Olmicombi 20 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
medoksomilolmesartanat 20 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Olmicombi 20 mg/12,5 mg
Zdravljenje esencialne hipertenzije.
Fiksni kombinaciji Olmicombi 20 mg/12,5 mg in 20 mg/25 mg sta indicirani za odrasle bolnike, pri katerih krvni tlak samo z medoksomilolmesartanatom ni ustrezno urejen.
Odmerjanje
Odrasli
Zdravilo Olmicombi ni namenjeno za začetno zdravljenje, temveč za zdravljenje bolnikov, pri katerih krvni tlak samo z 20 mg medoksomilolmesartanata ni ustrezno urejen. Zdravilo Olmicombi je treba jemati enkrat na dan, s hrano ali brez nje.
Če je klinično primerno, je mogoče na fiksno kombinacijo preiti neposredno z monoterapije z 20 mg medoksomilolmesartanata. Ob tem je treba upoštevati, da se največji antihipertenzivni učinek medoksomilolmesartanata pojavi do približno 8 tednov po začetku zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Priporočljivo je titriranje odmerkov posameznih učinkovin:
20 mg medoksomilolmesartanata/12,5 mg hidroklorotiazida je mogoče uporabiti pri bolnikih, pri katerih krvni tlak zgolj z optimalno terapijo z medoksomilolmesartanatom 20 mg ni ustrezno urejen.
Pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z 20 mg medoksomilolmesartanata/12,5 mg hidroklorotiazida, je mogoče uporabiti 20 mg medoksomilolmesartanata/25 mg hidroklorotiazida.
Starejši (stari 65 let ali več)
Pri starejših bolnikih je priporočljivo enako odmerjanje kombinacije kot pri odraslih.
Okvara ledvic
Pri uporabi zdravila Olmicombi pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do 60 ml/min) je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4). Zdravilo Olmicombi je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je pri uporabi zdravila Olmicombi potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je priporočen začetni odmerek 10 mg medoksomilolmesartanata enkrat na dan, največji odmerek pa naj ne preseže 20 mg enkrat na dan. Pri bolnikih z okvaro jeter, ki jemljejo diuretike in/ali druga antihipertenzivna zdravila, je priporočljivo skrbno spremljanje krvnega tlaka in delovanja ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni izkušenj z uporabo medoksomilolmesartanata.
Medoksomilolmesartanata se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2), holestazo in z biliarno obstrukcijo (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Olmicombi pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Tableto je treba pogoltniti z zadostno količino tekočine (npr. s kozarcem vode). Ne sme se je žvečiti. Vzeti jo je treba vsak dan ob istem času.
Preobčutljivost za učinkovini, katerokoli pomožno snov (glejte poglavje 6.1) ali za druge derivate sulfonamidov (ker je hidroklorotiazid derivat sulfonamidov).
Huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min).
Neodzivna hipokaliemija, hiperkalciemija, hiponatriemija in simptomatska hiperurikemija. Huda okvara jeter, holestaza in obstruktivne biliarne motnje.
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
Sočasna uporaba zdravila Olmicombi in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Zmanjšan intravaskularni volumen
Pri bolnikih, ki imajo zaradi intenzivnega zdravljenja z diuretiki, omejitve soli v prehrani, driske ali bruhanja zmanjšan intravaskularni volumen in/ali pomanjkanje natrija, se lahko pojavi simptomatska hipotenzija, še zlasti po prvem odmerku. Zato je treba takšna stanja odpraviti pred uporabo kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida.
Druga stanja, pri katerih prihaja do spodbujanja renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema
Pri bolnikih, pri katerih sta žilni tonus in delovanje ledvic odvisna predvsem od delovanja renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem ali osnovno boleznijo ledvic, vključno s stenozo ledvične arterije), je bilo zdravljenje z zdravili, ki vplivajo na ta sistem, povezano z akutno hipotenzijo, azotemijo, oligurijo in, redko, z akutno odpovedjo ledvic.
Renovaskularna hipertenzija
Če bolniki z bilateralno stenozo ledvične arterije ali s stenozo arterije edine delujoče ledvice dobivajo zdravila, ki vplivajo na renin-angiotenzin-aldosteronski sistem, obstaja večje tveganje za hudo hipotenzijo in zmanjšano delovanje ledvic.
Okvara ledvic in presaditev ledvice
Kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida ne smete uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Vendar je treba pri takšnih bolnikih kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida uporabljati previdno. Priporočljivo je redno spremljanje koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline v serumu. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic se lahko pojavi s tiazidnimi diuretiki povezana azotemija. Če se pojavijo znaki napredujoče okvare ledvic, je treba natančno ponovno oceniti terapijo; v poštev pride prekinitev terapije z diuretikom. Izkušenj z uporabo kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico, ni.
Intestinalni angioedem
Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, vključno z medoksomilolmesartanatom, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje s kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.
Okvara jeter
Izkušenj z medoksomilolmesartanatom pri bolnikih s hudo okvaro jeter trenutno ni. Poleg tega lahko pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali progresivno boleznijo jeter že majhne spremembe ravnovesja tekočine in elektrolitov, ki jih povzroči zdravljenje s tiazidi, povzročijo jetrno komo. Zato je pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2). Uporaba kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida pri bolnikih s hudo okvaro jeter, holestazo ali biliarno obstrukcijo je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 5.2).
Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Tako kot pri drugih vazodilatatorjih je potrebna posebna previdnost pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo.
Primarni aldosteronizem
Bolniki s primarnim aldosteronizmom se praviloma ne odzovejo na antihipertenzivna zdravila, ki delujejo z zavrtjem renin-angiotenzinskega sistema. Zato uporaba kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida pri takšnih bolnikih ni priporočljiva.
Presnovni in endokrini učinki
Zdravljenje s tiazidi lahko poslabša toleranco za glukozo. Pri diabetičnih bolnikih utegne biti potrebna prilagoditev odmerkov inzulina ali peroralnih antidiabetikov (glejte poglavje 4.5). Prikrita sladkorna bolezen lahko postane med zdravljenjem s tiazidi očitna.
Zvišana koncentracija holesterola in trigliceridov je znan neželeni učinek tiazidnih diuretikov. Pri nekaterih bolnikih lahko jemanje tiazidov povzroči hiperurikemijo ali napad protina.
