Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA08

Mehanizem delovanja

Zoledronska kislina spada v skupino difosfonatov, ki vsebujejo dušik, in deluje primarno na kost. Je zaviralec resorpcije kosti, ki jo povzročajo osteoklasti.

Farmakodinamični učinki

Difosfonati delujejo selektivno na kosti zaradi svoje velike afinitete do mineralizirane kosti.

Najbolj pomemebno molekularno ciljno mesto zoledronske kisline v osteoklastu je encim farnezil pirofosfat-sintaza. Dolgotrajno delovanje zoledronske kisline je mogoče pripisati veliki vezavni afiniteti do aktivnega mesta na farnezil pirofosfat-sintazi in močni vezavni afiniteti do kostnih mineralov.

Zdravljenje z zdravilom Aclasta je hitro znižalo stopnjo pregradnje kosti z zvišanih postmenopavzalnih vrednosti; koncentracije označevalcev resorpcije so bile najnižje po 7 dneh, koncentracije označevalcev nastajanja kosti pa po 12 tednih. Po tem so se koncentracije kostnih označevalcev stabilizirale v premenopavzalnem okviru. Pri ponovljenem odmerjanju enkrat letno ni prišlo do progresivnega zniževanja koncentracij označevalcev pregradnje kosti.

Klinična učinkovitost pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PFT)

Učinkovitost in varnost zdravila Aclasta 5 mg na leto 3 leta zapored so dokazali pri postmenopavzalnih ženskah (7.736 ženskah, starih 65-89 let), ki so imele: bodisi vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice ≤ –1,5, pri tem pa prisotna vsaj dva manjša zloma ali en srednje hud zlom vretenca, ali pa vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice ≤ –2,5 z znaki prisotnega enega ali več zlomov vretenc ali brez njih. 85 % bolnic prej še ni prejemalo difosfonatov. Ženske, ki so jih pregledovali glede zlomov vretenc, niso sočasno prejemale zdravil za zdravljenje osteoporoze, ki so jih sicer lahko prejemale tiste ženske, ki so jih pregledovali samo glede zlomov kolka in kliničnih zlomov. Sočasno zdravljenje osteoporoze je vključevalo: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsko nadomestno zdravljenje, tibolon; uporaba drugih difosfonatov pri tem ni bila dovoljena.

Vse ženske so prejemale dodatke 1.000 do 1.500 mg elementarnega kalcija in vitamina D v odmerkih 400 do 1.200 i.e. dnevno.

Učinek na morfometrično opredeljene zlome vretenc

Zdravilo Aclasta je statistično značilno znižalo incidenco enega ali več novih zlomov vretenc tako v obdobju treh let kot tudi že po enem letu opazovanja (glejte preglednico 2).

Preglednica 2 Pregled učinkovitosti glede zlomov vretenc po 12, 24 in 36 mesecih

Pri bolnikih, ki so bili stari 75 let ali starejši in so prejemali zdravilo Aclasta, je bilo tveganje za zlome vretenc za 60 % manjše v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p<0,0001).

Učinek na zlome kolkov

Zdravilo Aclasta je pokazalo stalen učinek v obdobju 3 let, kar je omogočilo 41-odstotno znižanje tveganja za zlom kolkov (95 % IZ: 17 % do 58 %). Delež zlomov kolka je bil 1,44 % v skupini z zdravilom Aclasta v primerjavi z 2,49 % v skupini s placebom. Zmanjšanje tveganja je bilo

51-odstotno v skupini bolnikov, ki še niso jemali difosfonatov, in 42-odstotno pri bolnikih, ki so lahko sočasno jemali druga zdravila za zdravljenje osteoporoze.

Učinek na vse klinične zlome

Vsi klinični zlomi so bili dokazani radiografsko in/ali na podlagi kliničnih znakov. Pregled izsledkov je prikazan v preglednici 3.

Preglednica 3 Primerjava incidenc ključnih kliničnih zlomov med obema načinoma zdravljenja v obdobju 3 let

1. brez zlomov prstov rok in nog ter zlomov na področju obraza

2. vključno s kliničnimi zlomi prsnih in ledvenih vretenc

Učinek na mineralno gostoto kosti (bone mineral density - BMD)

Zdravilo Aclasta je statistično značilno povečalo mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice, kolka in distalnega dela koželjnice v primerjavi s placebom po vseh obdobjih opazovanja (po 6, 12, 24 in

36 mesecih). Zdravljenje z zdravilom Aclasta je v obdobju 3 let zvečalo mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice za 6,7 %, celotnega kolka za 6,0 %, vratu stegnenice za 5,1 % in distalnega dela koželjnice za 3,2 % v primerjavi s placebom.

