CRIXIVAN 200 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CRIXIVAN 200 mg
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo CRIXIVAN je v kombinaciji s protiretrovirusnimi nukleozidnimi analogi indicirano za zdravljenje z virusom HIV-1 okuženih odraslih.
Zdravilo CRIXIVAN mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV. Na podlagi trenutnih farmakodinamskih podatkov moramo indinavir uporabljati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Če se indinavir uporablja kot samostojno zdravilo, se hitro pojavijo rezistentni virusi (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek indinavirja je 800 mg peroralno vsakih 8 ur.
Podatki iz objavljenih študij kažejo, da je lahko alternativni režim odmerjanja zdravila CRIXIVAN 400 mg peroralno dvakrat na dan v kombinaciji z ritonavirjem 100 mg peroralno dvakrat na dan. To temelji na omejenih objavljenih podatkih (glejte poglavje 5.2).
Pri sočasni uporabi itrakonazola ali ketokonazola je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka indinavirja na 600 mg vsakih 8 ur (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije bolnikov
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro zaradi ciroze je treba odmerek indinavirja zmanjšati na 600 mg vsakih 8 ur. Priporočilo temelji na omejenih farmakokinetičnih podatkih (glejte poglavje 5.2). Študij pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso opravili, zato zanje posebnega odmerjanja ne moremo priporočiti (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
Varnosti pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo niso preučevali, vendar se z urinom izloči manj kot 20 % indinavirja, nespremenjenega ali v obliki presnovkov (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila CRIXIVAN pri otrocih, mlajših od 4 let, nista bili dokazani (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Podatki, ki so trenutno na voljo za otroke, starejše od 4 let, so podani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.
Način uporabe
Trde kapsule je treba pogoltniti cele.
Ker je treba CRIXIVAN jemati v 8-urnih intervalih, je treba narediti načrt jemanja, ki je primeren za bolnika. Za optimalno absorpcijo se zdravila CRIXIVAN ne sme jemati s hrano, ampak z vodo eno uro pred obrokom ali dve uri po njem. Izjemoma se ga lahko jemlje skupaj z lahkim obrokom z malo maščobami.
Če se zdravilo CRIXIVAN uporablja sočasno z ritonavirjem, ga lahko bolnik zaužije s hrano ali brez.
Za zagotovitev zadostne količine vode v telesu priporočamo, da odrasel bolnik v 24-ih urah popije vsaj 1,5 l tekočine.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Indinavir se v kombinaciji z ritonavirjem ali brez njega ne sme dajati sočasno z zdravili z ozkim terapevtskim oknom, ki so substrati CYP3A4. Inhibicija CYP3A4 z zdravilom CRIXIVAN in ritonavirjem lahko povzroči povečano koncentracijo teh zdravil v plazmi, kar lahko povzroči resne smrtno nevarne reakcije (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo CRIXIVAN se v kombinaciji z ritonavirjem ali brez njega ne sme dajati sočasno z amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, kvetiapinom, alprazolamom, triazolamom, peroralnim midazolamom (za previdnost pri parenteralnem midazolamu glejte poglavje 4.5), pimozidom, derivati rženega rožička, simvastatinom ali lovastatinom (glejte poglavje 4.4).
Kombinacija rifampicina in zdravila CRIXIVAN skupaj z nizkim odmerkom ritonavirja ali brez njega je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5). Sočasno jemanje indinavirja in pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) je kontraindicirano (glejte poglavje 4.5).
Poleg tega se indinavir v kombinaciji z ritonavirjem ne sme dajati skupaj z alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, kinidinom, fusidno kislino, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom in flurazepamom.
Indinavir se v kombinaciji z ritonavirjem ne sme dajati bolnikom z dekompenzirano jetrno boleznijo, saj se ritonavir večinoma presnavlja in izloča v jetrih (glejte poglavje 4.4).
Kadar se zdravilo CRIXIVAN uporablja skupaj z ritonavirjem, glejte Povzetek glavnih značilnosti ritonavirja za dodatne kontraindikacije.
Ledvični kamni in tubulointersticijski nefritis
Pri uporabi indinavirja so se pri odraslih bolnikih pojavili ledvični kamni s skupno pogostnostjo pojavljanja 12,4 % (razpon med posameznimi študijami: 4,7 % do 34,4 %). Skupna pogostnost pojavljanja ledvičnih kamnov se poveča s povečano uporabo zdravila CRIXIVAN, vendar s časom postane tveganje relativno stalno. V nekaterih primerih so bili ledvični kamni povezani z ledvično okvaro ali akutno ledvično odpovedjo; v večini teh primerov sta bili ledvična okvara in akutna ledvična odpoved reverzibilni. Če se pojavijo znaki in simptomi ledvičnih kamnov, vključno z
bolečinami v ledvenem predelu in s hematurijo (vključno z mikrohematurijo) ali brez nje, lahko razmislimo o začasni prekinitvi zdravljenja (npr. za 1–3 dni) med akutnimi napadi zaradi ledvičnih kamnov ali o prenehanju zdravljenja. Pregled lahko vključuje analizo urina, določitev dušika sečnine v krvi in kreatinina v serumu ter ultrazvok mehurja in ledvic. Pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z indinavirjem, priporočamo zadostno oskrbo s tekočino (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Bolnikom z enim ali več napadi ledvičnih kamnov je treba zagotoviti dovolj tekočine. Med akutnimi napadi zaradi ledvičnih kamnov lahko zdravljenje začasno prekinemo (npr. za 1 do 3 dni) ali z njim celo prenehamo.
Pri bolnikih s hudo asimptomatsko levkociturijo (>100 celic/ vidno polje mikroskopa pri veliki povečavi) so opazili primere intersticijskega nefritisa s kalcifikacijo medule in atrofijo korteksa. Pri bolj ogroženih bolnikih so potrebne preiskave urina. V primeru odkritja persistentne resne levkociturije morajo biti zagotovljene nadaljnje preiskave.
Medsebojna delovanja z drugimi zdravili
Indinavir je treba uporabljati previdno skupaj z drugimi zdravili, ki so močni induktorji CYP3A4. Pri sočasnem jemanju lahko pride do zmanjšanja plazemskih koncentracij indinavirja in posledično do zvečanja tveganja za suboptimalno zdravljenje in lažjega razvoja rezistence (glejte poglavje 4.5).
V primeru sočasnega jemanja indinavirja in ritonavirja je povečana verjetnost pojava interakcij med zdraviloma. Treba je upoštevati informacije o možnem medsebojnem delovanju zdravil, ki jih najdemo v poglavju o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili v Povzetku glavnih značilnosti zdravila za ritonavir.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Atazanavir kot tudi indinavir sta povezana z indirektno (nekonjugirano) hiperbilirubinemijo zaradi inhibicije UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Kombinacij atazanavirja z ritonavirjem ali brez skupaj z zdravilom Crixivan niso preučevali. Sočasna uporaba teh zdravil ni priporočljiva zaradi nevarnosti poslabšanja teh neželenih učinkov.
Sočasne uporabe indinavirja z lovastatinom ali simvastatinom ne priporočamo zaradi zvečanega tveganja za miopatijo vključno z rabdomiolizo. Glede na študijo medsebojnega delovanja lopinavirja in ritonavirja kombinacija rosuvastatina in zaviralcev proteaze ni priporočljiva. Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi indinavirja in atorvastatina. Medsebojno delovanje indinavirja ali indinavirja/ritonavirja s pravastatinom ali fluvastatinom ni znano (glejte poglavje 4.5).
Pri sočasni uporabi zdravila CRIXIVAN in sildenafila, tadalfila in vardenafila (zaviralcev PDE5) pričakujemo znatno povečanje plazemskih koncentracij teh snovi, kar lahko povzroči več z zaviralci PDE5 povezanih neželenih učinkov, vključno s hipotenzijo, spremembami vida in priapizemom (glejte poglavje 4.5).
Prenos virusa HIV
Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.
Akutna hemolitična anemija
Poročali so o akutni hemolitični anemiji, ki je bila v nekaterih primerih huda in je hitro napredovala. Ko je diagnoza postavljena, je treba uvesti ustrezne ukrepe za zdravljenje hemolitične anemije in, če je treba, celo prekiniti z jemanjem indinavirja.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim
zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Bolezni jeter
Varnost in učinkovitost indinavirja pri bolnikih s pomembnimi, že obstoječimi motnjami v delovanju jeter ni bila dokazana. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki so zdravljeni s kombinirano protiretrovirusno terapijo, obstaja povečano tveganje za resne in potencialno smrtne jetrne neželene učinke. V primeru sočasnega zdravljenja hepatitisa B ali C z drugimi protivirusnimi zdravili, prosimo, preberite ustrezno navodilo za uporabo teh zdravil.