Neravnovesje elektrolitov
Tako kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike, je treba v ustreznih presledkih preverjati vrednost elektrolitov v serumu.
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo neravnovesje tekočine ali elektrolitov (vključno s hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo). Opozorilni znaki neravnovesja tekočin ali elektrolitov so suha usta, žeja, šibkost, letargija, zaspanost, nemir, mišične bolečine ali krči, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot sta slabost ali bruhanje (glejte poglavje 4.8).
Tveganje za hipokaliemijo je največje pri bolnikih s cirozo jeter, bolnikih, pri katerih se pojavi hitra diureza, bolnikih, ki ne uživajo dovolj elektrolitov, in pri bolnikih, ki sočasno dobivajo kortikosteroide ali ACTH (glejte poglavje 4.5).
Nasprotno se lahko zaradi antagonističnega učinka, ki ga ima sestavina zdravila Olmicombi medoksomilolmesartanat na receptorje angiotenzina II (AT1), pojavi hiperkaliemija, zlasti v primeru okvare ledvic in/ali srčnega popuščanja ali sladkorne bolezni. Pri ogroženih bolnikih je priporočljivo ustrezno spremljanje vrednosti kalija v serumu. Diuretike, ki varčujejo s kalijem, dodatke kalija in nadomestke soli, ki vsebujejo kalij, ter druga zdravila, ki bi lahko zvišala koncentracijo kalija v serumu (npr. heparin), je treba sočasno s kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).
Ni dokazov, da bi medoksomilolmesartanat zmanjšal ali preprečeval z diuretiki povzročeno hiponatriemijo. Pomanjkanje klorida je praviloma blago in ponavadi ne zahteva zdravljenja.
Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija v urinu ter povzročijo intermitentno in rahlo zvišanje kalcija v serumu, ne da bi imel bolnik kakšne znane motnje presnove kalcija. Hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Pred preiskavami delovanja obščitnic je treba uporabo tiazidov prekiniti.
Ugotovljeno je, da tiazidi povečujejo izločanje magnezija v urinu; posledica je lahko hipomagneziemija.
Pri edematoznih bolnikih se lahko v vročem vremenu pojavi dilucijska hiponatriemija. Litij
Sočasna uporaba kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida ter litija ni priporočljiva, tako kot velja za vsa druga zdravila, ki vsebujejo kombinacijo antagonistov receptorjev angiotenzina II in tiazida (glejte poglavje 4.5).
Sprui podobna enteropatija
V zelo redkih primerih so pri bolnikih, ki so začeli jemati olmesartan pred nekaj meseci ali leti, poročali o hudi, kronični diareji z znatnim zmanjšanjem telesne mase, ki je verjetno bila povzročena z lokalizirano zapoznelo preobčutljivostno reakcijo. Intestinalna biopsija bolnikov je pogosto pokazala atrofijo resic sluznice. V primeru, da bolnik razvije te simptome med jemanjem olmesartana in v odsotnosti drugih etiologij, je potrebno zdravljenje z olmesartanom nemudoma prekiniti in ga ne
ponovno uvesti. Če driska ne mine v enem tednu od prekinitve zdravljenja, je potreben nadaljnji posvet pri zdravniku specialistu (npr. gastroenterologu).
Etnične razlike
Tako kot pri drugih antagonistih angiotenzina II je učinek medoksomilolmesartanata na znižanje krvnega tlaka nekoliko manjši pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras, morda zaradi večje prevalence stanja z nizkim reninom pri hipertenzivnih bolnikih črne rase.
Protidopinški test
Hidroklorotiazid, ki je v tem zdravilu, lahko povzroči pozitiven rezultat protidopinškega testiranja.
Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti ned nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Drugo
Pri bolnikih z generalizirano aterosklerozo, ishemično boleznijo srca ali ishemično cerebrovaskularno boleznijo vedno obstaja tveganje, da čezmerno znižanje krvnega tlaka povzroči miokardni infarkt ali možgansko kap.
Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih z anamnezo alergije ali bronhialne astme kot pri bolnikih brez takšne anamneze, vendar so pri bolnikih s takšno anamnezo verjetnejše.
Med uporabo tiazidnih diuretikov je opisano poslabšanje ali aktiviranje sistemskega eritematoznega lupusa.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Nemelanomski kožni rak
Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomskega kožnega raka.
Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi
tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovo premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).
Akutna toksičnost za dihala
Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS - acute respiratory distress syndrome). Pljučni edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravilo Olmicombi ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Hidroklorotiazid se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.
Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem
Sulfonamid ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo preobčutljivostno reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali očesno bolečino in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku jemanja zdravila. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko povzroči trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čim hitrejša prekinitev uporabe zdravila. Če se očesni tlak ne uravna, je lahko potrebno takojšnje zdravljenje z zdravili ali operativno zdravljenje. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem so lahko alergije na sulfonamide ali penicilin v anamnezi.
Možne interakcije, povezane z medoksomilolmesartanatom in s hidroklorotiazidom:
Sočasna uporaba, ki ni priporočljiva
Litij:
Med sočasno uporabo litija z zaviralci angiotenzinske konvertaze in, redko, z antagonisti angiotenzina II so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in toksičnosti. Poleg tega tiazidi zmanjšajo ledvični očistek litija, kar lahko poveča tveganje za pojav toksičnih učinkov litija. Zato kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida ni priporočljivo uporabljati sočasno z litijem (glejte poglavje 4.4). Če je takšna kombinacija potrebna, je priporočljivo skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu.
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost
Baklofen:
Lahko pride do povečanja antihipertenzivnega učinka.
Nesteroidna protivnetna zdravila:
Nesteroidna protivnetna zdravila (tj. acetilsalicilna kislina (> 3 g/dan), zaviralci COX-2 in neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila) lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek tiazidnih diuretikov in antagonistov angiotenzina II.