Histologija kosti

Eno leto po tretjem letnem odmerku so 152 postmenopavzalnim bolnicam z osteoporozo, ki so se zdravile z zdravilom Aclasta (N=82) oziroma s placebom (N=70), opravili biopsijo kosti iz grebena črevnice (crista iliaca). Histomorfometrična analiza je pokazala 63 % zmanjšanje pregradnje kosti. Pri bolnicah, ki so se zdravile z zdravilom Aclasta, niso odkrili osteomalacije, fibroze kostnega mozga ali tvorbe retikularne kostnine. Označevanje s tetraciklini je bilo mogoče odkriti v vseh 82 biopsijskih vzorcih bolnic, ki so bile zdravljene z zdravilom Aclasta z izjemo enega vzorca. Analiza s pomočjo mikroračunalniške tomografije (μCT) je pokazala povečan volumen trabekularne kostnine in ohranjeno trabekularno strukturo kosti pri bolnicah, ki so se zdravile z zdravilom Aclasta, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo.

Označevalci pregradnje kosti

V celotnem poteku študije so podskupinam, ki so zajemale od 517 do 1.246 bolnic, v rednih intervalih pregledovali kostno specifično alkalno fosfatazo (bone specific alkaline phosphatase - BSAP),

N-končni propeptid kolagena tipa I (N-terminal propeptide of type I collagen - P1NP) v serumu in beta C-telopeptide (b-CTx). Zdravljenje z odmerkom zdravila Aclasta 5 mg na leto je statistično značilno znižalo koncentracijo kostno specifične alkalne fosfataze po 12 mesecih za 30 % glede na izhodišče.

Znižanje se je po 36 mesecih ohranilo na vrednosti 28 % pod izhodiščnimi vrednostmi. Koncentracije N-končnega propeptida kolagena tipa I so se po 12 mesecih statistično značilno znižale za 61 % od izhodiščnih vrednosti, znižanje se je po 36 mesecih ohranilo na vrednosti 52 % pod izhodiščnimi vrednostmi. Koncentracije beta C-telopeptida so se po 12 mesecih statistično značilno znižale za 61 % od izhodiščnih vrednosti, znižanje se je po 36 mesecih ohranilo na vrednosti 55 % pod izhodiščnimi vrednostmi. V celotnem obdobju so bile ob koncu vsakega leta koncentracije označevalcev pregradnje kosti v okviru premenopavzalnih vrednosti. Ponovljeno odmerjanje ni povzročalo nadaljnega zniževanja koncentracij označevalcev pregradnje kosti.

Učinek na telesno višino

V triletni študiji osteoporoze so enkrat na leto s stadiometrom izmerili telesno višino. V skupini z zdravilom Aclasta je bilo zniževanje telesne višine za približno 2,5 mm manjše kot v skupini s placebom (95 % IZ: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Število dni nezmožnosti

Zdravilo Aclasta je v primerjavi s placebom statistično značilno znižalo povprečno število dni z omejeno aktivnostjo zaradi bolečin v hrbtu za 17,9 dni in število dni, v katerih je zaradi bolečin v hrbtu potreben počitek v postelji, za 11,3 dni. Poleg tega je v primerjavi s placebom statistično

značilno znižalo povprečno število dni z omejeno aktivnostjo zaradi zlomov za 2,9 dni in število dni, v katerih je zaradi zlomov potreben počitek v postelji, za 0,5 dni (v vseh primerih p<0,01).

Klinična učinkovitost pri zdravljenju osteoporoze pri bolnikih s povečanim tveganjem za zlome po nedavnem zlomu kolka (RFT)

Incidenco kliničnih zlomov, vključno z zlomi vretenc, nevretenčnimi zlomi in zlomi kolka, so vrednotili pri 2.127 moških in ženskah, starih 50-95 let (povprečna starost 74,5 let) z nedavnim (v okviru 90 dni) zlomom kolka po lažji poškodbi, ki so jih opazovali povprečno 2 leti med zdravljenjem s študijskim zdravilom Aclasta. Približno 42 % bolnikov je imelo vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice pod -2,5 in približno 45 % bolnikov je imelo vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice nad -2,5. Zdravilo Aclasta so prejemali enkrat na leto, dokler ni vsaj pri 211 bolnikih v študiji prišlo do dokazanega kliničnega zloma. Koncentracij vitamina D niso merili rutinsko, vendar je večina bolnikov 2 tedna pred infuzijo prejela večji začetni odmerek vitamina D (50.000 do