Pri bolnikih s predhodnimi motnjami delovanja jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, je pogostnost funkcijskih nepravilnosti jeter med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem večja in jih je treba spremljati skladno z ustaljeno prakso. Če pri takih bolnikih pride do dokazanega poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali dokončni prekinitvi zdravljenja.
Pri bolnikih z že obstoječimi motnjami v delovanju jeter so opazili povečano pojavnost ledvičnih kamnov, ko so bili zdravljeni z indinavirjem.
Sindrom imunske reaktivacije:
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - ˝combination antiretroviral therapy˝) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni renitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršne koli vnetne simptome je potrebno obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Poročali so tudi o pojavu avtoimunih bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis) ob imunski reaktivaciji. Vendar pa je čas do razvoja bolezni različen, pri čemer se le te lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja.
Bolniki s sočasnimi bolezenskimi stanji
Pri zdravljenju s PI so pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B poročali o večjem pojavu krvavitev, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in krvavitvami v sklepe. Nekateri bolniki so dodatno dobivali faktor VIII. V več kot polovici poročanih primerov so zdravljenje s PI nadaljevali ali ponovno uvedli, če je bilo zdravljenje prekinjeno. Verjetno obstaja vzročna povezava, čeprav mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolnike s hemofilijo je zato treba seznaniti z možnostjo povečanja pojava krvavitev.
Bolnikom z blago do zmerno jetrno okvaro zaradi ciroze je treba zmanjšati odmerek indinavirja zaradi zmanjšane presnove indinavirja (glejte poglavje 4.2). Raziskav pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso opravili, zato je potrebna previdnost, saj se lahko pri njih pojavijo povečane koncentracije indinavirja.
Varnosti uporabe pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo niso preučili, vendar se z urinom izloči manj kot 20 % indinavirja, nespremenjenega ali v obliki presnovkov (glejte poglavje 4.2).
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Laktoza
Vsak 800 mg odmerek (največji enkratni odmerek) zdravila vsebuje 299,2 mg laktoze.
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Presnova indinavirja poteka preko encima CYP3A4 citokromskega sistema P450. Tako lahko snovi, ki se presnavljajo preko te presnovne poti ali kako drugače vplivajo na aktivnost CYP3A4, vplivajo na farmakokinetiko indinavirja. Podobno lahko tudi indinavir vpliva na farmakokinetiko drugih učinkovin, ki se presnavljajo po omenjeni poti. Okrepljeni indinavir (indinavir in ritonavir) ima lahko dodatne farmakokinetične učinke na snovi, ki se presnavljajo preko CYP3A4, saj ritonavir in indinavir zavirata encim CYP3A4 citokroma P450.
Indinavir se v kombinaciji z ritonavirjem ali brez njega ne sme dajati sočasno z zdravili z ozkim terapevtskim oknom, ki so substrati CYP3A4. Inhibicija CYP3A4 z zdravilom CRIXIVAN in ritonavirjem lahko povzroči povečano koncentracijo teh zdravil v plazmi, kar lahko povzroči resne življenjsko nevarne reakcije. Zdravilo CRIXIVAN se v kombinaciji z ritonavirjem ali brez njega ne sme dajati sočasno z amiodaronom, terfenadinom, cisapridom, astemizolom, kvetiapinom, alprazolamom, triazolamom, peroralnim midazolamom (za previdnost pri parenteralnem midazolamu glejte tabeli 1 in 2), pimozidom, derivati rženega rožička, simvastatinom ali lovastatinom. Poleg tega se indinavir v kombinaciji z ritonavirjem ne sme dajati skupaj z alfuzosinom, meperidinom, piroksikamom, propoksifenom, bepridilom, enkainidom, flekanidom, propafenonom, kinidinom, fusidno kislino, klozapinom, klorazepatom, diazepamom, estazolamom in flurazepamom.
Sočasno jemanje indinavirja in rifampicina ali zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) je kontraindicirano.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zgornja zdravila niso ponovno navedena v tabelah 1 in 2, razen če so na razpolago posebni podatki o medsebojnem delovanju.
Prosimo preberite tudi poglavji 4.2 ter 4.3.
Tabela 1: Medsebojno delovanje in priporočeni odmerki z drugimi zdravili – NEOKREPLJEN INDINAVIR (brez ritonavirja)
Medsebojno delovanje indinavirja in drugih zdravil je navedeno v spodnjih tabelah (povečanje je označeno kot "↑", zmanjšanje kot "↓", brez spremembe (≤ +/– 20 %) kot "↔", enkratni odmerek kot "SD", enkrat na dan kot "QD", dvakrat na dan kot "BID", trikrat na dan kot "TID" in štirikrat na dan kot "QID").
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| PROTIINFEKCIJSKA ZDRAVILA | ||
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| NRTI (nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze) | ||
| Didanozin | Uradnih študij medsebojnega delovanja niso | Formulacije indinavirja in |
| Formulacija s pufrom | izvedli. Za optimalno absorpcijo indinavirja | didanozina, ki vsebujejo |
| bo morda potreben pH normalne (kislinske) | pufer, je treba dajati v | |
| želodčne kisline, pri čemer kislina hitro | razmiku vsaj ene ure, na | |
| razgradi didanozin, ki se uporablja v | prazen želodec. | |
| formulaciji s pufrom za povečanje pH. | ||
| Kadar so didanozin dajali tri ure po | ||
| zdravljenju z indinavirjem, je bila | ||
| protiretrovirusna dejavnost nespremenjena. | ||
| Gastrorezistentni didanozin 400 mg SD(indinavir 800 mg SD) | Indinavir: ↔(glede na samostojno uporabljen 800 mg SD) Didanozin: ↔ | Glede na čas uporabe ali hrano se lahko uporabljabrez omejitev. |
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| Stavudin 40 mg BID (indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja:↔ Cmin indinavirja: ↔(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) | Indinavir in zaviralci NRT se lahko uporabljajo sočasno brez prilagajanja odmerka. |
| AUC stavudina: ↑ 21% Cmin stavudina: niso ocenili | ||
| Zidovudin 200 mg TID (indinavir 1000 mg TID) | AUC indinavirja: ↔ Cmin indinavirja: ↔(glede na samostojno uporabljen 1000 mg TID) | |
| AUC zidovudina: ↔ Cmin zidovudina: ↑ 51 % | ||
| Zidovudin/lamivudin 200/150 mg TID(indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja: ↔ Cmin indinavirja: ↔(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) | |
| AUC zidovudina: ↑ 39 % Cmin zidovudina: ↔ | ||
| AUC lamivudina: ↔ Cmin lamivudina: ↔ | ||
| NNRTI (nenukleozidni zaviralni reverzne transkriptaze) | ||
| Delavirdin 400 mg TID (indinavir 600 mg TID) | AUC indinavirja: ↑ 53 % Cmin indinavirja: ↑ 298 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) | Treba je razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila CRIXIVAN na 400–600 mg na vsakih 8 ur. |
| Delavirdin 400 mg TID Indinavir 400 mg TID | AUC indinavirja: ↔ Cmin indinavirja: ↑ 118 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) | |
| Delavirdin: ↔ | ||
| Efavirenz 600 mg QD (indinavir 1000 mg TID) | AUC indinavirja: 46 % Cmin indinavirja: 57%(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID)Povečan odmerek indinavirja (1000 mg TID) ne izniči indukcijskega učinka efavirenza. | Ni posebnih priporočil za odmerjanje. |
| Efavirenz 200 mg QD (indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja: 31 % Cmin indinavirja: 40 % | |
| AUC efavirenza: ↔ | ||
| Nevirapin 200 mg BID (indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja: 28 % Nevirapin: ↔ (indukcija CYP3A) | Če se indinavir daje skupaj z nevirapinom, je treba razmisliti o povečanju odmerka indinavirja na1.000 mg na vsakih 8 ur. |
| PI (zaviralci proteaze) | ||
| Amprenavir 1200 mg BID | AUC amprenavirja: ↑ 90 % | Ustreznih odmerkov za to |
| (indinavir 1200 mg BID) | Indinavir: ↔ | kombinacijo glede na |
| učinkovitost in varnost niso | ||
| ugotovili. | ||
