, tako da se zdravilo postopoma ukini v obdobju 1-2 tednov (glejte preglednico 2). Bolnike je treba spremljati glede znakov akutne hemolize s poslabšanjem anemije (glejte poglavju 4.4 in 4.8).
Preglednica 2: Shema postopnega zmanjševanja odmerka
| Trenutni odmerek | Shema postopnega zmanjševanja odmerka | ||
| od 1. do 7. dne | od 8. do 14. dne | 15. dan | |
| 5 mg dvakrat na dan | 5 mg enkrat na dan | ukinitev | N/A |
| 20 mg dvakrat na dan | 20 mg enkrat na dan | 5 mg enkrat na dan | ukinitev |
| 50 mg dvakrat na dan | 50 mg enkrat na dan | 20 mg enkrat na dan | ukinitev |
N/A: navedba smiselno ni potrebna.
Izpuščen odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Pyrukynd za čas 4 ure ali manj, je treba odmerek vzeti čimprej. Če bolnik pozabi vzeti odmerek za čas več kot 4 ure, ne sme vzeti nadomestnega odmerka, ampak mora počakati do naslednjega načrtovanega odmerka. Nato se mora bolnik vrniti na svojo normalno shemo odmerjanja.
Prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov
Če je potrebno zmanjšanje odmerka zaradi obravnave neželenih učinkov in/ali prenašanja zdravila, se lahko odmerek zmanjša na naslednjo manjšo raven odmerka, 20 mg dvakrat na dan ali 5 mg dvakrat na dan.
Če mora bolnik prenehati jemati zdravilo, zaradi neželenega učinka, se je treba ravnati po shemi za postopno zmanjševanje odmerka (preglednica 2). V situacijah, v katerih je za bolnika tveganje zaradi neželenega učinka večje kot tveganje akutne hemolize zaradi nenadne ukinitve zdravila, zdravljenje lahko prekinete brez postopnega zmanjševanja odmerka, bolnike pa je treba spremljati glede znakov akutne hemolize s poslabšanjem anemije.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri starejših bolnikih je na voljo malo podatkov. Pri starejših bolnikih ne priporočajo spreminjanja
odmerka (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara jeter
Farmakokinetika mitapivata je bila obravnavana pri odraslih bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro se prilagajanje odmerka ni priporočalo. Mitapivat ni bil obravnavan pri bolnikih s hudo jetrno okvaro.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic je na voljo malo podatkov. Pri bolnikih z blago ali
zmerno okvaro ledvic ne priporočajo spreminjanja odmerka (glejte poglavje 5.2.).
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro podatkov ni na voljo. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Pyrukynd pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Opravili so predklinične študije pri mladih živalih (glejte poglavje 5.3).
Način uporabe
za peroralno uporabo
Zdravilo Pyrukynd se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele. Tablet ni dovoljeno prerezati, zdrobiti, žvečiti ali raztopiti, ker trenutno ni na voljo podatkov, ki bi podpirali druge načine uporabe.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Akutna hemoliza
Po nenadni prekinitvi dajanja ali ukinitvi zdravila Pyrukynd so opazili akutno hemolizo s poznejšo anemijo (glejte poglavje 4.8). Nenadni prekinitvi dajanja ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom Pyrukynd se je treba izogibati. Namesto nenadnega prenehanja dajanja zdravila se priporoča postopno zmanjševanje odmerjanja (glejte poglavje 4.2). Če bolniki nenadoma prenehajo jemati zdravilo, jih je treba spremljati glede znakov akutne hemolize in anemije, ki lahko med drugimi simptomi in znaki vključujejo: zlatenico, ikterus beločnice in temen urin.
Učinkovitost pri različnih vrstah mutacij
V obeh kliničnih študijah 3. faze ACTIVATE in ACTIVATE-T so bili izključeni bolniki, ki so bili homozigotni za mutacijo R479H ali so imeli 2 mutaciji brez spremenjenega pomena (brez prisotnosti druge mutacije s spremenjenim pomenom) na genu PKLR. V klinični študiji 2. faze je bilo
10 preiskovancev z 2 mutacijama z nespremenjenim pomenom (brez prisotnosti druge mutacije s spremenjenim pomenom) na genu PKLR in 5 preiskovancev, homozigotnih za mutacijo R479H. Za bolnike s temi mutacijami je manj verjetno, da se bodo odzvali na zdravljenje z zdravilom Pyrukynd (glejte poglavje 5.1). Zdravljenje je treba prekiniti, če ni videti klinične koristi (glejte poglavje 4.2).
Interakcije med zdravili
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost hormonskim kontraceptivom, ki so občutljivi substrati citokroma P450 3A4 (CYP3A4) (npr. etinilestradiol) (glejte poglavje 4.5). Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo dodatne ali alternativne načine kontracepcije (glejte
poglavje 4.6).