Pri nekaterih bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic (npr. pri dehidriranih bolnikih ali starejših bolnikih s prizadetim delovanjem ledvic) lahko sočasna uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina II in zaviralcev ciklooksigenaze dodatno poslabša delovanje ledvic (vključno z morebitno akutno odpovedjo ledvic), kar pa je ponavadi reverzibilno. Zato je treba takšno kombinacijo uporabljati previdno, še posebno pri starejših. Bolniki morajo biti ustrezno hidrirani; razmisliti je treba o spremljanju delovanja ledvic na začetku sočasnega zdravljenja in redno med zdravljenjem.
Sočasna uporaba, na katero je treba paziti
Amifostin:
Lahko pride do povečanja antihipertenzivnega učinka.
Drugi antihipertenzivi:
Sočasna uporaba drugih antihipertenzivnih zdravil lahko poveča učinek kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida na znižanje krvnega tlaka.
Alkohol, barbiturati, narkotiki ali antidepresivi:
Okrepijo lahko ortostatsko hipotenzijo.
Možne interakcije, povezane z medoksomilolmesartanatom:
Sočasna uporaba, ki ni priporočljiva
Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo kalija:
Glede na izkušnje z drugimi zdravili, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem, lahko sočasna uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem, dodatkov kalija, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko zvišajo koncentracijo kalija v serumu (npr. heparina, zaviralcev ACE), povzroči zvišanje kalija v serumu (glejte poglavje 4.4). Če je treba skupaj s kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida predpisati zdravila, ki vplivajo na koncentracijo kalija, je priporočljivo spremljanje koncentracije kalija v plazmi.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).
Adsorbent žolčnih kislin holesevelam
Sočasno jemanje holesevelamijevega klorida, adsorbenta žolčnih kislin, povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti in najvišje plazemske koncentracije olmesartana ter zmanjšanje t1/2. Jemanje medoksomilolmesartanata vsaj 4 ure pred jemanjem holesevelamijevega klorida, zmanjša učinek medsebojnega delovanja. Potrebno je premisliti o jemanju medoksomilolmesartanata vsaj 4 ure pred jemanjem holesevelamijevega klorida (glejte poglavje 5.2).
Dodatne informacije
Po zdravljenju z antacidi (aluminijevim magnezijevim hidroksidom) so opažali zmerno zmanjšanje biološke uporabnosti olmesartana.
Medoksomilolmesartanat ne vpliva pomembno na farmakokinetiko ali farmakodinamiko varfarina ali na farmakokinetiko digoksina.
Sočasna uporaba medoksomilolmesartanata s pravastatinom pri zdravih preiskovancih ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko enega ali drugega.
Olmesartan in vitro ni klinično pomembno zaviral encimov 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 človeškega citokroma P450 ter ni spodbujal oz. je le minimalno spodbujal aktivnost encimov citokroma P450 pri podganah. Med olmesartanom in zdravili, ki se presnavljajo z omenjenimi encimi P450, ni pričakovati klinično pomembnih interakcij.
Možne interakcije, povezane s hidroklorotiazidom:
Sočasna uporaba, ki ni priporočljiva
Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo kalija:
Učinek hidroklorotiazida na izgubo kalija (glejte poglavje 4.4) se lahko poveča pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana z izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, kortikosteroidov, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, natrijevega penicilina G ali derivatov salicilne kisline). Sočasna uporaba teh zdravil zato ni priporočljiva.
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost
Kalcijeve soli:
Tiazidni diuretiki lahko zaradi zmanjšanega izločanja kalcija zvišajo njegovo koncentracijo v serumu. Če je treba predpisati dodatke kalcija, je treba spremljati koncentracijo kalcija v serumu in odmerjanje kalcija ustrezno prilagoditi.
Izmenjevalni smoli holestiramin in holestipol:
V prisotnosti anionskih izmenjevalnih smol se absorpcija hidroklorotiazida poslabša.
Glikozidi digitalisa:
S tiazidi povzročena hipokaliemija ali hipomagneziemija lahko poveča verjetnost za nastop srčnih aritmij, ki jih povzroča digitalis.
Zdravila, na katera vplivajo spremenjene vrednosti kalija v serumu:
Redno spremljanje vrednosti kalija v serumu in EKG je priporočljivo, kadar se kombinacija medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida uporablja z zdravili, na katera vplivajo spremembe količine kalija v serumu (npr. glikozidi digitalisa in antiaritmiki), in z naslednjimi zdravili, ki povzročajo ventrikularno tahikardijo tipa torsades de pointes (vključno z nekaterimi antiaritmiki), kajti hipokaliemija je dejavnik tveganja za pojav torsades de pointes:
-
z antiaritmiki razreda Ia (npr. s kinidinom, hidrokinidinom, dizopiramidom),
-
z antiaritmiki razreda III (npr. z amiodaronom, sotalolom, dofetilidom, ibutilidom),
-
z nekaterimi antipsihotiki (npr. s tioridazinom, klorpromazinom, levomepromazinom, trifluoperazinom, ciamemazinom, sulpiridom, sultopridom, amisulpridom, tiapridom, pimozidom, haloperidolom, droperidolom),
-
z drugimi zdravili (npr. z bepridilom, cisapridom, difemanilom, eritromicinom i.v., halofantrinom, mizolastinom, pentamidinom, sparfloksacinom, terfenadinom, vinkaminom i.v.).
Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnih mišic (npr. tubokurarin):
Hidroklorotiazid lahko stopnjuje učinek nedepolarizirajočih relaksantov skeletnih mišic.
Antiholinergična zdravila (npr. atropin, biperiden):
Povečajo biološko uporabnost tiazidnih diuretikov, ker zmanjšajo gastrointestinalno motiliteto in hitrost praznjenja želodca.
Antidiabetična zdravila (peroralna zdravila in inzulin):
Zdravljenje s tiazidom lahko vpliva na toleranco za glukozo. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka antidiabetičnega zdravila (glejte poglavje 4.4).
Metformin:
Pri uporabi metformina je potrebna previdnost zaradi tveganja za laktacidozo, ki jo lahko sproži morebitna odpoved delovanja ledvic, povezana s hidroklorotiazidom.
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid:
Tiazidi lahko stopnjujejo hiperglikemični učinek antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in
diazoksida.
Presorski amini (npr. noradrenalin):
Učinek presorskih aminov se lahko zmanjša.