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| Atazanavir | Medsebojnega delovanja niso preučevali. | Kombinacija atazanavirja z ritonavirjem ali brez skupaj z zdravilom Crixivan ni priporočljiva zaradi povečane nevarnostihiperbilirubinemije (glejte poglavje 4.4). |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| Ritonavir 100 mg BID (indinavir 800 mg BID)Ritonavir 200 mg BID (indinavir 800 mg BID)Ritonavir 400 mg BID (indinavir 800 mg BID) | AUC24h indinavirja: 178 %Cmin indinavirja: 11-krat(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID*)AUC ritonavirja: 72 % Cmin ritonavirja: 62 %AUC24h indinavirja: 266 %Cmin indinavirja: 24-krat(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID*)AUC ritonavirja: 96 % Cmin ritonavirja: 371 %AUC24h indinavirja: 220 %Cmin indinavirja: ↑ 24-krat(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID*)AUC24h ritonavirja: ↔ | Ustreznih odmerkov za to kombinacijo glede na učinkovitost in varnost niso ugotovili. Preliminarni klinični podatki kažejo, da je lahko alternativni režim odmerjanja zdravilo CRIXIVAN 400 mgperoralno dvakrat na dan v kombinaciji z ritonavirjem 100 mg peroralno dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2). Okrepljeni odmerek 800 mg indinavirja s 100 mg ritonavirja dvakrat na dan povzroči povečano tveganje neželenih učinkov. |
| Ritonavir 400 mg BID (indinavir 400 mg BID) | AUC24h indinavirja: 68 %Cmin indinavirja: ↑ 10-krat(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID*)AUC24h ritonavirja: ↔ | |
| Ritonavir 100 mg BID (indinavir 400 mg BID) | AUC in Cmin indinavirja: ↔(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID*) | |
| (*) Iz preteklih kontrolnih raziskav. | ||
| Sakvinavir 600 mg SD (formulacija kapsule s trdim gelom)(indinavir 800 mg TID) | AUC sakvinavirja: 500 % Cmin sakvinavirja: 190 %(glede na samostojni sakvinavir 600 mg SD (formulacija s trdim gelom)) | Ustreznih odmerkov za to kombinacijo glede na učinkovitost in varnost niso ugotovili. |
| Sakvinavir 800 mg SD (formulacija kapsule z mehkim gelom) (indinavir 800 mg TID) | AUC sakvinavirja: 620 % Cmin sakvinavirja: 450 %(glede na samostojni sakvinavir 800 mg SD (formulacija z mehkim gelom)) | |
| Sakvinavir 1200 mg SD (formulacija kapsule z mehkim gelom) (indinavir 800 mg TID) | AUC sakvinavirja: 360 % Cmin sakvinavirja: 450 %(glede na samostojni sakvinavir 1200 mg (formulacija z mehkim gelom))Oblika študije ne omogoča natančne ocene učinka sakvinavirja na indinavir, vendar pa kaže, da se med sočasnim dajanjem s sakvinavirjem pojavi manj kot dvakratno povečanje AUC8h indinavirja. |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| Antibiotiki | ||
| Sulfametoksazol/trimetoprim | AUC in Cmin indinavirja: ↔ | Indinavir in |
| 800 mg/160 mg BID | (glede na samostojno uporabljen 400 mg QID) | sulfametoksazol/trimetopri |
| (indinavir 400 mg QID) | AUC in Cmin sulfametoksazola: ↔ | m se lahko uporabljajosočasno brez prilagajanja |
| odmerka. | ||
| Antimikotiki | ||
| Flukonazol 400 mg QD | AUC indinavirja: ↓ 24 % | Indinavir in flukonazol se |
| (indinavir 1000 mg TID) | Cmin indinavirja: ↔ | lahko uporabljata sočasno |
| (glede na samostojno uporabljen 1000 mg | brez prilagajanja odmerka. | |
| TID) | ||
| Itrakonazol 200 mg BID | AUC indinavirja: ↔ | Pri sočasni uporabi z |
| (indinavir 600 mg TID) | Cmin indinavirja: ↑ 49 % | itrakonazolom se priporoča |
| (glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) | zmanjšanje odmerka | |
| zdravila CRIXIVAN na | ||
| 600 mg na vsakih 8 ur. | ||
| Ketokonazol 400 mg QD (indinavir 600 mg TID)Ketokonazol 400 mg QD (indinavir 400 mg TID) | AUC indinavirja: ↓ 20 % Cmin indinavirja: ↑ 29 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) AUC indinavirja: ↓ 56 %Cmin indinavirja: ↓ 27 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka zdravila CRIXIVAN na 600 mg na vsakih 8 ur. |
| Antimikobakterijska zdravila | ||
| Izoniazid 300 mg QD (indinavir 800 mg TID) | AUC in Cmin indinavirja: ↔(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) AUC in Cmin izoniazida: ↔ | Indinavir in izoniazid se lahko uporabljata sočasnobrez prilagajanja odmerka. |
| Rifabutin 300 mg QD (indinavir 800 mg TID)Rifabutin 150 mg QD (indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja: ↓ 34 % Cmin indinavirja: ↓ 39 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID)AUC rifabutina: ↑ 173 % Cmin rifabutina: ↑ 244 %(glede na samostojen rifabutin 300 mg QD)AUC indinavirja: ↓ 32 % Cmin indinavirja: ↓ 40 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) | Zmanjšanje odmerka rifabutina in povečanje odmerka zdravila Crixivan v kliničnih študijah ni bilo dokazano zato se sočasno jemanje ne priporoča. Če je potrebno zdravljenje z rifabutionom, je potrebno razmisliti o alternativi za zdravljenje okužbe s HIV. |
| AUC* rifabutina: ↑ 54 % Cmin* rifabutina: ↑ 99 %(* Glede na samostojen rifabutin 300 mg QD. Ni podatkov o primerjavi rifabutina 150 mg QD v kombinaciji z indinavirjem 800 mg TID in referenčnega odmerka samostojnega rifabutina 150 mg.) | ||
| Rifampicin 600 mg QD (indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja: 92 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) Ta učinek je posledica indukcije CYP3A4, ki jo povzroča rifampicin. | Uporaba rifampicina skupaj z indinavirjem je kontraindicirana. |
| ANALGETIKI | ||
| Metadon 20–60 mg QD | AUC indinavirja: ↔ | Indinavir in metadon se |
| (indinavir 800 mg TID) | (glede na predhodne kontrole indinavirja | lahko uporabljata sočasno |
| 800 mg TID) | brez prilagajanja odmerka. | |
| AUC in Cmin metadona: ↔ | ||
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| ANTIARITMIKI | ||
| Kinidin 200 mg SD (indinavir 400 mg SD) | AUC in Cmin indinavirja: ↔ (glede na indinavir 400 mg SD) pričakovana koncentracija kinidina (inhibicija CYP3A4, ki jo povzroča indinavir) | Kadar se kinidin daje sočasno z zdravilom CRIXIVAN, je treba biti previden in spremljati terapevtsko koncentracijo. Uporaba indinavirja/ritonavirja skupaj s kinidinom jekontraindicirana. |
| ANTIASTMATIKI | ||
| Teofilin 250 mg SD (indinavir 800 mg TID) | AUC in Cmin teofilina: ↔ | Indinavir in teofilin se lahkouporabljata sočasno brez prilagajanja odmerka. |
| ANTIKOAGULANT | ||
| Varfarin | Niso preučevali. Kombinirana uporaba lahko povzroči zvišane ravni varfarina. | Morda bo potrebnaprilagoditev odmerka varfarina. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Karbamazepin, fenobarbital fenitoin | Indinavir zavira CYP3A4, zato se pričakuje, da bo povečal koncentracije teh antikonvulzivov v plazmi. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo CYP3A4, kot sokarbamazepin, fenobarbital in fenitoin, lahko zmanjša koncentracijo indinavirja v plazmi. | Kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z indinavirjem, se priporoča skrbno spremljanjeterapevtskih in neželenih učinkov. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| Venlafaksin 50 mg TID (indinavir 800 mg SD) | AUC indinavirja: 28 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg SD) Venlafaksin in aktivni presnovek O-dezmetil-venlafaksin: ↔ | Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. |
| ANTIPSIHOTIKI | ||
| Kvetiapin | Niso preučevali. Ker indinavir zavira CYP3A, se pričakuje povečanje koncentracije kvetiapina. | Pri sočasni uporabi indinavirja in kvetiapina se lahko povečajo plazemske koncentracije kvetiapina, ki vodijo do s kvetiapinom povezane toksičnosti, vključno s komo. Sočasna uporaba kvetiapina z indinavirjem jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| BLOKATORJI KALCIJEVIH KANALČKOV | ||
| Dihidropiridin: na primer felodipin, nifedipin, nicardipin. | koncentracija blokatorja kalcijevih kanalčkov, dihidropiridinskega tipaBlokatorji kalcijevih kanalčkov se presnavljajo s CYP3A4, ki ga indinavir zavira. | Priporočata se previdnost in klinično spremljanje bolnikov. |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| ZELIŠČNI PRIPRAVKI | ||
| Šentjanževka (Hypericum perforatum) 300 mg TID (indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja: 54 % Cmin indinavirja: ↓ 81 %(glede na samostojno uporabljen 800 mg TID) Zmanjšanje koncentracij indinavirja zaradi indukcije beljakovin za presnovo zdravila in/ali transportnih beljakovin, ki jo povzroča šentjanževka. | Pri zdravilu Crixivan so zeliščni pripravki s šentjanževko kontraindicirani. Če bolnik že jemlje šentjanževko, naj jo preneha jemati. Preverite ravni virusov in, če je mogoče, ravni indinavirja. Če prenehate jemati šentjanževko, se lahko ravni indinavirja zvišajo, zato bo morda treba prilagoditi odmerek. Induktivni učinek lahko traja do dva tedna po prenehanju jemanja šentjanževke. |
| ANTAGONIST H2 | ||
| Cimetidin 600 mg BID (indinavir 400 mg SD) | AUC in Cmin indinavirja: ↔(glede na samostojno uporabljen 400 mg SD) | Indinavir in cimetidin se lahko uporabljata sočasnobrez prilagajanja odmerka. |
| ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG CoA | ||
| Lovastatin, simvastatin | Indinavir zavira CYP3A4, zato se pričakuje, da bo precej povečal koncentracije teh zaviralcev reduktaze HMG-CoA v plazmi, ki so zelo odvisne od presnove CYP3A4. | Kombinacija je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. |
| Rosuvastatin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Študija o medsebojnem delovanju med lopinavirjem/ritonavirjem in rosuvastatinom: AUC rosuvastatina ↑ 2,08-krat;Cmax rosuvastatina ↑ 4,66-krat. (Mehanizem ni znan.) | Kombinacija ni priporočljiva. |
| Atorvastatin | koncentracija atorvastatinaPresnova atorvastatina je manj odvisna od CYP3A4 kot presnova pri lovastatinu ali simvastatinu. | Uporabite najmanjši mogoči odmerek atorvastatina in skrbno spremljajte. Potrebnaje previdnost. |
| Pravastatin, fluvastatin | Interakcije niso preučevali.Presnova pravastatina in fluvastatina ni odvisna od CYP3A4. Interakcije preko učinkov na transportne beljakovine ne moremo izključiti. | Interakcija ni znana. Če drugo zdravljenje ni na voljo, skrbno spremljajte potek. |
| IMUNOSUPRESIVNA ZDRAVILA | ||
| Ciklosporin A | Ravni ciklosporina A (CsA) se pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce proteaze, vključno z indinavirjem, znatno zvišajo. | Ravni CsA zahtevajo postopno prilagajanje odmerka ob spremljanju terapevtskih učinkovzdravila. |
| PERORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Noretindron/etinilestradiol 1/35 1 mikrogramov QD (indinavir 800 mg TID) | AUC noretindrona: ↑ 26 % Cmin noretindrona: ↑ 44 % | Indinavir in noretindron/etinilestradiol1/35 se lahko dajejo sočasno brez prilagajanja odmerka. |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila o sočasnemdajanju |
| ZAVIRALEC PDE5 | ||
| Sildenafil 25 mg SD (indinavir 800 mg TID) | AUC indinavirja: 11 % AUC sildenafila 340 %Verjetno je, da bo sočasna uporaba zdravila CRIXIVAN in sildenafila povzročilapovečanje ravni sildenafila zaradi kompetitivnega zaviranja presnove. | Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo indinavir, odmerek sildenafila v 48-ih urah ne sme preseči maksimalnega odmerka25 mg. |
| Vardenafil 10 mg SD (indinavir 800 mg TID) | AUC vardenafil: ↑ 16-kratVerjetno je, da bo sočasna uporaba zdravila CRIXIVAN in vardenafila povzročila povečanje ravni vardenafila zaradi kompetitivnega zaviranja presnove. | Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo indinavir, odmerek vardenafila v 24-ih urah ne sme preseči maksimalnega odmerka2,5 mg. |
| Tadalafil | Interakcije niso preučevali.Verjetno je, da bo sočasna uporaba zdravila CRIXIVAN in tadalfila povzročila povečanje ravni tadalfila zaradi kompetitivnega zaviranja presnove. | Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo indinavir, odmerek tadalfila v 72-ih urah ne sme preseči maksimalnega odmerka10 mg. |
| POMIRJEVALA/USPAVALA | ||
| Midazolam (parenteralni) | Niso preučevali. Pričakuje se, da kombinirana uporaba pomembno poveča koncentracije midazolama, predvsem kadar se midazolam daje peroralno.Midazolam se obsežno presnavlja s CYP3A4. | Zdravilo CRIXIVAN in peroralni midazolam se ne smeta dajati sočasno (glejte poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi zdravila CRIXIVAN inparenteralnega midazolama je treba biti previden. Če se zdravilo CRIXIVAN daje sočasno s parenteralnim midazolamom, je treba to opraviti na oddelku za intenzivno nego, ob natančnem kliničnem spremljanju morebitne respiratorne depresije in/ali dolgotrajne sedacije. Pri midazolamu je treba razmisliti o prilagajanju odmerka, predvsem če se da več kot enkratni odmerekmidazolama. |
| STEROIDI | ||
| Deksametazon | Medsebojnega delovanja niso preučevali.↑ pričakovana izpostavljenost deksametazonu (inhibicija CYP3A)Pričakujejo se lahko ↓ koncentracije indinavirja v plazmi (indukcija CYP3A). | Kadar se deksometazon uporablja sočasno z indinavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Tabela 2: Medsebojno delovanje in priporočeni odmerki z drugimi zdravili – INDINAVIR, OKREPLJEN Z RITONAVIRJEM. Posebnih študij medsebojnega delovanja z indinavirjem 400 mg, okrepljenim z ritonavirjem 100 mg, niso opravili.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Medsebojno delovanje indinavirja/ritonavirja in drugih zdravil je navedeno v spodnjih tabelah (povečanje je označeno kot "↑", zmanjšanje kot "↓", brez spremembe (≤ +/– 20 %) kot "↔", enkratni odmerek kot "SD", enkrat na dan kot "QD", dvakrat na dan kot "BID", trikrat na dan kot "TID" in štirikrat na dan kot "QID").
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Medsebojno delovanje | Priporočila o sočasnemdajanju |
| PROTIINFEKCIJSKA ZDRAVILA | ||
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| Amprenavir | AUC amprenavirja 1200 mg BID ↑ 90 % s | Ustreznih odmerkov za to |
| samostojnim indinavirjem 800 mg TID (glejte | kombinacijo glede na | |
| tabelo 1). | učinkovitost in varnost niso | |
| AUC amprenavirja 600 mg BID ↑ 64 % s | ugotovili. Peroralna | |
| samostojnim ritonavirjem 100 mg BID (glede | raztopina ritonavir in | |
| na samostojni amprenavir 1200 mg BID). | peroralna raztopina | |
| Ritonavir zviša raven amprenavirja, kar je | amprenavirja se ne smeta | |
| posledica inhibicije CYP3A4. | sočasno dajati otrokom, saj | |
| Podatkov o medsebojnem delovanju pri | obstaja tveganje toksičnosti | |
| sočasni uporabi indinavirja/ritonavirja in | zaradi pomožnih snovi v teh | |
| amprenavirja ni. | dveh formulacijah. | |
| Efavirenz 600 mg QD (indinavir/ritonavir 800/100 BID) | AUC indinavirja: 25 % Cmin indinavirja: ↓ 50 %(glede na samostojni indinavir/ritonavir 800/100 BID) | Povečanja odmerka indinavirja/ritonavirja v kombinaciji z efavirenzom niso preučevali. |
| AUC ritonavirja ↓ 36 % Cmin ritonavirja: 39 % | ||
| AUC in Cmin efavirenza: ↔ | ||
| Antimikobakterijska zdravila | ||
| Rifabutin | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Pričakujejo se zmanjšane koncentracije indinavirja in povečane koncentracije rifabutina. | Pri kombinaciji indinavirja/ritonavirja in rifabutina ni mogoče dati priporočil za odmerjanje, zato ta kombinacija ni priporočljiva. Če je potrebno zdravljenje z rifabutinom, je treba izbrati alternativna zdravila za zdravljenjeokužbe s HIV. |
| Rifampicin | Rifampicin je močan induktor CYP3A4. Dokazano je bilo, da se vrednost AUC indinavirja zmanjša za 92 %. Posledica tega je lahko upad protivirusnega delovanja in razvoj rezistence. Ko so manjšo izpostavljenost poskušali nadomestiti z zvečanjem odmerka drugih zaviralcev proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so poročali o večji pogostnostijetrnih neželenih učinkov. | Kombinacija rifampicina in zdravila CRIXIVAN skupaj z nizkim odmerkom ritonavirja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Medsebojno delovanje | Priporočila o sočasnemdajanju |
| Druga protiinfekcijska zdravila | ||
| Atovakon | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Ritonavir inducira glukuronidacijo, zato se pričakuje zmanjšana koncentracija atovakona v plazmi. | Kadar se atovakon uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. |
| Eritromicin, itrakonazol | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Indinavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato se pričakuje povečana koncentracija eritromicina in itrakonazola v plazmi. | Kadar se eritromicin in itrakonazol uporabljata sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. |
| Ketokonazol | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Indinavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato se pričakuje, da bosta povečala koncentracije ketokonazola v plazmi. Sočasna uporaba ritonavirja in ketokonazola je povzročila povečano incidenco gastrointestinalnih in jetrnih neželenih učinkov. | Kadar se ketokonazol uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. Pri sočasnem dajanju z indinavirjem/ritonavirjem je treba razmisliti o zmanjšanjuodmerka ketokonazola. |
| ANALGETIKI | ||
| Fentanil | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Indinavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato se pričakuje povečana koncentracija fentanila v plazmi. | Kadar se fentanil uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. |