Sočasna uporaba drugih zdravil
Sočasna uporaba določenih zdravil z mitapivatom lahko zveča tveganje neželenih učinkov ali povzroči spremembe učinkovitosti mitapivata ali spremembe učinkovitosti sočasno uporabljanih zdravil (glejte poglavje 4.5). Na začetku ali prekinitvi zdravljenja z mitapivatom ali drugih zdravil, ki se dajejo sočasno z mitapivatom je treba pomisliti na morebitne interakcije med zdravili.
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Mitapivat presnavlja predvsem CYP3A4 in je substrat za P-glikoprotein (P-gp). Mitapivat inducira CYP3A4 in lahko inducira tudi CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in uridin difosfat glukuronoziltransferazo 1A1 (UGT1A1). Mitapivat lahko inhibira CYP3A4. Mitapivat lahko inducira in inhibira P-gp (glejte poglavje 5.2).
Učinki drugih zdravil na mitapivat
Inhibitorji CYP3A4
Učinek itrakonazola (močan inhibitor CYP3A4) na farmakokinetiko enkratnega odmerka mitapivata so ocenili v študiji 1. faze. Itrakonazol je zvečal AUC0-t, AUC∞ oziroma Cmax mitapivata za 4,7-krat, 4,9-krat oziroma 1,7-krat. Zvečane izpostavljenosti plazme mitapivatu lahko zvečajo tveganje neželenih učinkov. Sočasni uporabi inhibitorjev CYP3A4 z mitapivatom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4). Če se sočasni uporabi z inhibitorjem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba bolnike spremljati glede zvečanega tveganja neželenih učinkov (glejte poglavje 4.2).
Induktorji CYP3A4
Učinek rifampicina (močan induktor CYP3A4) na farmakokinetiko enkratnega odmerka mitapivata so ocenili v študiji 1. faze. Rifampicin je zmanjšal AUC0-t, AUC∞ oziroma Cmax mitapivata za 91 %, 91 % oziroma 77 %. Zmanjšane izpostavljenosti plazme mitapivatu lahko zmanjšajo učinkovitost mitapivata. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 z mitapivatom se je treba izogibati (glejte
poglavje 4.4). Če se sočasni uporabi z induktorjem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba bolnike spremljati glede zmanjšane učinkovitosti mitapivata.
Sredstva, ki zmanjšujejo želodčno kislino
Topnost mitapivata je odvisna od pH (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba s sredstvi, ki zmanjšujejo želodčno kislino (npr. famotidin) lahko zmanjša absorpcijo mitapivata (glejte poglavje 4.4). Sočasne uporabe mitapivata z zdravili, ki zvišajo želodčni pH, v klinični študiji interakcij med zdravili niso ocenili. Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi sredstev, ki zmanjšujejo želodčno kislino, je treba bolnike spremljati glede zmanjšane učinkovitosti mitapivata.
Učinek mitapivata na druga zdravila
Substrati CYP3A4
Učinek mitapivata (100 mg dvakrat dnevno) na farmakokinetiko enkratnega odmerka midazolama (občutljivega substrata CYP3A4) so ocenili v študiji 1. faze. Mitapivat v stanju dinamičnega ravnovesja je zmanjšal AUC (AUC0-t, AUC∞) in Cmax midazolama za 53 % oziroma 37 %. Med zdravljenjem z mitapivatom pridejo v poštev alternativna zdravila, ki niso občutljivi substrati CYP3A4 (glejte poglavje 4.4). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi mitapivata z občutljivimi substrati CYP3A4, je treba bolnike skrbno spremljati posebno glede substratov z ozkim terapevtskim oknom (npr. alfentanil, karbamazepin, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat lahko spremeni sistemsko izpostavljenost hormonskim kontraceptivom, ki so občutljivi substrati CYP3A4 (npr. etinilestradiol) (glejte poglavje 4.4) in lahko vpliva na njihovo učinkovitost (glejte poglavje 4.6).
Substrati UGT1A1, CYP2B6 in CYP2C
Na podlagi podatkov in vitro lahko mitapivat inducira UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 (glejte poglavje 5.2) in lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost substratom teh encimov (npr. irinotekan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; varfarin [CYP2C9]). Sočasne uporabe mitapivata s substrati teh encimov v klinični študiji interakcij med zdravili niso ocenili. Med zdravljenjem z mitapivatom pridejo v poštev alternativna zdravila, ki niso substrati UGT1A1 ali občutljivi substrati CYP2B6 ali CYP2C (glejte poglavje 4.4). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi, je treba bolnike spremljati glede izgube terapevtskega učinka substratov teh encimov, posebno tistih z ozkim terapevtskim oknom (npr. irinotekan [UGT1A1]; ciklofosfamid [CYP2B6]; valproična kislina [CYP2C19]; paklitaksel [CYP2C8]; varfarin, fenitoin [CYP2C9]).