Zdravila za zdravljenje protina (probenecid, sulfinpirazon in alopurinol):
Morda bo potrebna prilagoditev odmerka urikozuričnih zdravil, ker lahko hidroklorotiazid zviša koncentracijo sečne kisline v serumu. Morda bo potrebno povečanje odmerkov probenecida ali sulfinpirazona. Sočasna uporaba tiazida lahko poveča pojavnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.
Amantadin:
Tiazidi lahko povečajo tveganje za neželene učinke amantadina.
Citotoksična zdravila (npr. ciklofosfamid, metotreksat):
Tiazidi lahko zmanjšajo ledvično izločanje citotoksičnih zdravil in stopnjujejo njihove mielosupresivne učinke.
Salicilati:
Ob velikih odmerkih salicilatov lahko hidroklorotiazid stopnjuje toksični učinek salicilatov na osrednje živčevje.
Metildopa:
Obstajajo posamezna poročila o hemolitični anemiji, ki se je pojavila med sočasno uporabo hidroklorotiazida in metildope.
Ciklosporin:
Sočasno zdravljenje s ciklosporinom lahko poveča tveganje za hiperurikemijo in s protinom povezane zaplete.
Tetraciklini:
Sočasna uporaba tetraciklinov in tiazidov poveča tveganje za zvišanje sečnine, izzvano s tetraciklini. Ta interakcija verjetno ne velja za doksiciklin.
Nosečnost (glejte poglavje 4.3)
Glede na učinke, ki jih imata posamezni učinkovini na nosečnost, uporaba zdravila Olmicombi v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida je kotraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Medoksomilolmesartanat
Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim
varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšajo delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija). (Glejte poglavje 5.3.)
V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Hidroklorotiazid
Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Na živalih je bilo opravljenih premalo raziskav.
Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentalno perfuzijo in pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.
Hidroklorotiazida ne smemo uporabljati za zdravljenje nosečnostnega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije, saj to lahko povzroči zmanjšanje plazemskega volumna in zmanjšanje prekrvitve posteljice (hipoperfuzija), ne izboljša pa stanja bolezni.
Hidroklorotiazida ne smemo uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, kadar ni možno drugo zdravljenje.
Dojenje
Medoksomilolmesartanat
Ker podatkov o jemanju zdravila Olmicombi med dojenjem ni na voljo, ga ne priporočamo. V obdobju dojenja je zato bolje preiti na alternativno zdravljenje z bolj uveljavljenim varnostnim profilom, zlasti če je dojenček novorojenček ali nedonošenček.
Hidroklortiazid
Hidroklorotiazid prehaja v materino mleko v majhnih količinah. Tiazidi v visokih odmerkih povzročajo intenzivno diurezo in lahko zavrejo nastajanje mleka.
Uporaba zdravila Olmicombi med obdobjem dojenja ni priporočljiva. V primeru uporabe zdravila Olmicombi med dojenjem pa je potrebno jemanje najmanjših možnih odmerkov.
Kombinacija medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida ima majhen do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri bolnikih, ki jemljejo antihipertenzivna zdravila, se lahko občasno pojavita omotica ali utrujenost; to lahko vpliva na reakcijsko sposobnost.
Najpogostejši neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem s kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida, so glavobol (2,9 %), omotica (1,9 %) in utrujenost
(1,0 %).
Hidroklortiazid lahko povzroči ali poslabša hipovolemijo, kar lahko vodi v elektrolitsko neravnovesje (glejte poglavje 4.4.).
V kliničnih preskušanjih, ki so zajela 1155 bolnikov, zdravljenih s kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida v odmerkih 20/12,5 mg ali 20/25 mg, in 466 bolnikov, ki so dobivali placebo, je bila v obdobju do 21 mesecev celotna pogostnost neželenih učinkov ob kombinirani terapiji z medoksomilolmesartanatom in hidroklorotiazidom podobna kot pri placebu.
Tudi delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil pri kombinaciji medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida 20/12,5 mg – 20/25 mg (2 %) podoben kot pri placebu (3 %). Izkazalo se je, da pogostnost neželenih učinkov pri kombinaciji medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida v primerjavi s placebom ni povezana s starostjo (< 65 let v primerjavi z ≥ 65 let), spolom ali z raso, vendar pa je bila pogostnost omotice pri bolnikih, starih 75 let ali več, nekoliko večja.
Poleg tega so v kliničnih preskušanjih, ki so zajela 3709 bolnikov, preučevali tudi varnost kombinacije velikih odmerkov medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida; bolniki so tako prejemali kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida v odmerkih 40/12,5 mg in 40/25 mg.
V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida iz kliničnih preskušanj, pomarketinških varnostnih študij in spontanih poročil skupaj z neželenimi učinki posameznih učinkovin medoksimilolmesartanata in hidroklortiazida, ki temeljijo na znanem varnostnem profilu teh dveh učinkovin.