| Metadon | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali.Pomembnega učinka neokrepljenega indinavirja na AUC metadona ni (glejte zgornjo tabelo 1).Pri zaviralcih proteaze, okrepljenih z ritonavirjem, so opazili zmanjšanje AUC metadona.Ritonavir lahko inducira glukuronidacijo metadona. | Morda bo treba povečati odmerek metadona, kadar se daje sočasno z indinavirjem/ritonavirjem. O prilagoditvi odmerka je treba razmisliti glede na bolnikov klinični odziv na zdravljenje z metadonom. |
| Morfin | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Ravni morfina se lahko znižajo zaradi indukcije glukuronidacije, ki jo povzroča sočasno uporabljen ritonavir. | Kadar se morfin uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. |
| ANTIARITMIKI | ||
| Digoksin 0,4 mg SD Ritonavir 200 mg BID | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. AUC digoksina: 22 % | Ritonavir lahko zviša ravni digoksina zaradi spremembe sproščanja digoksina, ki ga povzroča P-glikoprotein.Kadar se digoksin uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbnospremljanje ravni digoksina. |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Medsebojno delovanje | Priporočila o sočasnemdajanju |
| ANTIKOAGULANT | ||
| VarfarinRitonavir 400 mg BID | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Ravni R-varfarina se lahko znižajo, kar povzroči zmanjšano antikoagulacijo zaradi indukcije CYP1A2 in CYP2C9, ki jo povzročaritonavir. | Kadar se varfarin uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, je treba spremljati antikoagulacijske parametre. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Karbamazepin | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Indinavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato se pričakuje povečana koncentracija karbamazepina v plazmi. | Kadar se karbamazepin uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. |
| Divalproeks, lamotrigin, fenitoin | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Ritonavir inducira oksidacijo, ki jo povzroča CYP2C9, in glukuronidacijo, zato se pričakuje zmanjšanje koncentracij antikonvulzivov v plazmi. | Kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje ravni v serumu ali terapevtskih učinkov.Fenitoin lahko zniža ravni ritonavirja v serumu. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| Trazodon 50 mg SD Ritonavir 200 mg BID | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. AUC trazodona: 2,4-kratPri sočasnem dajanju z ritonavirjem so ugotovili povečano incidenco neželenih učinkov, povezanih s trazodonom. | Kombinacijo trazodona in indinavirja/ritonavirja je treba uporabljati previdno, pri čemer je treba terapijo s trazodonom začeti z najmanjšim odmerkom ter spremljati klinični odziv intoleranco. |
| ANIHISTAMINIKI | ||
| Feksofenadin | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Ritonavir lahko ob sočasnem dajanju spremeni izliv feksofenadina, ki ga povzroča P-glikoprotein, kar povzroča povečane koncentracije feksofenadina. | Kadar se feksofenadin uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbnospremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. |
| Loratidin | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Indinavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato se pričakuje povečana koncentracija loratidina v plazmi. | Kadar se loratidin uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbnospremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. |
| BLOKATORJI KALCIJEVIH KANALČKOV | ||
| Diltiazem 120 mg QD(indinavir/ritonavir 800/100 BID) | AUC0–24h diltiazema: 43 % AUCS indinavirja/ritonavirja: ↔ | Kadar se blokatorji kalcijevih kanalčkov dajejo sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, je treba razmisliti o spremembinjihovega odmerka, saj lahko povečajo odziv. |
| Amlodipin 5 mg QD (indinavir/ritonavir 800/100 BID) | AUC0–24h amlodipina: 80 % AUCS indinavirja/ritonavirja: ↔ | |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Medsebojno delovanje | Priporočila o sočasnemdajanju |
| ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG CoA Enaka priporočila kot pri indinavirju, ki ni okrepljen z ritonavirjem (glejtetabelo 1). | ||
| IMUNOSUPRESIVNA ZDRAVILA | ||
| Ciklosporin A (indinavir/ritonavir 800/100 BID) | Po začetku dajanja indinavirja/ritonavirja 800/100 BID ali lopinavirja/ritonavirja 400/100 BID so morali v eni študiji odmerek ciklosporina A zmanjšati za 5–20 %, da se je raven ciklosporina A vzdrževala vterapevtskem razponu. | Odmerek ciklosporina A je treba prilagoditi glede na najnižje izmerjene ravni ciklosporina A v krvi. |
| Takrolimus | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Indinavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato se pričakuje povečana koncentracija takrolimusa v plazmi. | Kadar se takrolimus uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbnospremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. |
| ZAVIRALEC PDE5 | ||
| Sildenafil, tadalafil | Medsebojnega delovanja niso preučevali. | Pri sildenafilu in tadalfilu veljajo enaka priporočila kot pri indinavirju, ki niokrepljen z ritonavirjem (glejte tabelo 1). |
| Vardenafil | Medsebojnega delovanja niso preučevali. | Kadar se vardenafil daje skupaj z okrepljenim zaviralcem proteaze, njegov odmerek v 72-ih urah ne sme preseči maksimalnegaodmerka 2,5 mg. |
| POMIRJEVALA/USPAVALA | ||
| Buspiron | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Indinavir in ritonavir zavirata CYP3A4, zato se pričakuje povečana koncentracija buspirona v plazmi. | Kadar se buspiron uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. |
| Midazolam (parenteralni) | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali. Pričakuje se, da kombinirana uporaba pomembno poveča koncentracije midazolama, predvsem kadar se daje peroralno (inhibicija CYP3A4). | Zdravilo CRIXIVAN z ritonavirjem in peroralni midazolam se ne smeta dajati sočasno (glejte poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi zdravila CRIXIVAN z ritonavirjem in parenteralnega midazolama je treba biti previden. Če se zdravilo CRIXIVAN z ritonavirjem daje sočasno s parenteralnim midazolamom, je treba to opraviti na oddelku za intenzivno nego, ob natančnem kliničnem spremljanju morebitne respiratorne depresije in/ali dolgotrajne sedacije. Pri midazolamu je treba razmisliti o prilagajanju odmerka, predvsem če se daveč kot enkratni odmerek midazolama. |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Medsebojno delovanje | Priporočila o sočasnemdajanju |
| STEROIDI | ||
| Deksametazon | Medsebojnega delovanja z indinavirjem/ritonavirjem niso preučevali.↑ pričakovana izpostavljenost deksametazonu (inhibicija CYP3A).Pričakujejo se lahko ↓ koncentracije indinavirja v plazmi (indukcija CYP3A). | Kadar se deksametazon uporablja sočasno z indinavirjem/ritonavirjem, se priporoča skrbno spremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. |
(Za informacije glede diete ali vpliva hrane na absorpcijo indinavirja glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Nosečnost
Ustreznih in dobro kontroliranih raziskav na nosečih ženskah ni. Indinavir lahko med nosečnostjo uporabljamo le, če njegova možna korist upraviči možno tveganje za plod. Glede na to, da so v majhni raziskavi nosečih žensk, okuženih s HIV, opazovali znatno manjšo predporodno izpostavljenost, in glede na omejene podatke pri tej populaciji bolnic, uporabe indinavira pri nosečih ženskah, okuženih s HIV, ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).
Hiperbilirubinemija, o kateri so poročali večinoma kot o zvišani koncentraciji indirektnega bilirubina, se je med zdravljenjem z indinavirjem pojavila pri 14 % bolnikov. Ker ni znano, če indinavir poslabša fiziološko hiperbilirubinemijo pri novorojenčkih, je treba skrbno pretehtati uporabo indinavirja pri nosečnicah v času poroda (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri opicah Rhesus je uporaba indinavirja pri mladičih povzročila blago poslabšanje prehodne fiziološke hiperbilirubinemije, opazne pri tej živalski vrsti po porodu. Uporaba indinavirja v obdobju tretjega trimesečja brejosti pri mladičih opic Rhesus ni povzročila podobnega poslabšanja; prišlo je le do omejenega prehoda indinavirja preko posteljice.
Dojenje
Priporočeno je, naj ženske okužene z virusom HIV nikakor ne dojijo, da bi se izognile prenosu virusa HIV na novorojenčka. Ni znano, ali se indinavir izloča v materino mleko. Materam je treba naročiti, naj v času zdravljenja prekinejo z dojenjem.