Substrati P-gp
Na podlagi podatkov in vitro lahko mitapivat inducira in inhibira P-gp (glejte poglavje 5.2) in lahko spremeni sistemsko izpostavljenost substratom (npr. dabigatran eteksilat) tega prenašalca. Sočasne
uporabe mitapivata s substrati P-gp v klinični študiji interakcij med zdravili niso ocenili. Med zdravljenjem z mitapivatom pridejo v poštev alternativna zdravila, ki niso substrati P-gp (glejte poglavje 4.4). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi mitapivata s substrati P-gp, je treba bolnike skrbno spremljati posebno glede substratov z ozkim terapevtskim oknom (npr. kolhicin, digoksin).
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri ženskah
Med jemanjem zdravila Pyrukynd, ženske v rodni dobi ne smejo zanositi.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Pyrukynd in še najmanj 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljati kontracepcijo. Mitapivat lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost hormonskim kontraceptivom, ki so občutljivi substrati CYP3A4 (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Razmisliti je treba o dodatnih ali alternativnih načinih kontracepcije.
Nosečnost
O uporabi mitapivata pri nosečnicah je na voljo malo ali nič podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Pyrukynd ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se mitapivat in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom
Pyrukynd, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinku mitapivata na plodnost, pridobljenih na ljudeh, ni na voljo Študije na živalih so pokazale reverzibilne učinke na reproduktivne organe moških in žensk (glejte poglavje 5.3). Mitapivat med jemanjem lahko vpliva na sposobnost spočetja pri ženski in pri moškem.
Zdravilo Pyrukynd ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo previdni, kadar vozijo ali upravljajo stroje, za primer, če zdravljenje z zdravilom Pyrukynd pri njih povzroči nespečnost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnostna ocena zdravila Pyrukynd temelji na izkušnjah iz randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane klinične študije odraslih bolnikov s pomanjkanjem PK, ki niso prejemali rednih transfuzij (ACTIVATE) in klinične študije odraslih bolnikov s pomanjkanjem PK z eno samo skupino, ki so prejemali redne transfuzije (ACTIVATE-T).
Najpogostejši neželeni učinek v obeh študijah je bila nespečnost (19,4 %), najpogostejši ugotovljeni laboratorijski nenormalnosti pa sta bili znižan estron (pri moških) (43,5 %) in znižan estradiol (pri moških) (8,7 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželene učinke, povezane z zdravilom Pyrukynd, ugotovljene v kliničnih študijah bolnikov s
pomanjkanjem PK , kaže preglednica v nadaljevanju.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih po MedDRA in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti |
| Psihiatrične motnje | nespečnost | |
| Bolezni prebavil | navzea | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | vročinski valovi | |
| Preiskave | znižan estron (moški) | zvišan testosteron v krvi (moški)znižan estradiol (moški) |
Opis izbranih neželenih učinkov
Akutna hemoliza
Nenadna prekinitev dajanja ali ukinitev zdravila Pyrukynd lahko povzroči akutno hemolizo (glejte
poglavje 4.4). Za smernice o tem, kako začasno ali za stalno prekinete zdravljenje, glejte poglavje 4.2.
V študiji 2. faze se je pri 2 od 52 bolnikov (3,8 %) po nenadni ukinitvi zdravila Pyrukynd pojavila hemoliza, vključno z 1 resnim neželenim učinkom akutne hemolize. Pri obeh bolnikih, ki sta prejemala začetni odmerek zdravila Pyrukynd 300 mg dvakrat na dan, so opazili hiter in velik porast Hb med prvimi 3 tedni zdravljenja. Temu je sledila nenadna ukinitev zdravila Pyrukynd brez postopnega zmanjševanja odmerka, kar je povzročilo akutno hemolizo z anemijo. Pri bolnikih, ki so pozabili vzeti nekaj odmerkov zdravila Pyrukynd v poznejšem poteku zdravljenja, ali pri katerih je bil odmerek postopno zmanjševan, se dogodki akutne hemolize niso pojavili.
Spremembe ravni spolnih hormonov
Mitapivat je šibek inhibitor aromataze in vitro. V študiji ACTIVATE se je pri 1 od 16 (6,3 %) moških testosteron zvišal nad normalne vrednosti, pri 2 od 16 (12.5 %) oziroma pri 9 od 16 (56,3 %) moških pa sta se estradiol oziroma estron znižala pod spodnjo mejo normalnih vrednosti. V študiji ACTIVATE-T se je pri 1 od 7 moških (14,3 %) estron znižal pod spodnjo mejo normalnih vrednosti. Te spremembe hormonskih ravni so trajale celotno obdobje študije. Pri bolnikih, ki so prenehali jemati zdravilo Pyrukynd na koncu glavnega obdobja, so bile hormonske spremembe reverzibilne. Analiza spolnih hormonov pri bolnicah je bila omejena zaradi fizioloških variacij hormonskih ravni, ki so pričakovane preko vsega normalnega menstrualnega cikla in zaradi različnih vrst hormonskih kontraceptivov, ki so jih uporabljale bolnice.