Za razvrstitev pojavljanja neželenih učinkov so uporabljeni naslednji izrazi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinki | Pogostnost | ||
| kombinacija medoksomil-olmesartanatain hidrokloro-tiazida | medoksomil-olmesartanat | hidroklorotiazid | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | sialadenitis | redki | ||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | nemelanomski kožni rak (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom)1 | neznana pogostnost | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | aplastična anemija | redki | ||
| depresija kostnega mozga | redki | |||
| hematolitična anemija | redki | |||
| levkopenija | redki | |||
| nevtropenija/agranulocitoza | redki | |||
| trombocitopenija | občasni | redki | ||
| Bolezni imunskegasistema | anafilaktične reakcije | občasni | občasni | |
| Presnovne in prehranske | anoreksija | občasni | ||
| glikozurija | pogosti | |||
| motnje | hiperkalciemija | pogosti | ||
| hiperholesterolemija | občasni | zelo pogosti | ||
| hiperglikemija | pogosti | |||
| hiperkaliemija | redki | |||
| hipertrigliceridemija | občasni | pogosti | zelo pogosti | |
| hiperurikemija | občasni | pogosti | zelo pogosti | |
| hipekloremija | pogosti | |||
| hipokloremična alkaloza | zelo redki | |||
| hipokaliemija | pogosti | |||
| hipomagneziemija | pogosti | |||
| hiponatriemija | pogosti | |||
| hiperamilazemija | pogosti | |||
| Psihiatrične motnje | apatija | redki | ||
| depresija | redki | |||
| nemir | redki | |||
| motnje spanca | redki | |||
| Bolezni živčevja | stanje zmedenosti | pogosti | ||
| konvulzije | redki | |||
| motnje zavesti (kot je izguba zavesti) | redki | |||
| omotica/vrtoglavost | pogosti | pogosti | pogosti | |
| glavobol | pogosti | pogosti | redki | |
| izguba apetita | občasni | |||
| parestezija | redki | |||
| posturalna omotica | občasni | |||
| somnolenca | občasni | |||
| sinkopa | občasni | |||
| Očesne bolezni | zmanjšanje solzenja | redki | ||
| prehodno zamegljen vid | redki | |||
| poslabšanje obstoječe kratkovidnosti | občasni | |||
| ksantopsija | redki | |||
| odstop žilnice, akutnamiopija, akutni glavkom z zaprtim zakotjem | neznana pogostnost | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica | občasni | občasni | redki |
| Srčne bolezni | angina pektoris | občasni | ||
| srčne aritmije | redki | |||
| palpitacije | občasni | |||
| Žilne bolezni | embolizem | redki | ||
| hipotenzija | občasni | redki | ||
| nekrotizirajoči angiitis(vaskulitis, kožni vaskulitis) | redki | |||
| ortostatska hipotenzija | občasni | občasni | ||
| tromboza | redki | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega | bronhitis | pogosti | ||
| kašelj | občasni | pogosti | ||
| dispneja | redki |
| prostora | intersticijska pljučnica | redki | ||
| faringitis | pogosti | |||
| pljučni edem | redki | |||
| dihalna stiska | občasni | |||
| rinitis | pogosti | |||
| sindrom akutne dihalne stiske (ARDS) (glejte poglavje 4.4) | zelo redki | |||
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu | občasni | pogosti | pogosti |
| zaprtje | pogosti | |||
| driska | občasni | pogosti | pogosti | |
| dispepsija | občasni | pogosti | ||
| draženje želodca | pogosti | |||
| gastroenteritis | pogosti | |||
| intestinalni angioedem | redki | |||
| meteorizem | pogosti | |||
| navzea | občasni | pogosti | pogosti | |
| pankreatitis | redki | |||
| paralitični ileus | zelo redki | |||
| bruhanje | občasni | občasni | pogosti | |
| sprui podobna enteropatija (glejte poglavje 4.4) | zelo redki | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | akutni holecistitis | redki | ||
| zlatenica (intrahepatični holestatski ikterus) | redki | |||
| avtoimunski hepatitis2 | neznana pogostnost | |||
| Bolezni kože in podkožja | alergijski dermatitis | občasni | ||
| anafilaktična kožna reakcija | redki | |||
| angioedem | redki | redki | ||
| reakcije, podobne kožnemu eritematoznemu lupusu | redki | |||
| ekcem | občasni | |||
| eritem | občasni | |||
| eksantem | občasni | |||
| fotosenzitivne reakcije | občasni | |||
| pruritus | občasni | občasni | ||
| purpura | občasni | |||
| izpuščaj | občasni | občasni | občasni | |
| reaktiviranje kožnega eritematoznega lupusa | redki | |||
| toksična epidermalna nekroliza | redki | |||
| urtikarija | redki | občasni | občasni | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | občasni | ||
| artritis | pogosti | |||
| bolečine v hrbtu | občasni | pogosti | ||
| spazem mišic | občasni | redki | ||
| šibkost mišic | redki | |||
| mialgija | občasni | občasni | ||
| bolečine v okončinah | občasni | |||
| pareza | redki |
| skeletne bolečine | pogosti | |||
| Bolezni sečil | akutna odpoved ledvic | redki | redki | |
| hematurija | občasni | pogosti | ||
| intersticijski nefritis | redki | |||
| zmanjšano delovanje ledvic | redki | |||
| moteno delovanje ledvic | redki | |||
| okužba sečil | pogosti | |||
| Motnje reprodukcije indojk | erektilna disfunkcija | občasni | občasni | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija | pogosti | občasni | |
| bolečine v prsnem košu | pogosti | pogosti | ||
| edem obraza | občasni | |||
| utrujenost | pogosti | pogosti | ||
| vročina | redki | |||
| gripi podobni simptomi | pogosti | |||
| letargija | redki | |||
| splošno slabo počutje | redki | občasni | ||
| bolečina | pogosti | |||
| periferni edem | pogosti | pogosti | ||
| šibkost | občasni | |||
| Preiskave | zvišanje alanin-aminotransferaze | občasni | ||
| zvišanje aspartat-aminotransferaze | občasni | |||
| zvišanje kalcija v krvi | občasni | |||
| zvišanje kreatinina v krvi | občasni | redki | pogosti | |
| zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi | pogosti | |||
| zvišanje glukoze v krvi | občasni | |||
| znižanje hematokrita v krvi | redki | |||
| znižanje hemoglobina v krvi | redki | |||
| zvišanje lipidov v krvi | občasni | |||
| znižanje kalija v krvi | občasni | |||
| zvišanje kalija v krvi | občasni | |||
| zvišanje sečnine v krvi | občasni | pogosti | pogosti | |
| zvišanje dušika sečnine v krvi | redki | |||
| zvišanje sečne kisline v krvi | redki | |||
| zvišanje gama-glutamiltransferaze | občasni | |||
| zvišanje jetrnih encimov | pogosti |
1 Nemelanomski kožni rak: Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).
2 V obdobju trženja so poročali o primerih avtoimunskega hepatitisa z latenco nekaj mesecev ali let, ki je bil po ukinitvi olmesartana reverzibilen.
Poročali so o posameznih primerih rabdomiolize, ki so bili časovno povezani z jemanjem antagonistov receptorjev angiotenzina II.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
O učinkih in zdravljenju prevelikega odmerjanja kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida ni specifičnih informacij. Bolnika je treba skrbno spremljati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Med predlaganimi ukrepi sta sprožitev bruhanja in/ali izpiranje želodca. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna tudi uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba preverjati serumske vrednosti elektrolitov in kreatinina. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.