125.000 i.e. peroralno ali intramuskularno). Vsi preiskovanci so prejemali dodatke 1.000 do 1.500 mg elementarnega kalcija in 800 do 1.200 i.e. vitamina D na dan. Petindevetdeset odstotkov bolnikov je prejelo infuzijo dva ali več tednov po oskrbi zloma kolka, pri tem je bil mediani čas odmerjanja infuzije približno šest tednov po oskrbi zloma kolka. Primarna spremenljivka za oceno učinkovitosti je bila incidenca kliničnih zlomov v celotnem poteku študije.

Učinek na vse klinične zlome

Stopnje incidenc ključnih kliničnih zlomov so prikazane v preglednici 4.

Preglednica 4 Primerjava incidenc ključnih kliničnih zlomov med obema načinoma zdravljenja

1. brez zlomov prstov rok in nog ter zlomov na področju obraza

2. vključno s kliničnimi zlomi prsnih in ledvenih vretenc

Študija ni bila načrtovana za oceno statistično značilnih razlik glede zlomov kolka, vendar so opažali trend v smeri zmanjševanja pogostosti novih zlomov kolka.

Umrljivost iz kateregakoli vzroka je bila 10 % v skupini, zdravljeni z zdravilom Aclasta (101 bolnik), v primerjavi s 13 % v skupini s placebom (141 bolnikov). To ustreza 28-odstotnemu zmanjšanju tveganja za umrljivost iz kateregakoli vzroka (p=0,01).

Incidenca zakasnitve celjenja zloma kolka je bila primerljiva med skupinama z zdravilom Aclasta (34 [3,2 %]) oziroma s placebom (29 [2,7 %]).

Učinek na mineralno gostoto kosti (bone mineral density - BMD)

V študiji HORIZON-RFT je zdravljenje z zdravilom Aclasta ob vseh časih opazovanja pomembno povečalo mineralno gostoto kosti celotnega kolka in vratu stegnenice v primerjavi s placebom.

Zdravljenje z zdravilom Aclasta je po 24 mesecih v primerjavi s placebom povzročilo povečanje mineralne gostote kosti celotnega kolka za 5,4 % in vratu stegnenice za 4,3 %.

Klinična učinkovitost pri moških

V študijo HORIZON-RFT so naključno izbrali 508 moških in 185 bolnikom so po 24 mesecih ocenili

mineralno gostoto kosti. Po 24 mesecih so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Aclasta, opažali pomembno 3,6-odstotno povečanje mineralne gostote kosti celotnega kolka, kar je podobno učinkom, ki so jih opažali pri postmenopavzalnih ženskah v študiji HORIZON-PFT. S študijo ni bilo mogoče pokazati zmanjšanja obsega kliničnih zlomov pri moških; incidenca kliničnih zlomov je bila pri moških, zdravljenih z zdravilom Aclasta, 7,5 % v primerjavi z 8,7 % pri uporabi placeba.

V drugi študiji z moškimi (študija CZOL446M2308) letna infuzija zdravila Aclasta ni bila slabša od tedenske uporabe alendronata glede odstotka spremembe mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice po 24 mesecih v primerjavi z izhodiščem.

Klinična učinkovitost pri osteoporozi zaradi dolgotrajnega zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi

Učinkovitost in varnost zdravila pri zdravljenju in preprečevanju osteoporoze, do katere pride zaradi dolgotrajnega zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi, so ocenjevali v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi, stratificirani, aktivno kontrolirani študiji z 833 moškimi in ženskami, starimi od 18 do

85 let (s povprečno starostjo 56,4 leta pri moških in 53,5 let pri ženskah), ki so peroralno jemali več kot 7,5 mg prednizona na dan (ali ekvivalent). Bolnike so stratificiratli v dve podskupini glede na trajanje zdravljenja z glukokortikoidi pred randomizacijo (≤ 3 mesece oziroma > 3 mesece). Študija je trajala eno leto. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali bodisi zdravilo Aclasta v enkratni infuziji 5 mg ali risedronat v odmerku 5 mg enkrat na dan peroralno eno leto. Vsi bolniki so prejemali dodatke 1.000 mg elementarnega kalcija in 400 do 1.000 i.e. vitamina D na dan. Učinkovitost je bila dokazana, če se je pokazalo, da zdravilo Aclasta ni bilo slabše od risedronata glede odstotne spremembe mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, in sicer posebej v podskupini za zdravljenje in posebej v podskupini za preprečevanje osteoporoze. Bolniki so v letu, ko je potekala študija, večinoma nadaljevali zdravljenje z glukokortikoidi.