Nespečnost (insomnia)
V študiji ACTIVATE so poročali o nespečnosti s podobno pogostnostjo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pyrukynd, in bolnikih, ki so prejemali placebo. O njej so poročali pri 6 od 27 (22,2 %) bolnikov v študiji ACTIVATE-T. V študiji 2. faze se je v glavnem obdobju nespečnost pojavila pri 5 od 27 (18,5 %) bolnikov, zdravljenih s 50 mg dvakrat na dan, in pri 16 od 25 (64 %) bolnikov, zdravljenih s 300 mg dvakrat na dan.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah bolnikov s pomanjkanjem PK so ocenjevali odmerke mitapivata do 300 mg dvakrat na dan. Zdravi prostovoljci so prejeli do 2 500 mg kot enkraten odmerek in 700 mg dvakrat na dan 14 dni. En bolnik v klinični študiji je vzel 150 mg dvakrat na dan, odmerek, ki je bil večji od priporočenega odmerka v tisti študiji (50 mg dvakrat na dan) in ni opazil nobenih povezanih neželenih učinkov.
Bolniki, ki so v kliničnih študijah prejemali odmerke, ki so bili večji od priporočenega največjega odmerka 50 mg dvakrat na dan, so poročali o neželenih učinkih, ki so se skladali z varnostnim profilom mitapivata pri vseh bolnikih.
V primeru prevelikega odmerka je treba bolnike zdraviti simptomatsko in jim po potrebi nuditi ustrezne podporne ukrepe.
Farmakološke lastnosti - Pyrukynd 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga krvna zdravila, oznaka ATC: B06AX04
Mehanizem delovanja
Mitapivat je aktivator piruvat kinaze in deluje tako, da se direktno veže na tetramer piruvat kinaze. Pri pomanjkanju PK je v rdečih krvničkah oblika piruvat kinaze mutirana (red blood cell - RBC) (PKR), kar povzroči znižano raven adenozintrifosfata (ATP), skrajšano življenjsko dobo RBC in kronično hemolizo. Mitapivat izboljša energijsko homeostazo RBC, tako da zveča aktivnost PKR.
Farmakodinamični učinki
Pri zdravih prostovoljcih so po odmerjanju mitapivata do stanja dinamičnega ravnovesja ugotovili zmanjšanje koncentracije 2,3-difosfoglicerata in zvečanje koncentracije ATP. Menijo, da spremembe teh farmakodinamičnih markerjev niso pomembne za oceno aktivnosti pri bolnikih s pomanjkanjem PK, ki se mora zanašati samo na klinične parametre.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Pyrukynd so ocenili v 2 multinacionalnih kliničnih študijah 3. faze pri bolnikih s
pomanjkanjem PK: ACTIVATE in ACTIVATE-T.
Bolniki s pomanjkanjem PK, ki niso prejemali rednih transfuzij (ACTIVATE)
Učinkovitost zdravila Pyrukynd so raziskovali v multinacionalni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji (ACTIVATE) pri 80 odraslih bolnikih s pomanjkanjem PK, ki niso prejemali rednih transfuzij, kar je definirano s tem, da so imeli največ 4 transfuzije v
52-tedenskem obdobju pred zdravljenjem in nobene transfuzije v 3-mesečnem obdobju pred
zdravljenjem. V študijo so bili vključeni bolniki, če so imeli dokumentirano prisotnost vsaj
2 mutantnih alelov na genu PKLR, od katerih je bila vsaj ena mutacija s spremenjenim pomenom, in koncentracijo Hb manjšo od ali enako 100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Bolnike, homozigotne za mutacijo R479H ali z 2 mutacijama z nespremenjenim pomenom (brez prisotnosti druge mutacije s
spremenjenim pomenom) na genu PKLR so izključili, ker ti bolniki, v študiji razpona odmerkov
2. faze, niso dosegli odziva Hb (sprememba od izhodišča v Hb ≥ 1,5 g/dl ali ≥ 1,5 g/dl ali
≥ 0,9 mmol/l) pri > 50 % ocen). Randomizacija je bila stratificirana po povprečju presejanja koncentracij Hb (< 85 proti ≥ 85 g/l; < 8,5 v primerjavi z ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 v primerjavi z ≥ 5,3 mmol/l) in kategoriji mutacije gena PKLR (s spremenjenim pomenom/s spremenjenim pomenom proti s spremenjenim pomenom/z nespremenjenim pomenom). Po obdobju titriranja odmerkov z 2 zaporednima korakoma za zvečanje ravni odmerka do 50 mg dvakrat na dan, so bolniki nadaljevali na stalnem odmerku zdravila Pyrukynd 12 tednov.