Plodnost
Ni podatkov o potencialnih učinkih zdravljenja z zdravilom CRIXIVAN na plodnost pri moških ali ženskah.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Nimamo podatkov, ki bi nakazovali, da indinavir vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike pa je treba opozoriti na to, da so med zdravljenjem z indinavirjem poročali o omotici in zamegljenem vidu.
V združeni analizi nadzorovanih kliničnih preskušanj so se ledvični kamni pojavili pri približno
10 % bolnikov, zdravljenih s priporočenim (neokrepljenim) odmerkom zdravila Crixivan (glejte tudi spodnjo preglednico in poglavje 4.4).
Spodaj so našteti klinični neželeni učinki, o katerih so raziskovalci poročali kot o možno, verjetno ali zagotovo povezanih z zdravilom CRIXIVAN pri ≥ 5% bolnikov (n=309), ki so se 24 tednov zdravili z zdravilom CRIXIVAN samim ali v kombinaciji z NRTI. Za veliko teh neželenih učinkov so ugotovili, da so ali pogosta že obstoječa stanja ali pogosta obolenja te populacije. Ti neželeni učinki so bili: navzea (35,3 %), glavobol (25,2 %), driska (24,6 %), občutek šibkosti/utrujenosti (24,3 %), izpuščaj (19,1 %), motnje okušanja (19,1 %), suha koža (16,2 %), bolečine v trebuhu (14,6 %),
bruhanje (11,0 %), omotica (10,7 %). Z izjemo suhe kože, izpuščaja in motenj okušanja je bila pojavnost vseh teh kliničnih neželenih učinkov pri bolnikih, ki so se zdravili s primerjalnimi protiretrovirusnimi nukleozidnimi analogi, podobna ali višja kot pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom CRIXIVAN samim ali v kombinaciji z NRTI. Ta celotni varnostni profil je ostal enak pri 107-ih bolnikih, ki so se do 48 tednov zdravili z zdravilom CRIXIVAN samim ali v kombinaciji z NRTI. Neželeni učinki, vključno z ledvičnimi kamni, lahko privedejo do prekinitve zdravljenja.
V kontroliranih kliničnih raziskavah po vsem svetu so uporabljali indinavir sam ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (zidovudinom, didanozinom, stavudinom in/ali lamivudinom) pri približno 2.000 bolnikih, med katerimi je bila večina moških belcev (15 % žensk).
Uporaba indinavirja ni spremenila tipa, pogostnosti ali resnosti znanih glavnih neželenih učinkov, povezanih z uporabo zidovudina, didanozina ali lamivudina.
Med kliničnimi študijami pri odraslih in/ali pri uporabi v obdobju trženja so pri zdravilu CRIXIVAN samem in/ali zdravilu CRIXIVAN ob kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju (CART) poročali o naslednjih neželenih učinkih.
Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
razpoložljivih podatkov). O neželenih učinkih so poročali tudi v obdobju trženja*. Ker gre za spontano poročane neželene učinke, se pogostosti ne da določiti.
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinkiCRIXIVAN |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti neznana* | zvišanje MCV, zmanjšanje števila nevtrofilcevpovečanje pojava spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo, anemija vključno z akutno hemolitično anemijo, trombocitopenija (glejtepoglavje 4.4). |
| Bolezni imunskega sistema | neznana* | anafilaktoidne reakcije |
| Presnovne in prehranske motnje | neznana* | pojav sladkorne bolezni ali hiperglikemije aliposlabšanje že obstoječe sladkorne bolezni, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti pogostineznana* | glavobol, omoticanespečnost, hipestezija, parestezija oralna parestezija |
| Bolezni prebavil | zelo pogostipogosti neznana* | navzea, bruhanje, diareja, dispepsija flatulenca, suha usta, refluks kislinehepatitis, vključno s poročili o jetrni odpovedi, pankreatitis |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | zelo pogostineznana* | izolirana asimptomatična hiperbilirubinemija,povečani ALT in ASTnenormalno delovanje jeter |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinkiCRIXIVAN |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti pogosti neznana* | izpuščaj, suha koža pruritusizpuščaj, vključno z multiformnim eritemom in Stevens-Johnsonovim sindromom, hipersenzitivni vaskulitis, alopecija,hiperpigmentacija, urtikarija, vraščeni nohti na nožnih prstih in/ali paronihija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | pogostineznana* | mialgijamiozitis, rabdomioliza, povišan CPK, osteonekroza (glejte poglavje 4.4), periartritis |
| Bolezni sečil | zelo pogosti pogosti neznana* | hematurija, proteinurija, kristalurija ledvični kamni, disurijaledvični kamni, v nekaterih primerih z ledvično okvaro ali akutno ledvično odpovedjo, pielonefritis, intersticijski nefritis, včasih povezan z nalaganjem kristalov indinavirja. Pri nekaterih bolnikih se intersticijski nefritis po prenehanju zdravljenja z indinavirjem ni popravil; ledvična insuficienca; odpoved ledvic;levkociturija (glejte poglavje 4.4) |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost/šibkost, motnje okušanja, bolečine vtrebuhu |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Pri z virusom HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo se lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART) pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis). Vendar pa je čas do razvoja bolezni različen, pri čemer se le te lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Opis izbranih neželenih učinkov
Ledvični kamni
O ledvičnih kamnih, vključno z bolečino v ledvenem predelu in s hematurijo (vključno z mikrohematurijo) ali brez nje, so poročali pri približno 10 % bolnikov (252/2.577), ki so v kliničnih preskušanjih prejemali zdravilo CRIXIVAN v priporočenih odmerkih, v primerjavi z 2,2 % bolnikov iz kontrolne skupine. Na splošno ti dogodki niso bili povezani z motnjami delovanja ledvic.
Izboljšanje so dosegli z zadostno preskrbo s tekočino in začasno prekinitvijo zdravljenja (npr. za 1-3 dni).
Hiperbilirubinemija
Do izolirane asimptomatične hiperbilirubinemije (koncentracija skupnega bilirubina ≥ 2,5 mg/dl,
43 μmol/l), o kateri so večinoma poročali kot o zvišani koncentraciji indirektnega bilirubina in, ki je bila redko povezana s povečanjem vrednosti ALT, AST ali alkalne fosfataze, je prišlo pri približno 14 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom CRIXIVAN samim ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Večina bolnikov je nadaljevala z zdravljenjem z zdravilom CRIXIVAN, ne da bi jim zmanjšali odmerek, koncentracija bilirubina pa se je počasi zmanjševala proti osnovni
vrednosti. Do hiperbilirubinemije je pogosteje prišlo pri odmerkih, višjih od 2,4 g na dan, kot pa pri odmerkih, manjših od 2,4 g na dan.
Pediatrična populacija
V kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih (≥ 3 leta) je bil profil neželenih učinkov podoben kot pri odraslih bolnikih, z izjemo večje pogostnosti ledvičnih kamnov pri pediatričnih bolnikih (29 % (20/70)), ki so prejemali zdravilo CRIXIVAN. Asimptomatsko piurijo neznanega izvora so opazili pri 10,9 % (6/55) pediatričnih bolnikov, ki so prejemali zdravilo CRIXIVAN. Nekaj teh dogodkov je bilo povezanih z rahlim zvišanjem serumskega kreatinina.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročali so o prevelikem odmerjanju zdravila CRIXIVAN pri človeku. Simptomi, o katerih so najpogosteje poročali, so bili prebavni (npr. navzea, bruhanje, driska) in ledvični (npr. ledvični kamni, bolečina v ledvenem predelu, hematurija).
Ni znano, ali se indinavir dializira s peritonealno dializo ali hemodializo.
Farmakološke lastnosti - CRIXIVAN 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralec proteaze, Oznaka ATC: JO5AE02
Mehanizem delovanja
Indinavir zavira rekombinantno HIV-1 in HIV-2 proteazo; za prvo je približno desetkrat bolj selektiven kot za drugo. Indinavir se reverzibilno veže na aktivno mesto proteaze, kompetitivno zavira encim ter tako preprečuje cepitev virusnih prekurzorskih poliproteinov, do katere pride med zorenjem novega virusnega delca. Nastanejo nezreli virusni delci, ki niso kužni in ne morejo začeti novega kroga okužbe. Indinavir ni pomembno inhibiral evkariontskih proteaz: humanega renina, humanega katepsina D, humane elastaze in humanega faktorja Xa.