Učinek na mineralno gostoto kosti (bone mineral density - BMD)

Po 12 mesecih je bilo povečanje mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice in vratu stegnenice statistično značilno večje v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo Aclasta, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali risedronat (vse vrednosti p < 0,03). V podskupini bolnikov, ki so prejemali glukokortikoide več kot 3 mesece pred randomizacijo, je zdravilo Aclasta povečalo mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice za 4,06 % v primerjavi z 2,71 % pri uporabi risedronata (z razliko povprečij: 1,36 %; p < 0,001). V podskupini bolnikov, ki so prejemali glukokortikoide 3 mesece ali manj pred randomizacijo, je zdravilo Aclasta povečalo mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice za 2,60 % v primerjavi z 0,64 % pri uporabi risedronata (z razliko povprečij: 1,96 %; p < 0,001). S študijo ni bilo mogoče pokazati manjše pogostnosti kliničnih zlomov v primerjavi z uporabo risedronata. V skupini z zdravilom Aclasta je bila incidenca zlomov 8 v primerjavi z incidenco 7 v skupini z risedronatom (p=0,8055).

Klinična učinkovitost pri zdravljenju Pagetove bolezni kosti

Zdravilo Aclasta so proučevali pri bolnicah in bolnikih, starejših od 30 let, z rentgenološko potrjeno primarno blago do zmerno Pagetovo boleznijo kosti (mediana aktivnost alkalne fosfataze v serumu je bila 2,6 do 3-krat večja od zgornje meje starostno specifičnega normalnega referenčnega območja v času vstopa v študijo).

Ena infuzija 5 mg zoledronske kisline se je izkazala za bolj učinkovito kot odmerek 30 mg risedronata na dan v 2 mesecih v dveh 6–mesečnih primerjalnih preskusih. Po 6 mesecih je zdravilo Aclasta pokazalo 96-odstotno (169/176) oziroma 89-odstotno odzivnost (156/176) oziroma pogostost normalizacije koncentracije serumske alkalne fosfataze (SAP) v primerjavi s 74 % (127/171) oziroma 58 % (99/171) pri risedronatu (v vseh primerih p <0,001).

V združenih rezultatih so po 6 mesecih za zdravilo Aclasta in risedronat ugotovili podobno zmanjšanje rezultatov ugotavljanja intenzivnosti bolečine in njenega oviranja vsakdanjih aktivnosti glede na izhodišče.

Bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje v 6-mesečni osnovni študiji, so veljali za primerne za podaljšano spremljanje. Od 153 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Aclasta, in 115 bolnikov, zdravljenih z risedronatom, ki so bili vključeni v študijo podaljšanega opazovanja, je bil po povprečnem trajanju spremljanja 3,8 let od časa odmerjanja delež bolnikov, ki so zaključili svoje sodelovanje v podaljšanem obdobju opazovanja, ker so potrebovali ponovno zdravljenje (po presoji zdravnika), večji v skupini bolnikov, ki so prejemali risedronat, (48 bolnikov oziroma 41,7 %) kot v skupini bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino (11 bolnikov oziroma 7,2 %). Povprečen čas od začetnega zdravljenja do prekinitve sodelovanja v podaljšanem obdobju opazovanja zaradi potrebe po ponovnem zdravljenju Pagetove bolezni je bil daljši pri uporabi zoledronske kisline (7,7 let) kot pri uporabi risedronata (5,1 let).

Šest bolnikov, pri katerih je prišlo do terapevtskega odziva 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom Aclasta, kasneje v obdobju podaljšanega spremljanja pa do recidiva bolezni, je ponovno prejelo zdravilo Aclasta, pri čemer je interval med začetnim in ponovnim zdravljenjem v povprečju znašal

6,5 let. Pri petih od teh šestih bolnikov je bila koncentracija alkalne fosfataze v serumu po 6 mesecih v okviru normalnih vrednosti (po principu zadnje izmerjene vrednosti prenesene naprej (Last Observation Carried Forward, LOCF)).