Med 80 bolniki s pomanjkanjem PK je bilo 40 bolnikov randomiziranih na zdravilo Pyrukynd. Petintrideset od teh 40 (87,5 %) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pyrukynd, je po obdobju titriranja odmerka prejelo optimiziran odmerek 50 mg dvakrat na dan. Mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Pyrukynd je bilo 24,1 tedna (razpon 23,6 do 27,4 tedna). V celoti je bilo 30 (75 %) bolnikov izpostavljenih zdravilu Pyrukynd > 24 tednov. Med 80 randomiziranimi bolniki je bila mediana starost 32,5 leta (razpon 18 do 78), 40 % jih je bilo moških. Pri 87,5 % bolnikih so poročali tudi o rasni pripadnosti: 75 % je bilo belcev, 10 % Azijcev, 1,3 % domorodnih Havajcev/drugih pacifiških otočanov, 1,3 % pa jih je pripadalo drugim rasam.
Izhodiščne značilnosti bolezni kaže preglednica 4.
Preglednica 4: Izhodiščne značilnosti bolezni pri bolnikih s pomanjkanjem PK, ki niso prejemali rednih transfuzij (ACTIVATE)
| Izhodiščne značilnosti bolezni1 | SkupajN = 80 |
| Hemoglobin (g/l)2, n Mediana(min, maks) | 8085,08(64,0; 102,3) |
| genotip PKLR, n (%)s spremenjenim pomenom/s spremenjenim pomenoms spremenjenim pomenom/z nespremenjenim pomenom | 55 (68,8)25 (31,3) |
| Reticulociti (delež od 1), n Mediana(min, maks) | 800,4009(0,038, 0,827) |
| Indirektni bilirubin (µmol/l), n Mediana(min, maks) | 7674,647(11,03; 294,7) |
| LDH (e/l), n Mediana (min, maks) | 79223,5(101,0; 1190,5) |
| Haptoglobin (g/l), n Mediana(min, maks) | 800,030(0,03; 0,70) |
| Feritin (µg/l), n Mediana(min, maks) | 77479,420(21,36; 5890,25) |
| Razred femoralnega rezultata T z DXA, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1,0≥ -1,0manjkajo | 5 (6,3)36 (45,0)38 (47,5)1 (1,3) |
| Predhodna anamneza splenektomije, n (%) | 58 (72,5) |
| Predhodna anamneza holecistektomije, n (%) | 58 (72,5) |
| Predhodno kelatno zdravljenje, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dvoenergijska rentgenska absorpciometrija, LDH: laktat dehidrogenaza.
1 n je število bolnikov z nemanjkajočimi podatki.
2 Izhodiščna vrednost Hb v g/dl: mediana 8,51 (razpon: od 6,4 do 10,2). Izhodiščna vrednost Hb v mmol/l: mediana 5,28 (razpon: od 4,0 do 6,3).
Primarni opazovani dogodek odziva Hb je bil opredeljen kot zvišanje koncentracije Hb od izhodišča za ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l), ki se je ohranilo pri 2 ali več načrtovanih ocenjevanjih (16., 20. in 24. teden) med obdobjem stalnega odmerka brez transfuzij. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 5.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s pomanjkanjem PK, ki niso prejemali rednih transfuzij (ACTIVATE)
| Pyrukynd1N = 40 | Placebo1N = 40 | Razlika1 | ||
| Primarni opazovani dogodek | n (%) | n (%) | Prilagojena razlika2(95 % IZ) | vrednostp |
| Odziv Hb | 16 (40 %) | 0 | 39,3(24,1; 54,6) | < 0,0001 |
| Sekundarni opazovani dogodki3 | povprečje najmanjših kvadratov95 % IZ | povprečje najmanjših kvadratov95 % IZ | razlika povprečij najmanjših kvadratov(95 % IZ) | vrednostp |
| Hemoglobin (g/l)4 | 16,73(12,60; 20,86) | -1,48(-5,63; 2,67) | 18,21(12,41; 24,01) | < 0,0001 |
| Indirektni bilirubin(µmol/l) | -21,16(-29,59; -12,72) | 5,10(-3,00; 13,21) | -26,26(-37,82; -14,70) | < 0,0001 |
| Retikulociti (delež od 1) | -0,0973(-0,1252; -0,0694) | 0,0038(-0,0239; 0,0315) | -0,1011(-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (e/l) | -91,99(-124,47; -59,50) | -21,18(-53,30; 10,94) | -70,81(-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobin (g/l) | 0,169(0,088; 0,251) | 0,012(-0,070; 0,094) | 0,158(0,043; 0,273) | 0,0079 |
IZ: interval zaupanja, Hb: hemoglobin, LDH: laktat dehidrogenaza, LS: metoda najmanjših kvadratov.
1 Vse vrednosti p so dvostranske.
2 Razlika popravljena za randomizacijske stratifikacijske faktorje.
3 Sekundarni opazovani dogodki so povprečne spremembe Hb, indirektnega bilirubina, retikulocitov, LDH in haptoglobina od izhodišča v 16., 20. in 24. tednu.