Kot najverjetnejši posledici prevelikega odmerjanja medoskomilolmesartanata je mogoče pričakovati hipotenzijo in tahikardijo; pojavi se lahko tudi bradikardija. Preveliko odmerjanje hidroklorotiazida je povezano z izgubo elektrolitov (hipokalemijo, hipokloremijo) in dehidracijo zaradi čezmerne diureze. Najpogostejša znaka oz. simptoma prevelikega odmerjanja sta navzea in zaspanost. Hipokaliemija lahko povzroči mišične krče in/ali stopnjuje srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov ali določenih antiaritmikov.
O možnosti odstranjevanja olmesartana ali hidroklorotiazida z dializo ni nobenih informacij.
Farmakološke lastnosti - Olmicombi 20 mg/12,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II in diuretiki, oznaka ATC: C09DA08. Mehanizem delovanja/farmakodinamični učinki
Zdravilo Olmicombi je kombinacija medoksomilolmesartanata, antagonista receptorjev angiotensina II, in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Kombinacija teh dveh učinkovin ima aditiven antihipertenziven učinek in znižuje krvni tlak v večji meri kot posamezni učinkovini.
Odmerjanje zdravila Olmicombi enkrat na dan zagotavlja učinkovito in enakomerno znižanje krvnega tlaka v celotnem 24-urnem odmernem intervalu.
Medoksomilolmesartanat je peroralno aktiven, selektiven antagonist receptorjev angiotenzina II (tipa AT1). Angiotenzin II je primarni vazoaktivni hormon renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema in ima pomembno vlogo v patofiziologiji hipertenzije. Med učinki angiotenzina II so vazokonstrikcija, stimulacija sinteze in sproščanja aldosterona, stimulacija srca in ledvična reabsorpcija natrija.
Olmesartan zavira učinke angiotenzina II na vazokonstrikcijo in izločanje aldosterona tako, da zavre
vezavo angiotenzina II na receptorje AT1 v tkivih, vključno z žilnimi gladkimi mišicami in nadledvično žlezo. Delovanje olmesartana ni odvisno od vira ali poti sinteze angiotenzina II. Posledica selektivnega antagonizma olmesartana na receptorjih angiotenzina II (AT1) je povečanje plazemske ravni renina in koncentracije angiotenzina I in II ter nekolikšno zmanjšanje plazemske koncentracije aldosterona.
Pri hipertenziji medoksomilolmesartanat povzroči od odmerka odvisno, dolgotrajno znižanje arterijskega krvnega tlaka. Ni ugotovitev o hipotenziji po prvem odmerku, tahifilaksiji med dolgotrajnim zdravljenjem ali povratni hipertenziji po nenadnem prenehanju terapije.
Odmerjanje medoksomilolmesartanata enkrat na dan zagotavlja učinkovito in enakomerno znižanje krvnega tlaka v celotnem 24-urnem odmernem intervalu. Odmerjanje enkrat na dan je povzročilo podobno znižanje krvnega tlaka kot odmerjanje dvakrat na dan, pri čemer je bil uporabljen enak celotni dnevni odmerek.
Med nadaljevanjem zdravljenja je največje znižanje krvnega tlaka doseženo do 8 tednov po začetku zdravljenja, a bistven delež učinka na znižanje krvnega tlaka je opazen že po 2 tednih zdravljenja.
Učinek medoksomilolmesartanata na umrljivost in obolevnost še ni znan.
V študiji “The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP) so pri 4.447 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, normoalbuminurijo in z vsaj enim dodatnim kardiovaskularnim dejavnikom tveganja, preučevali ali zdravljenje z olmesartanatom odloži začetek nastanka mikroalbuminurije. V medianem času sledenja 3,2 leti so bolniki prejemali bodisi olmesartanat ali placebo z dodatnimi antihipertenzivi, razen zaviralcev ACE ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev.
Kar zadeva primarni opazovani dogodek, je študija pokazala značilno pomembno zmanjšanje tveganja časa do pojava mikroalbuminurije v korist skupine zdravljene z olmesartanatom. Po upoštevanju razlik v krvnem tlaku, to zmanjšanje tveganja ni bilo več statistično značilno. Mikroalbuminurija se je razvila pri 8,2 % bolnikov v skupini z olmesartanatom (178 od 2.160) in pri 9,8% bolnikov v placebo skupini (210 od 2.139).
Sekundarni opazovani dogodki - kardiovaskularni dogodki so se pojavili pri 96 bolnikih (4,3 %), ki so prejemali olmesartanat, in pri 94 bolnikih (4,2 %) iz placebo skupine. Incidenca smrtnosti zaradi kardiovaskularnih dogodkov je bila višja v skupini z olmesartanatom kot v placebo skupini (15 bolnikov v primerjavi s 3 bolniki (0,1 %)), kljub podobnemu odstotku možganske kapi brez smrtnega izida (14 bolnikov (0,6 %) v primerjavi z 8 bolniki (0,4 %)), miokardnem infarktu brez smrtnega izida (17 bolnikov (0,8 %) v primerjavi s 26 bolniki (1,2 %)) in smrtnosti zaradi nekardiovaskularnih dogodkov (11 bolnikov (0,5 %) v primerjavi z 12 bolniki (0,5 %)). Celokupna smrtnost z olmesartanatom je bila večja (26 bolnikov (1,2 %) v primerjavi s 15 bolniki (0,7 %)), predvsem zaradi povečanega števila kardiovaskularnih dogodkov s smrtnim izidom.
Študija »The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial« (ORIENT) je raziskovala učinke olmesartanata na ledvični in kardiovaskularni izid pri 577 randomiziranih Japoncih in Kitajcih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z očitno nefropatijo. V mediana času sledenja 3,1 let, so bolniki prejemali ali olmesartanat ali placebo z dodanim antihipertenzivom, vključno z ACE zaviralci.
Primarni sestavljen opazovani dogodek (čas do prvega primera podvojitve serumskega kreatinina, končna odpoved ledvic, celokupna smrtnost) je bil dosežen pri 116 bolnikih v skupini z olmesartanatom (41,1 %) in 129 bolnikih v placebo skupini (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI 0,75 do 1,24); p=0,791). Sekundarni sestavljen kardiovaskularni opazovani dogodek je bil dosežen pri 40 bolnikih, zdravljenih z olmesartanatom (14,2 %), in pri 53 bolnikih, ki so prejemali placebo (18,7 %).