Histologijo kosti so ovrednotili pri 7 bolnikih s Pagetovo boleznijo 6 mesecev po zdravljenju s 5 mg zoledronske kisline. Rezultati biopsije kosti so pokazali, da je kost normalne kvalitete brez znakov okvare remodeliranja ali motenj mineralizacije. Dobljeni rezultati so se skladali z dokazi biokemijskih označevalcev normalizacije pregradnje kosti.

Pediatrična populacija

Randomizirano, dvojno slepo in s placebom kontrolirano študijo so izvedli pri pediatričnih bolnikih v starosti od 5 do 17 let, ki so prejemali glukokortikoide in so imeli zmanjšano mineralno gostoto kosti (vrednost Z mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice -0,5 ali manj) in zlom ob majhni poškodbi oziroma zaradi krhkosti kosti. Populacija bolnikov, ki so bili randomizirani v tej študiji (populacija z namenom zdravljenja, populacija ITT (ITT- intention to treat)), je vključevala bolnike z več podvrstami revmatičnih bolezni, bolnike z vnetno boleznijo črevesa ali z Duchennovo mišično distrofijo. Načrtovano je bilo, da bo v študijo vključenih 92 bolnikov, vendar so vključili in randomizirali samo 34 bolnikov, in sicer tako, da so eno leto prejemali bodisi zoledronsko kislino 0,05 mg/kg (največ 5 mg) z intravensko infuzijo dvakrat na leto ali placebo. Vsi bolniki so morali kot osnovno zdravljenje jemati vitamin D in kalcij.

Infundiranje zoledronske kisline je povzročilo povečanje povprečne razlike najmanjših kvadratov vrednosti Z mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice za 0,41 pri meritvi po 12 mesecih od izhodiščne vrednosti v primerjavi z uporabo placeba (95-odstotni interval zaupanja: 0,02, 0,81; 18 oziroma

16 bolnikov). Po 6 mesecih zdravljenja ni bilo opaziti nobenega vpliva na vrednost Z mineralne kostne gostote ledvene hrbtenice. Po 12 mesecih so v skupini z zoledronsko kislino opažali statistično značilno (p<0,05) nižje koncentracije treh označevalcev pregradnje kosti (N-končnega propeptida kolagena tipa I - P1NP, kostno specifične alkalne fosfataze - BSAP in navzkrižnega N-končnega telopeptida - NTX) kot v skupini s placebom. Po 6 in po 12 mesecih niso opažali statistično značilnih razlik celotne telesne mineralne gostote kosti (total body bone mineral content) med bolniki, ki so prejemali zoledronsko kislino, in tistimi, ki so prejemali placebo. Pri otrocih v dobi rasti skeleta ni jasnih dokazov, ki bi potrjevali obstoj povezave med spremembami mineralne gostote kosti in preprečevanjem zlomov.

V skupini z zoledronsko kislino niso opažali novih zlomov vretenc v primerjavi z dvema novima zlomoma v skupini s placebom.

Neželeni učinki po prejemu infuzije zoledronske kisline, o katerih so najbolj pogosto poročali, so bili artralgija (28 %), zvišana telesna temperatura (22 %), bruhanje (22 %), glavobol (22 %), navzea

(17 %), mialgija (17 %), bolečine (17 %), driska (11 %) in hipokalciemija (11 %).

O resnih neželenih dogodkih je poročalo več bolnikov iz skupine z zoledronsko kislino kot iz skupine

s placebom (5 bolnikov [27,8 %] v primerjavi z 1 bolnikom [6,3 %]).

V 12-mesečnem odprtem podaljšanju zgoraj omenjene osnovne študije niso opažali novih kliničnih zlomov, do novega morfometrično opredeljenega zloma vretenca pa je prišlo pri 2 bolnikih (pri enem bolniku iz vsake od obeh študijskih skupin v osnovni študiji: v skupini z zoledronsko kislino pri

1/9 bolnikov, kar je 11,1 %, in v skupini s placebom pri 1/14 bolnikov, kar je 7,1 %). Pri tem niso zaznali novih tveganj glede varnosti.

Iz navedenih študij ni bilo mogoče pridobiti podatkov o dolgoročni varnosti pri tej skupini bolnikov.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Aclasta za vse podskupine pediatrične populacije s Pagetovo boleznijo kosti, za osteoporozo pri postmenopavzalnih ženskah s povečanim tveganjem za zlome, za osteoporozo pri moških s povečanim tveganjem za zlome in za preprečevanje kliničnih zlomov po zlomu kolka pri ženskah in moških (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Enkratne in večkratne 5-minutne in 15-minutne infuzije po 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline so pri 64 bolnikih dale naslednje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.