4 Prilagojena razlika v g/dl je 1,82 (95-odstotni IZ: 1,24; 2,40). Prilagojena razlika v mmol/l je 1,13 (95-odstotni IZ: 0,77; 1,49).
Med študijo sta 2 (5,0 %) bolnika v skupini z zdravilom Pyrukynd in 7 (17,5 %) bolnikov v skupini s placebom prejeli transfuzije.
Petnajst od 16 bolnikov z odzivom Hb v študiji ACTIVATE je nadaljevalo v dolgoročni podaljšani študiji in jih je bilo mogoče oceniti glede vzdrževanja odziva. Trinajst jih je vzdrževalo porast koncentracije Hb od izhodišča nad pragom odziva ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) ob zadnjega razpoložljivega določanja Hb, ne da bi potrebovali kakršnekoli transfuzije. Mediano trajanje odziva pri 16 bolnikih z odzivom Hb je bilo 6,9 meseca (razpon 3,3 do 18,4+ meseca).
Bolniki s pomanjkanjem PK, ki so prejemali redne transfuzije (ACTIVATE-T)
Učinkovitost zdravila Pyrukynd so proučevali v multinacionalni klinični študiji z eno skupino (ACTIVATE-T), v kateri je bilo 27 odraslih bolnikov s pomanjkanjem PK, ki so prejemali redne transfuzije. Bolniki, ki so prejemali redne transfuzije, so bili opredeljeni kot bolniki, ki so imeli najmanj 6 epizod transfuzij in anamnezo transfuzij, ki jih niso prejemali povprečno pogosteje kot enkrat na 3 tedne med 52-tedenskim obdobjem pred prejetjem obvestila o sodelovanju v študiji. Med 52-tedenskim obdobjem pred začetkom ni bilo omejitev količine enot prejetih eritrocitov. V študijo so bili vključeni bolniki, če so imeli dokumentirano prisotnost vsaj 2 mutantnih alelov na genu PKLR, od
katerih je bil vsaj eden mutacija s spremenjenim pomenom. Bolnike, homozigotne za mutacijo R479H ali z 2 mutacijama z nespremenjenim pomenom (brez prisotnosti druge mutacije s spremenjenim pomenom) na genu PKLR so izključili, ker ti bolniki, v študiji razpona odmerkov 2. Faze, niso dosegli odziva Hb (sprememba Hb ≥ 1,5 g/dl ali ≥ 1,5 g/dl ali ≥ 0,9 mmol/l od izhodišča) pri > 50 % določitev). Po obdobju titriranja odmerka z 2 zaporednima korakoma za zvečanje ravni odmerka do 50 mg dvakrat na dan so bolniki nadaljevali na stalnem odmerku zdravila Pyrukynd 24 tednov.
Med 27 zdravljenimi bolniki je bilo mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Pyrukynd 40,3 tedna
(razpon 16,3 do 46,3 tedna). V celoti je bilo 20 (74,1 %) bolnikov izpostavljenih zdravilu Pyrukynd
> 40 tednov. Petindvajset od 27 (92,6 %) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pyrukynd, je po obdobju titriranja odmerka prejemalo optimiziran odmerek 50 mg dvakrat na dan. Mediana starost je bila 36 let (razpon 18 do 68 let), 25,9 % jih je bilo moških. Pri 85,2 % bolnikov so poročali tudi o rasni pripadnosti: 74,1 % belcev in 11,1 % Azijcev. Izhodiščne značilnosti bolezni kaže preglednica 6.
Preglednica 6: Izhodiščne značilnosti bolezni pri bolnikih s pomanjkanjem PK, ki so prejemali redne transfuzije (ACTIVATE-T)
| Izhodiščne značilnosti bolezni1 | Zdravilo PyrukyndN = 27 |
| Hemoglobin (g/l)2, n Mediana(min, maks) | 2791,0(74, 109) |
| Genotip PKLR, n (%)s spremenjenim pomenom/ s spremenjenim pomenoms spremenjenim pomenom /z nespremenjenim pomenom | 20 (74,1)7 (25,9) |
| Feritin (µg/l), n Mediana(min, maks) | 18748,445(163,42; 5357,04) |
| Transfuzijsko bremeŠtevilo transfuzijskih epizod, standardiziranih na 24 tednov, n Mediana(min, maks) | 274,15(2,8; 7,8) |
| Število transfundiranih enot eritrocitov, standardiziranih na24 tednov, n Mediana(min, maks) | 276,92(2,8; 20,3) |
| Razred femoralnega rezultata T z DXA, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1,0≥ -1,0manjkajo | 1 (3,7)15 (55,6)10 (37,0)1 (3,7) |
| Predhodna anamneza splenektomije, n (%) | 21 (77,8) |
| Predhodna anamneza holecistektomije, n (%) | 23 (85.2) |
| Predhodno helatno zdravljenje, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dvoenergijska rentgenska absorpciometrija, RBC: eritrocit.