Mikrobiologija
Indinavir je v koncentracijah od 50 do 100 nM povzročil 95 % inhibicijo (IC95) virusnega širjenja (relativno glede na z virusom okuženo nezdravljeno kontrolo) v kulturah človeških T-limfoidnih celic in primarnih človeških monocitih/makrofagih, okuženih s HIV-1 različicami LAI, MN, RF oz. makrofagotropično različico SF-162. Indinavir je v koncentracijah od 25 do 100 nM povzročil 95 % inhibicijo virusnega širjenja v kulturah z mitogenom aktiviranih človeških perifernih krvnih enojedrnih celic, okuženih z različnimi, primarno kliničnimi izolati HIV-1, vključno z izolati, odpornimi na zidovudin in nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (NNRTI – "non- nucleoside reverse transcriptase inhibitor"). Človeške T-limfoidne celice, okužene z LAI različico HIV-1, so inkubirali z indinavirjem v kombinaciji z zidovudinom, didanozinom ali NNRTI-ji in opazili sinergistično protiretrovirusno delovanje.
Rezistenca na zdravilo
Pri nekaterih bolnikih je prišlo do izgube supresije ravni virusne RNA, vendar pa je število CD4 celic pogosto ostalo višje, kot je bilo pred zdravljenjem. Kadar je prišlo do izgube supresije virusne RNA, je bilo to ponavadi povezano z zamenjavo cirkulirajočega občutljivega virusa z rezistentno
virusno različico. Rezistenca je bila povezana s kopičenjem mutacij v virusnem genomu, kar je povzročilo ekspresijo aminokislinskih substitucij v virusni proteazi.
Odkrili so najmanj enajst aminokislinskih mest na proteazi, ki so povezana z rezistenco na indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 in L90. Vendar pa je osnova za njihov prispevek k rezistenci kompleksna. Nobena od teh substitucij ni bila ne nujna ne zadostna za pojav rezistence.
Na primer, nobena substitucija sama zase ali par substitucij ni bil sposoben povzročiti merljive (≥ štirikratne) rezistence na indinavir. Stopnja rezistence je bila odvisna od kombinacije
mnogovrstnih substitucij. Na splošno je višjo stopnjo rezistence sprožila koekspresija večjega števila substitucij na enajstih ugotovljenih mestih. Med bolniki, ki so bili zdravljeni samo z 800 mg indinavirja vsakih 8 ur in je prišlo do ponovnega izbruha virusne RNA, so pri večini bolnikov substitucije opazili samo na treh mestih: V82 (na A ali F), M46 (na I ali L) in L10 (na I ali R). Ostale substitucije so opazili redkeje. Zdelo se je, da se aminokislinske substitucije kopičijo zaporedno in brez doslednega reda, verjetno zaradi stalno potekajočega virusnega podvajanja.
Treba je opozoriti še na to, da je do zmanjšanja supresije ravni virusne RNA prišlo pogosteje, kadar so zdravljenje z indinavirjem začeli z odmerki, nižjimi od priporočenega peroralnega odmerka 2,4 g na dan. Zato je zdravljenje z indinavirjem treba začeti s priporočenim odmerkom, da bi se povečala supresija virusnega podvajanja in tako preprečil pojav rezistentnega virusa.
Sočasna uporaba indinavirja in nukleozidnih analogov (s katerimi bolniki še niso bili zdravljeni) lahko zmanjša tveganje za razvoj rezistence tako proti indinavirju kot tudi proti nukleozidnim analogom. V primerjalni raziskavi je kombinirano zdravljenje z nukleozidnimi analogi (trojno zdravljenje z zidovudinom in didanozinom) potrdilo zaščito pred selekcijo virusa, ki ima izraženo vsaj eno aminokislinsko substitucijo, povezano z rezistenco na indinavir (od 13/24 do 2/20 v
24. tednu zdravljenja) in na nukleozidne analoge (od 10/16 do 0/20 v 24. tednu zdravljenja).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Navzkrižna rezistenca
Izolati bolnikov, okuženih s HIV-1, z zmanjšano občutljivostjo na indinavir, so kazali različne vzorce in stopnje navzkrižne rezistence na vrsto različnih zaviralcev HIV proteaze, vključno z ritonavirjem in sakvinavirom. Popolno navzkrižno rezistenco so ugotovili med indinavirjem in ritonavirjem; stopnja navzkrižne rezistence s sakvinavirom pa se je med izolati spreminjala. Veliko proteaznih aminokislinskih substitucij, o katerih so poročali, da so povezane z rezistenco na ritonavir in sakvinavir, je bilo povezanih tudi z rezistenco na indinavir.
Farmakodinamični učinki
Odrasli
Doslej so ugotovili, da zdravljenje z indinavirjem samim ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (npr. nukleozidnimi analogi) zmanjša virusno obremenitev in poveča število CD4 limfocitov pri bolnikih s številom CD4 celic, manjšim od 500 celic/mm3.
V eni objavljeni študiji so 20 bolnikom, okuženim z virusom HIV in nedoločljivo količino virusa v plazmi (< 200 kopij/ml), ki so prejemali indinavir 800 mg na vsakih 8 ur, odprto, navzkrižno začeli dajati indinavir/ritonavir 400/100 mg na vsakih 12 ur. 18 bolnikov je študijo končalo do 48. tedna. Količina virusov po 48-ih tednih je bila pri vseh bolnikih še vedno < 200 kopij/ml.
Druga objavljena študija je ocenila učinkovitost in varnost indinavirja/ritonavirja 400/100 mg na vsakih 12 ur pri 40-ih bolnikih, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil. 48-tedensko zdravljenje je zaključilo trideset preizkušancev. V četrtem tednu je bil Cmin indinavirja 500 ng/ml, pri čemer je najmanjša koncentracija pomembno nihala (razpon od 5 do 8100 ng/ml). Pri analizi populacije, ki so jo nameravali zdraviti, je imelo 65 % bolnikov HIV RNA < 400 kopij/ml, 50 % pa virusno breme < 50 kopij/ml; pri analizi zdravljene populacije je imelo 96 % bolnikov HIV
RNA < 400 kopij/ml, 74 % pa virusno breme < 50 kopij/ml.
V tretjo objavljeno študijo so vključili 80 bolnikov, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. V tej odprti nerandomizirani študiji z eno skupino so bolnike zdravili s stavudinom in
lamivudinom v kombinaciji z indinavirjem/ritonavirjem 400/100 mg na vsakih 12 ur. Do 96. tedna je študijo končalo 62 bolnikov. V analizi populacije, ki so jo nameravali zdraviti, je imelo HIV
RNA < 50 kopij/ml po 96. tednu 68,8 % bolnikov, v populaciji, ki se je zdravila, pa 88,7 % bolnikov.
Pokazalo se je, da indinavir sam ali v kombinaciji z nukleozidnimi analogi (zidovudin/stavudin in lamivudin) v primerjavi z nukleozidnimi analogi povzroči zakasnitev stopnje kliničnega napredovanja bolezni ter zagotovi trajni učinek na virusno obremenitev in število CD4.
Pri bolnikih, zdravljenih z zidovudinom, je kombinacija indinavirja, zidovudina in lamivudina v primerjavi z lamivudinom dodanim zidovudinu zmanjšala verjetnost določitve bolezni AIDS ali smrti (ADID) po 48 tednih s 13 % na 7 %. Podobno je pri bolnikih, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, indinavir z ali brez zidovudina v primerjavi s samim zidovudinom zmanjšal verjetnost ADID po 48 tednih s 15 % pri zidovudinu samem na približno 6 % pri indinavirju samem ali v kombinaciji z zidovudinom.
Učinki na virusno obremenitev so bili pri bolnikih, zdravljenih z indinavirjem v kombinaciji z nukleozidnimi analogi, dosledno bolj izraziti, vendar je delež bolnikov s serumsko virusno RNA pod mejo določitve (500 kopij/ml) med raziskavami v 24. tednu nihal od 40 % do več kot 80 %. Po daljšem obdobju spremljanja ta delež stremi k stalni vrednosti. Podobno so pri bolnikih, zdravljenih z indinavirjem v kombinaciji z nukleozidnimi analogi, v primerjavi s samim indinavirjem, učinki na število CD4 celic bolj izraziti. Znotraj raziskav se ta učinek ohrani tudi po daljšem obdobju spremljanja.
Pediatrična populacija
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Da bi označili varnost, protiretrovirusno aktivnost in farmakokinetiko indinavirja v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom pri pediatričnih bolnikih, so oblikovali dve klinični raziskavi, ki vključujeta 41 pediatričnih bolnikov (starih 4 do 15 let). V eni raziskavi je bil v 24. tednu delež bolnikov z vrednostjo virusne RNA v plazmi pod 400 kopij/ml 60 %, povprečno povečanje števila CD4 celic 242 celic/mm3 ter povprečno povečanje odstotka števila CD4 celic 4,2 %. V 60. tednu je bil delež bolnikov z vrednostjo virusne RNA v plazmi pod 400 kopij/ml 59 %, povprečno povečanje števila CD4 celic 73 celic/mm3 ter povprečno povečanje odstotka števila CD4 celic 1,2 %. V
24. tednu je bil delež bolnikov z vrednostjo virusne RNA v plazmi pod 400 kopij/ml 60 %.