Porazdelitev

Po začetku infundiranja zoledronske kisline so se koncentracije zdravilne učinkovine v plazmi hitro zvišale, dosegle ob koncu infundiranja vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na <10 % najvišje dosežene koncentracije po 4 urah in na <1 % najvišje dosežene koncentracije po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki niso presegle 0,1 % najvišje koncentracije.

Izločanje

Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno ^{izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t}1/2α ^{0,24 ure in t}1/2β ^{1,87 ure, ki mu sledi dolga faza izločanja s končnim razpolovnim časom izločanja t}1/2ᵪ ^{146 ur. Po večkratnih odmerkih} zdravila, danih vsakih 28 dni, se zdravilna učinkovina ni kopičila v plazmi. Obe zgodnji obdobji ^{prisotnosti zdravila v obtoku (α in β, z zgoraj navedenima vrednostima t}½^{) sta po vsej verjetnosti} obdobji hitrega privzema v kostnino in izločanja preko ledvic.

Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se v seč izloči 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. V kostno tkivo se vežejo vsi difosfonati, verjetno zaradi svoje zgradbe, ki je podobna pirofosfatu. Zoledronska kislina se, tako kot drugi difosfonati, zelo dolgo zadržuje v kosteh. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se izloča iz telesa skozi ledvice. Celotni sistemski očistek je

5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa ali telesna masa. Pokazali so, da je variabilnost plazemskega očistka zoledronske kisline med preiskovanci 36 %, pri posameznem preiskovancu pa 34 %. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo

30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infundiranja, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Študij medsebojnega delovanja z zoledronsko kislino in drugimi zdravili niso izvedli. Ker človek ne presnavlja zoledronske kisline in ker so ugotovili, da ta zdravilna učinkovina v manjši meri ali pa sploh ne deluje kot neposredno delujoči in/ali ireverzibilni, od presnove odvisni, zaviralec encimov P450, ni verjetno, da bi zoledronska kislina zmanjšala presnovni očistek snovi, ki se presnavljajo prek encimskega sistema citokrom P450. Zoledronska kislina se ne veže v veliki meri na beljakovine plazme (vezana je približno v 43-55 %), vezava pa je neodvisna od koncentracije. Zato interakcije, ki

se kažejo kot izrivanje zdravil pretežno vezanih na beljakovine, niso verjetne. Posebne skupine bolnikov (glejte poglavje 4.2)

Okvara ledvic

Ledvični očistek zoledronske kisline korelira z očistkom kreatinina. Ledvični očistek je znašal 75 ± 33 % očistka kreatinina, ki je pri 64 proučevanih bolnikih pokazal srednjo vrednost

84 ^± 29 ml/min (obseg 22 do 143 ml/min). Majhno zvečanje AUC(0-24hr) za okrog 30 do 40 %, ki so ga opazili pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim ledvičnim delovanjem, in odsotnost kopičenja zdravila ob večkratnih odmerkih, ne glede na ledvično delovanje, kažeta, da prilagajanje odmerka zoledronske kisline pri blagi (Clcr = 50 do 80 ml/min) in zmerni ledvični okvari z znižanim očistkom kreatinina do 35 ml/min ni potrebno. Uporaba zdravila Aclasta je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 35 ml/min) kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za odpoved ledvic pri tej populaciji.

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

To zdravilo ne sme priti v stik z raztopinami, ki vsebujejo kalcij. Zdravila Aclasta ne smete mešati ali dajati intravensko skupaj z drugimi zdravili.

Neodprta plastenka: 3 leta

Po odpiranju: 24 ur pri 2°C - 8°C.

Iz mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga uporabnik ne uporabi takoj, je sam odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo. Čas shranjevanja naj praviloma ne presega 24 ur pri 2°C - 8°C.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

100 ml raztopine v prosojni plastični (iz cikloolefinskega polimera) steklenici, zaprti z zamaškom iz bromobutilne gume, prevlečeni s fluoropolimerom, in s pokrovčkom iz aluminija/polipropilena z zaporko.

Zdravilo Aclasta je na voljo v škatlah, ki vsebujejo po eno plastenko kot posamično pakiranje ali skupno pakiranje s petimi škatlami po eno plastenko.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Samo za enkratno uporabo.

Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve.

Če je raztopina zdravila ohlajena, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo. Med pripravo infuzije uporabljajte aseptične tehnike.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.