1 n je število bolnikov z nemankajočimi podatki.
2 Izhodiščna vrednost Hb v g/dl: mediana 9,10 (razpon: od 7,4 do 10,9). Izhodiščna vrednost Hb v mmol/l: mediana 5,64 (razpon: od 4,6 do 6,8).
Primarni opazovani dogodek odziva zmanjšanja transfuzij je bil opredeljen kot ≥ 33-odstotno zmanjšanje števila enot eritrocitov, transfundiranih med obdobjem stalnega odmerka v primerjavi z transfuzijskim bremenom, prejetim pred vključenostjo v študijo, standardiziranim na 24 tednov.
Rezultate učinkovitosti za bolnike s pomanjkanjem PK, ki so prejemali redne transfuzije, kaže
preglednica 7.
Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s pomanjkanjem PK, ki so prejemali redne transfuzije (ACTIVATE-T)
| Endpoint | Zdravilo PyrukyndN = 27 |
| Bolniki z odzivom zmanjšanja transfuzij, n (%) 95 % IZ | 10 (37,0)(19,4; 57,6) |
| Odstotno zmanjšanje enot eritrocitov od izhodišča1≥ 33 do < 50 %, n (%)≥ 50 %, n (%)2 | 1 (3,7)10 (37,0) |
| Bolniki, ki niso imeli nobene transfuzije, n (%) 95 % IZ | 6 (22,2)(8,6; 42,3) |
IZ: interval zaupanja, RBC: eritrocit.
1 Izračunano kot skupno število enot eritrocitov, transfundiranih v 52 tednih pred prejetjem obvestila o sodelovanju v študiji, standardizirano na 24 tednov.
2 En bolnik z ≥ 50-odstotnim zmanjšanjem enot eritrocitov od izhodišča je bil v analizi primarnega opazovanega dogodka (odziv zmanjšanja transfuzij) uvrščen med bolnike brez odziva, ker je v obdobju stalnega odmerka prejel < 12 tednov zdravljenja.
Vseh 6 (22,2 %) bolnikov, ki so bili v študiji ACTIVATE-T brez transfuzij, so v dolgoročni podaljšani študiji ostali brez transfuzij. Mediano trajanje odziva za 6 bolnikov je bilo 17,0 meseca (razpon 11,5+ do 21,8+ meseca).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Pyrukynd za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju pomanjkanja PK (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Starejši bolniki
V klinične študije zdravila Pyrukynd ni bilo vključeno zadostno število bolnikov, starih 65 let ali več, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki.
Farmakokinetiko mitapivata so proučili pri zdravih odraslih in bolnikih s pomanjkanjem PK. Mitapivat se po peroralnem dajanju zlahka absorbira, v veliki meri porazdeli in kaže majhen očistek.
Po večkratnem odmerjanju je bila očitna avtoindukcija očistka mitapivata.
Farmakokinetika mitapivata je pri zdravih odraslih preiskovancih kazala majhno do zmerno variabilnost.
Absorpcija
Mitapivat se je po enkratnih in večkratnih odmerkih zlahka absorbiral tako pri zdravih preiskovancih kot pri bolnikih s pomanjkanjem PK. Mediane vrednosti Tmax v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 0,5 do 1 uro po odmerku v proučevanem razponu odmerkov (5 mg do 700 mg dvakrat na dan).
Absolutna biološka uporabnost po enkratnem odmerku je bila približno 73 %.
Mitapivat kaže od pH odvisno topnost. Veliko topnost ugotavljajo pri pH vrednostih do 5,5, pri višjem pH se topnost zmanjšuje, kar lahko zmanjša absorpcijo mitapivata.
Učinek hrane
Po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih prostovoljcih in obroka z veliko vsebnostjo maščob (približno 900 do 1.000 skupnih kalorij, od tega 500 do 600 kalorij iz maščob, 250 kalorij iz ogljikovih hidratov in 150 kalorij iz beljakovin) se AUCinf ni spremenila, medtem ko se je Cmax mitapivata zmanjšala za 42 %. Dajanje mitapivata z obrokom z veliko vsebnostjo maščob ni imelo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko mitapivata.
Porazdelitev
Mitapivat se v veliki meri veže na plazemske beljakovine (97,7 %) z majhno porazdelitvijo v eritrocite. Povprečni volumen porazdelitve (Vz) je bil 135 l.
Biotransformacija
Študije in vitro so pokazale, da mitapivat presnavlja predvsem CYP3A4. Po enkratnem peroralnem odmerku 120 mg radioaktivno označenega mitapivata, danega zdravim preiskovancem, je bila poglavitna sestavina v krvi nespremenjeni mitapivat.
Študije interakcij med zdravili in vitro Presnovne poti
Mitapivat inducira CYP3A4 in lahko inducira tudi CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in UGT1A1. Mitapivat lahko inhibira CYP3A4.