Sestavljen kardiovaskularni opazovani dogodek je vključeval smrt zaradi kardiovaskularnega dogodka pri 10 bolnikih (3,5 %), ki so prejemali olmesartanat v primerjavi s 3 (1,1 %), ki so prejemali placebo, celokupna smrtnost pri 19 bolnikih (6,7 %) v primerjavi z 20 (7,0 %), možganska kap brez smrtnega dogodka pri 8 bolnikih (2,8 %) v primerjavi z 11 (3,9 %) v placebo skupini in miokardni infarkt brez smrtnega dogodka pri 3 bolnikih (1,1 %) v primerjavi s 7 (2,5 %) v placebo skupini.
Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Mehanizem antihipertenzivnega delovanja tiazidnih diuretikov ni povsem znan. Tiazidi vplivajo na ledvične tubulne mehanizme reabsorpcije elektrolitov ter neposredno in v približno enaki meri povečajo izločanje natrija in klorida. Diuretično delovanje hidroklorotiazida zmanjša volumen plazme, poveča aktivnost renina v plazmi in poveča izločanje aldosterona; posledica je večje izgubljanje kalija in hidrogenkarbonata z urinom in znižanje kalija v serumu. Povezavo
renin-aldosteron posreduje angiotenzin II, zato sočasna uporaba antagonista receptorjev angiotenzina II do neke mere odpravlja izgubljanje kalija, ki je povezano z uporabo tiazidnih diuretikov. Pri hidroklorotiazidu se diureza začne približno 2 uri po odmerku in doseže vrh približno 4 ure po odmerku, delovanje pa traja približno 6–12 ur.
Epidemiološke študije so pokazale, da dolgotrajno zdravljenje s hidroklorotiazidom v monoterapiji zmanjša tveganje za kardiovaskularno umrljivost in obolevnost.
Klinična učinkovitost in varnost
Kombinacija medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida povzroči aditivno znižanje krvnega tlaka, ki se praviloma povečuje z odmerkom vsake od obeh učinkovin.
V študijah, kontroliranih s placebom, je uporaba kombinacij medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida 20 mg/12,5 mg in 20 mg/25 mg na najnižji točki povzročila povprečno znižanje sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka za 12/7 mmHg (odmerek 20 mg/12,5 mg) oz. 16/9 mmHg (odmerek 20 mg/25 mg) (z odštetim povprečjem placeba).
Starost in spol nista klinično pomembno vplivala na odziv na zdravljenje s kombinacijo medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida.
Uporaba 12,5 mg oz. 25 mg hidroklorotiazida pri bolnikih, pri katerih krvni tlak po monoterapiji z 20 mg medoksomilolmesartanata ni bil zadostno urejen, je povzročila dodatno znižanje 24-urnega diastoličnega/sistoličnega krvnega tlaka, merjenega s 24-urnim monitoringom krvnega tlaka, za
7/5 mmHg oz. 12/7 mmHg v primerjavi z monoterapijo z medoksomilolmesartanatom kot izhodiščem. Dodatno, konvencionalno merjeno povprečno znižanje sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka na najnižji točki v primerjavi z izhodiščem je bilo 11/10 mmHg oz. 16/11 mmHg.
Učinkovitost kombinirane terapije z medoksomilolmesartanatom in hidroklorotiazidom se je med dolgoročnim (enoletnim) zdravljenjem ohranila. Prenehanje terapije z medoksomilolmesartanatom, s sočasno terapijo s hidroklorotiazidom ali brez nje, ni povzročila povratne hipertenzije.
Učinki fiksne kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida na umrljivost in kardiovaskularno obolevnost trenutno niso znani.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z antagonistom receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 s končnimi (terminalnimi) znaki okvare
organov. Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Nemelanomski kožni rak
Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom. Ena od študij je vključevala 71.533 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 8.629 bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom, ki so jih primerjali s kontrolnim vzorcem 1.430.833 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 172.462 bolnikov s ploščatoceličnim karcinom. Veliki odmerki hidroklorotiazida (kumulativno ≥ 50.000 mg) so bili povezani s prilagojenim razmerjem obetov (OR) 1,29 (95-odstotni IZ: 1,23–1,35) za bazalnocelični karcinom in 3,98 (95-odstotni IZ: 3,68–4,31) za ploščatocelični karcinom. Pokazalo se je jasno razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom nanj, tako pri bazalnoceličnem karcinomu kot pri ploščatoceličnem karcinomu. Druga študija je pokazala možno povezavo med rakom ustnice (ploščatoceličnim karcinomom) in izpostavljenostjo hidroklorotiazidu. S pomočjo strategije vzorčenja iz tveganih populacij so primerjali 633 primerov raka ustnice s kontrolno populacijo 63.067 bolnikov. Razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom so dokazali s tem, da se je prilagojeni OR z 2,1 (95-odstotni IZ: 1,7–2,6), zvišal na 3,9 (3,0–4,9) pri velikih odmerkih (~ 25.000 mg) in celo na 7,7 (5,7–10,5) pri največjih kumulativnih odmerkih (~ 100.000 mg) (glejte tudi poglavje 4.4).
Absorpcija in porazdelitev
Medoksomilolmesartanat:
Medoksomilolmesartanat je predzdravilo. Esteraze v črevesni sluznici in portalni krvi ga med absorpcijo iz prebavil hitro spremenijo v farmakološko aktivni presnovek, olmesartan. V plazmi in izločkih niso odkrili nespremenjenega medoksomilolmesartanata ali intaktne stranske verige medoksomilne skupine. Povprečna absolutna biološka uporabnost olmesartana iz tablet je 25,6 %.
Olmesartan doseže povprečno največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) v približno 2 urah po peroralni uporabi medoksomilolmesartanata. Koncentracija olmesartana v plazmi narašča približno linearno z naraščajočimi posamičnimi peroralnimi odmerki do približno 80 mg.
Hrana le minimalno vpliva na biološko uporabnost olmesartana, zato je medoksomilolmesartanat mogoče jemati s hrano ali brez nje.