Absorpcija
Indinavir se, če se vzame na tešče, hitro absorbira. Najvišjo plazemsko koncentracijo doseže po 0,8 ure ± 0,3 ure (povprečje ± S.D.). Pri odmerkih med 200 in 800 mg so opazili večje plazemske koncentracije, kot bi bilo to sorazmerno z odmerkom. Ta odklon od sorazmerja plazemske koncentracije z odmerkom je pri odmerkih med 800 in 1000 mg manj izrazit. Zaradi kratkega razpolovnega časa (1,8 ± 0,4 ure) je po večkratnem odmerjanju prišlo le do minimalnega porasta plazemske koncentracije. Biološka uporabnost enkratnega 800 mg odmerka indinavirja je bila približno 65 % (90 % CI – "confidential interval", 58–72 %).
Podatki iz raziskave pri zdravih prostovoljcih v stanju dinamičnega ravnovesja kažejo na to, da prihaja do dnevnih sprememb v farmakokinetiki indinavirja. Po jemanju 800 mg odmerkov vsakih 8 ur so najvišje plazemske koncentracije (Cmax) znašale 15.550 nM po jutranjem, 8.720 nM po popoldanskem in 8.880 nM po večernem odmerku. Osem ur po vsakem odmerku pa so bile odgovarjajoče plazemske koncentracije 220 nM, 210 nM in 370 nM. Pomembnost teh dognanj z vidika učinka ritonavirja na povišanje koncentracije indinavirja ni znana. V stanju dinamičnega ravnovesja po jemanju 800 mg odmerkov vsakih 8 ur so bile v raziskavi pri HIV-seropozitivnih bolnikih dosežene naslednje geometrične srednje vrednosti: AUC0-8h 27.813 nM*h (90 % interval zaupanja = 22.185, 34.869), najvišje plazemske koncentracije 11.144 nM (90 % interval
zaupanja = 9.192, 13.512) in plazemske koncentracije 8 ur po zaužitju zdravila 211 nM (90 % interval zaupanja = 163, 274).
Učinek hrane
V raziskavi pri zdravih prostovoljcih so bile v stanju dinamičnega ravnovesja, po jemanju odmerkov 800 mg/100 mg indinavirja/ritonavirja vsakih 12 ur z obroki z nizko vsebnostjo maščob, dosežene naslednje geometrične srednje vrednosti: AUC0-12h 116.067 nM*h (90 % interval
zaupanja = 101.680, 132.490), najvišje plazemske koncentracije 19.001 nM (90 % interval zaupanja = 17.538, 20.588), in plazemske koncentracije 12 ur po zaužitju zdravila 2.274 nM
(90 % interval zaupanja = 1.701, 3.042). Nobenih pomembnih razlik v izpostavljenosti ni bilo opaziti pri dajanju zdravila z obroki z visoko vsebnostjo maščob.
Režim z okrepljenim indinavirjem. Podatki o farmakokinetiki indinavirja v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja so omejeni. Farmakokinetiko indinavirja (400 mg) v kombinaciji z ritonavirjem (100 mg) dvakrat na dan so preučevali v dveh študijah. Analizo farmakokinetike v eni študiji so opravili pri 19-ih bolnikih, pri katerih je bila mediana (razpon) AUC0–12h indinavirja 25421 nM*h (21489–36236 nM*h), Cmax 5758 nM (5056–6742 nM) in Cmin 239 (169–421 nM).
Parametri farmakokinetike v drugi študiji so bili primerljivi.
Pri s HIV okuženih pediatričnih bolnikih so bile pri jemanju trdih kapsul indinavirja v odmerkih 500 mg/m2 vsakih 8 ur AUC0-8h vrednosti 27.412 nM*h, najvišje plazemske koncentracije
12.182 nM, plazemske koncentracije 8 ur po odmerku pa 122 nM. AUC in najvišje plazemske koncentracije so bile večinoma podobne tistim pri s HIV okuženih odraslih, ki so prejemali priporočeni odmerek 800 mg vsakih 8 ur. Plazemske koncentracije 8 ur po odmerku so bile nižje.
Dokazano je, da je med nosečnostjo sistemska izpostavljenost indinavirja ustrezno znižana (PACTG 358. CRIXIVAN, 800 mg vsakih 8 ur + zidovudin 200 mg vsakih 8 ur in lamivudin
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
150 mg dvakrat na dan). Povprečna plazemska AUC0-8hr indinavirja je v 30. do 32. tednu gestacije (n=11) znašala 9231 nM*h, kar je 74 % (95 % CI: 50%, 86 %) manj kot 6 tednov po porodu. Šest preiskovank med temi 11 (55 %) je imelo povprečno plazemsko koncentracijo indinavirja 8 ur po odmerku (cmin) nižjo od praga zanesljive kvantitativne določitve pri testu. Farmakokinetika indinavirja pri teh 11 bolnicah je bila 6 tednov po porodu na splošno podobna kot pri ne nosečih bolnicah v drugi raziskavi (glejte poglavje 4.6 ).
Pri jemanju indinavirja skupaj z visokokaloričnim obrokom hrane z veliko maščobami in beljakovinami je prišlo do upočasnjene in zmanjšane absorpcije z okrog 80 % zmanjšanjem AUC in 86 % zmanjšanjem Cmax. Pri jemanju skupaj z lahkim obrokom (npr. prepečenec z marmelado ali konzerviranim sadjem, jabolčni sok in kava s posnetim mlekom ali mlekom brez maščobe in sladkor; koruzni kosmiči, posneto mleko ali mleko brez maščobe in sladkor) so bile plazemske koncentracije primerljive s tistimi po zaužitju na tešče.
Farmakokinetika indinavirja, vzetega v obliki indinavirjevega sulfata (iz odprte trde kapsule), zmešanega z jabolčnim sokom, je bila na splošno primerljiva s farmakokinetiko indinavirja vzetega v obliki trdih kapsul na tešče. Pri s HIV okuženih pediatričnih bolnikih so bili farmakokinetični parametri indinavirja v jabolčnem soku naslednji: AUC0-8h 26.980 nM*h, najvišja plazemska koncentracija 13.711 nM, plazemska koncentracija 8 ur po odmerku pa 146 nM.
Porazdelitev
Indinavir se ni močno vezal na plazemske beljakovine (39 % nevezanega).
Glede prehoda indinavirja v centralni živčni sistem pri človeku ni podatkov. Biotransformacija
Odkritih je bilo sedem glavnih presnovkov in poti presnove, kot so: glukuronidacija na piridinskem dušiku, oksidacija piridinskega dušika s hidroksilacijo na mestu 3´ indanskega obroča ali brez nje, hidroksilacija indana na mestu 3´, hidroksilacija fenilmetilne skupine na mestu para in demetilacija piridinskega dušika s hidroksilacijo na mestu 3´ ali brez nje. In vitro raziskave s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da je CYP3A4 edini P450 izoencim, ki igra pomembno vlogo v oksidativnem metabolizmu indinavirja. Analize vzorcev plazme in urina oseb, ki so prejemale indinavir, so pokazale, da imajo presnovki indinavirja malenkosten inhibitorni učinek na proteinazo.
Izločanje
Pri odmerkih med 200 in 1000 mg je tako pri prostovoljcih kot tudi pri s HIV okuženih bolnikih prišlo do izločanja indinavirja v urinu v koncentracijah, ki so bile rahlo višje, kot bi to bilo sorazmerno z odmerkom. Ledvični očistek indinavirja (116 ml/min) je v kliničnem odmernem območju neodvisen od koncentracije. Manj kot 20 % indinavirja se izloča preko ledvic. Povprečen delež izločanja nespremenjenega zdravila v urinu po enkratnem odmerku na tešče je znašal 10,4 % po 700 mg in 12,0 % po 1000 mg odmerku. Indinavir se je izločal hitro z razpolovnim časom 1,8 ure.
Značilnosti pri bolnikih
Ni videti, da bi rasa vplivala na farmakokinetiko indinavirja.
V farmakokinetiki indinavirja pri HIV seropozitivnih ženskah in HIV seropozitivnih moških ni nobenih klinično pomembnih razlik.
Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro in kliničnimi znaki ciroze je bila presnova indinavirja zmanjšana, kar je povzročilo približno 60 % višjo povprečno vrednost AUC po 400 mg odmerku. Povprečen razpolovni čas indinavirja je narasel na približno 2,8 ur.
Farmacevtski podatki - CRIXIVAN 200 mg
Vsebina kapsule brezvodna laktoza magnezijev stearat
Ovojnica kapsule želatina
titanov dioksid (E 171)
črnilo za potiskanje: indigo karmin (E 132)
Shranjujte v originalni plastenki. Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
HDPE plastenka s polipropilenskim zamaškom in zaščitno folijo. V eni plastenki je 180, 270 ali 360 kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.