Sistemi prenašalcev zdravil
Mitapivat je substrat za P-gp in lahko inducira in inhibira P-gp. Izločanje
Mitapivat ima povprečen t1/2 v območjuod 16,2 do 79,3 ure po enkratnih dajanjih peroralnega odmerka (5 do 2.500 mg) na tešče zdravim preiskovancem. Mediani CL/F v stanju dinamičnega ravnovesja, izveden iz populacijske farmakokinetike, je bil 11,5, 12,7 oziroma 14,4 l/h za sheme 5 mg dvakrat na dan, 20 mg dvakrat na dan oziroma 50 mg dvakrat na dan.
Po enkratnem peroralnem dajanju radioaktivno označenega mitapivata zdravim preiskovancem so skupno prestregli 89,1 % danega radioaktivnega odmerka, od tega 49,6 % v urinu (2,6 % nespremenjenega) in 39,6 % v blatu (manj kot 1 % nespremenjenega).
Linearnost/nelinearnost
AUC in Cmax mitapivata sta se zvečevali proporciono z zvečevanjem odmerka v klinično pomembnem razponu odmerkov od 5 do 50 mg dvakrat na dan pri zdravih preiskovancih in bolnikih s pomanjkanjem PK.
Posebne skupine bolnikov
Klinično pomembnih učinkov glede starosti, spola, rase ali telesne mase na farmakokinetiko mitapivata niso ugotovili.
Starejši bolniki
V kliničnih študijah ACTIVATE in ACTIVATE-T je prejemalo mitapivat 5 bolnikov, starih 65 let ali
več. Pri teh bolnikih niso ugotovili nikakršnih razlik v farmakokinetiki v primerjavi z mlajšimi bolniki.
Okvara jeter
Farmakokinetika mitapivata je bila proučena pri odraslih osebah z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu). Po enkratnem peroralnem odmerku 50 mg mitapivata so osebe z zmerno jetrno okvaro pokazale za 36 % večjo izpostavljenost (AUC∞) mitapivatu v primerjavi z osebami z normalno
delujočimi jetri. Ta razlika v izpostavljenosti se ne šteje za klinično pomembno. Geometrična srednja vrednost Cmax je bila podobna v obeh skupinah. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro ni bilo večjih sprememb vezave na plazemske proteine ali razpolovnega časa v primerjavi z zdravimi kontrolnimi bolniki. Mitapivat ni bil proučevan pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu).
Okvara ledvic
Učinke okvare ledvic na farmakokinetiko mitapivata so ocenili v okviru analiz populacijske farmakokinetike. Štiriindvajset bolnikov je imelo blago (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR]
≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m2), 4 pa zmerno (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic. AUC v stanju dinamičnega ravnovesja je bila pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in tistih z blago okvaro ledvic podobna. Geometrična sredina za AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pri malem številu bolnikov z zmerno okvaro ledvic je bila večja kot tista pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, a znotraj razpona AUC v stanju dinamičnega ravnovesja, ugotovljenega pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2). Za bolnike s hudo okvaro ledvic podatkov ni na voljo.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike mitapivata pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso proučevali.
Farmacevtski podatki - Pyrukynd 50 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat manitol (E421)
natrijev stearilfumarat
Filmska obloga
hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat
triacetin
indigokarmin (E132) Tiskarsko črnilo
šelak (E904)
črni železov oksid (E172) amonijev hidroksid (E527)
Tablete mitapivata so na voljo v pretisnih omotih iz PVC/PCTFE/Al v kartonski zgibanki.
Pakiranja za titriranje odmerka in vzdrževalna pakiranja: Pyrukynd 5 mg filmsko obložene tablete
Škatla, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet v 4 pretisnih omotih, od katerih vsak vsebuje 14 filmsko
obloženih tablet.
Pyrukynd 20 mg filmsko obložene tablete
Škatla, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet v 4 pretisnih omotih, od katerih vsak vsebuje 14 filmsko
obloženih tablet.
Pyrukynd 50 mg filmsko obložene tablete
Škatla, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet v 4 pretisnih omotih, od katerih vsaka vsebuje 14 filmsko obloženih tablet.
Pakiranja za postopno zmanjševanje odmerka: Pyrukynd 5 mg filmsko obložene tablete
Škatla, ki vsebuje 7 filmsko obloženih tablet v pretisnem omotu.
Pyrukynd 20 mg filmsko obložene tablete + Pyrukynd 5 mg filmsko obložene tablete
Ena škatla s 14 filmsko obloženimi tabletami vsebuje:
7 filmsko obloženih tablet zdravila Pyrukynd 20 mg
7 filmsko obloženih tablet zdravila Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg filmsko obložene tablete + Pyrukynd 20 mg filmsko obložene tablete
Ena škatla s 14 filmsko obloženimi tabletami vsebuje:
7 filmsko obloženih tablet zdravila Pyrukynd 50 mg
7 filmsko obloženih tablet zdravila Pyrukynd 20 mg
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.