Med spoloma niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki olmesartana.
Olmesartan je v veliki meri (99,7 %) vezan na beljakovine v plazmi, a možnost za klinično pomembne interakcije zaradi izpodrivanja z beljakovin med olmesartanom in drugimi sočasno uporabljanimi učinkovinami, ki so v veliki meri vezane nanje, je majhna (kar potrjuje odsotnost klinično pomembne interakcije med medoksomilolmesartanatom in varfarinom). Vezava olmesartana na krvne celice je zanemarljiva. Povprečni volumen porazdelitve po intravenski uporabi je majhen (16–29 l).
Hidroklorotiazid:
Po peroralni uporabi kombinacije medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida je mediani čas do največje koncentracije hidroklorotiazida od 1,5 do 2 uri po uporabi. Hidroklorotiazid je v 68 % vezan na beljakovine v plazmi in njegov navidezni volumen porazdelitve je 0,83–1,14 l/kg.
Presnova in izločanje
Medoksomilolmesartanat:
Celotni plazemski očistek olmesartana je bil običajno 1,3 l/uro (KV 19 %) in je bil razmeroma počasen v primerjavi z jetrnim pretokom krvi (približno 90 l/uro). Po enkratnem peroralnem odmerku medoksomilolmesartanata, označenega s 14C, se je 10–16 % aplicirane radioaktivnosti izločilo v urinu (velika večina v 24 urah po aplikaciji odmerka), preostanek ugotovljene radioaktivnosti pa v blatu. Na osnovi 25,6-odstotne sistemske uporabnosti je mogoče izračunati, da se absorbirani olmesartan odstrani z ledvičnim (približno 40 %) in hepatobiliarnim (približno 60 %) izločanjem. Vso ugotovljeno radioaktivnost so identificirali kot olmesartan. Odkrili niso nobenega drugega pomembnega presnovka. Enterohepatično kroženje olmesartana je minimalno. Ker se velik delež olmesartana izloči po biliarni poti, je njegova uporaba kontraindicirana pri bolnikih z biliarno obstrukcijo (glejte poglavje 4.3).
Končni razpolovni čas izločanja olmesartana po večkratni peroralni uporabi je bil med 10 in 15 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo po prvih nekaj odmerkih in po 14-dnevni uporabi ni bilo opaznega dodatnega kopičenja. Ledvični očistek je bil približno 0,5–0,7 l/uro in ni bil odvisen od odmerka.
Hidroklorotiazid:
Hidroklorotiazid se pri človeku ne presnavlja in se izloča skoraj izključno kot nespremenjena učinkovina v urinu. Približno 60 % peroralnega odmerka se v 48 urah izloči kot nespremenjena učinkovina. Ledvični očistek je približno 250–300 ml/min. Končni razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida je od 10 do 15 ur.
Kombinacija medoksomilolmesartanata in hidroklorotiazida
Sistemska uporabnost hidroklorotiazida se med sočasno uporabo z medoksomilolmesartanatom zmanjša za približno 20 %, vendar to zmerno zmanjšanje klinično ni pomembno. Sočasna uporaba hidroklorotiazida ne vpliva na kinetiko olmesartana.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Starejši (stari 65 let ali več):
Pri hipertenzivnih bolnikih je bila AUC olmesartana v stanju dinamičnega ravnovesja pri starejših (starih 65–75 let) v primerjavi z mlajšo starostno skupino večja za približno 35 %, pri zelo starih bolnikih (starih ≥ 75 let) pa za približno 44 %. (glejte poglavje 4.2).
Omejeni podatki kažejo, da je sistemski očistek hidroklorotiazida tako pri zdravih kot pri hipertenzivnih starejših bolnikih manjši kot pri mladih zdravih prostovoljcih.
Okvara ledvic:
Pri bolnikih z okvaro ledvic je bila AUC olmesartana v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami pri blagi okvari ledvic večja za 62 %, pri zmerni za 82 % in pri hudi za 179 % (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Razpolovni čas hidroklorotiazida je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic podaljšan.
Okvara jeter:
Po enkratni peroralni uporabi so bile vrednosti AUC olmesartana pri bolnikih z blago okvaro jeter večje za 6 %, pri tistih z zmerno okvaro pa za 65 % v primerjavi z ustrezno ujemajočimi se zdravimi kontrolnimi osebami. Nevezani delež olmesartana je bil 2 uri po odmerku pri zdravih preiskovancih 0,26 %, pri bolnikih z blago okvaro jeter 0,34 % in pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 0,41 %. Po večkratnem odmerjanju bolnikom z zmerno okvaro jeter so bile povprečne vrednosti AUC olmesartana za 65 % višje kot pri zdravih kontrolnih osebah. Povprečne vrednosti Cmax so bile pri bolnikih z okvaro jeter primerljive z vrednostmi pri zdravih osebah. Medoksomilolmesartanata niso ocenili pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara jeter ne vpliva pomembno na farmakokinetiko hidroklorotiazida.
Medsebojno delovanje zdravil
Adsorbent žolčnih kislin holesevelam:
Sočasna uporaba 40 mg medoksomilolmesartanata in 3750 mg holesevelamijevega klorida je pri zdravih prostovoljcih povzročila 28 % zmanjšanje Cmax oziroma 39 % zmanjšanje AUC olmesartana. Manjši učinki, 4 % zmanjšanje Cmax oziroma 15 % zmanjšanje AUC, so bili opaženi, če je bil medoksomilolmesartanat vzet 4 ure pred uporabo holesevelamijevega klorida.
Razpolovni čas izločanja olmesartana je bil zmanjšan za 50–52 % ne glede na to ali je bil vzet sočasno ali 4 ure pred uporabo holesevelamijev klorid (glejte poglavje 4.5).
Farmacevtski podatki - Olmicombi 20 mg/12,5 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza magnezijev stearat (E470b)
delno substituirana hidroksipropilceluloza
Filmska obloga:
titanov dioksid (E171) smukec (E553b)
delno hidroliziran polivinilalkohol makrogol 3000
Pretisni omoti (OPA/Al/PVC-folija, Al-folija): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 in 100 filmsko obloženih tablet v škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.