Bendamustin Accord 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bendamustin 25 mg/ml
Zdravilo prvega izbora za zdravljenje kronične limfatične levkemije (Binetov stadij B ali C) pri
bolnikih, pri katerih kombinirano zdravljenje s fludarabinom ni primerno.
Kot monoterapija indolentnih ne-Hodgkinovih limfomov pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z rituksimabom ali režimom, ki vključuje rituksimab, oziroma 6 mesecev po njem.
Prednostno zdravljenje multiplega mieloma (Durie-Salmonov stadij II z napredovanjem ali stadij III) v kombinaciji s prednizonom pri bolnikih, starejših od 65 let, ki niso primerni za avtologno presaditev izvornih celic in imajo v času diagnoze klinično nevropatijo, ki izključuje uporabo zdravljenja s talidomidom ali bortezomibom.
Odmerjanje
Monoterapija pri kronični limfatični levkemiji
100 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine 1. in 2. dan; vsake 4 tedne do 6-krat.
Monoterapija pri indolentnih ne-Hodgkinovih limfomih, neodzivnih na rituksimab
120 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine 1. in 2. dan; vsake 3 tedne vsaj 6-krat.
Multipli mielom
120–150 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine 1. in 2. dan, 60 mg prednizona na m²
telesne površine i.v. ali peroralno od 1. do 4. dneva; vsake 4 tedne vsaj 3-krat.
Jetrna okvara
Na osnovi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z blago jetrno okvaro (bilirubin v serumu
< 1,2 mg/dl) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (bilirubin v serumu 1,2–3,0 mg/dl) je priporočeno 30-odstotno zmanjšanje odmerka.
Podatkov za bolnike s hudo jetrno okvaro (vrednosti bilirubina v serumu > 3,0 mg/dl) ni na razpolago (glejte poglavje 4.3).
Ledvična okvara
Na osnovi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min prilagajanje
odmerka ni potrebno. Izkušnje pri bolnikih s hudo ledvično okvaro so omejene.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bendamustinijevega klorida pri otrocih še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki ne zadoščajo za dajanje priporočil o odmerjanju.
Starejši
Ni dokazov, da je pri starejših bolnikih potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Za intravensko infundiranje v 30–60 minutah (glejte poglavje 6.6).
Infuzija se daje samo pod nadzorom usposobljenega zdravnika, izkušenega pri uporabi
kemoterapevtikov.
Slabo delovanje kostnega mozga je povezano s povečano hematološko toksičnostjo, ki jo povzroča kemoterapija. Zdravljenja ne smemo začeti, če se vrednosti levkocitov zmanjšajo na
< 3000/μl in/ali vrednosti trombocitov zmanjšajo na < 75 000/μl (glejte poglavje 4.3).
Zdravljenje prekinemo ali prestavimo, če se vrednosti levkocitov zmanjšajo na < 3000/μl in/ali vrednosti trombocitov zmanjšajo na < 75 000/μl. Zdravljenje lahko nadaljujemo, ko se vrednosti levkocitov povečajo na > 4000/μl, trombocitov pa na > 100 000/μl.
Najmanjše število levkocitov in trombocitov se doseže po 14–20 dneh z regeneracijo po 3–5 tednih.
Med presledki brez zdravljenja se priporoča skrbno spremljanje krvne slike (glejte poglavje 4.4).
Pri nehematološki toksičnosti mora zmanjšanje odmerka temeljiti na najslabši stopnji CTC (merila za toksičnost) v prejšnjem ciklu. Pri toksičnosti stopnje CTC 3 se priporoča 50-odstotno zmanjšanje odmerka. Pri toksičnosti stopnje CTC 4 se priporoča prekinitev zdravljenja.
Če je pri bolniku potrebna sprememba odmerka, moramo dati zmanjšani odmerek, izračunan glede na
posameznika, 1. in 2. dan zadevnega cikla zdravljenja.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
dojenje;
-
huda jetrna okvara (bilirubin v serumu > 3,0 mg/dl);
-
zlatenica;
-
huda supresija kostnega mozga in resne spremembe krvne slike (zmanjšanje vrednosti
levkocitov na < 3000/μl in/ali trombocitov na < 75 000/μl);
-
velik kirurški poseg manj kot 30 dni pred začetkom zdravljenja;
-
okužbe, predvsem tiste, ki vključujejo levkocitopenijo;
-
cepljenje proti rumeni mrzlici.
Mielosupresija
Pri bolnikih, ki se zdravijo z bendamustinijevim kloridom, se lahko pojavi mielosupresija. Pri mielosupresiji, povezani z zdravljenjem, moramo vsaj enkrat na teden spremljati koncentracije levkocitov, trombocitov, hemoglobina in nevtrofilcev. Pred začetkom naslednjega cikla zdravljenja so priporočene naslednje vrednosti parametrov: vrednosti levkocitov > 4000/μl in/ali
trombocitov > 100 000/μl.
Okužbe
Pri uporabi bendamustinijevega klorida so se pojavile hude in smrtno nevarne okužbe, vključno z bakterijskimi (sepsa, pljučnica) in oportunističnimi okužbami, kot so pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP), virus varicella zoster (VVZ) in citomegalovirus (CMV). Po uporabi bendamustina (v glavnem v kombinaciji z rituksimabom ali obinutuzumabom) so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s smrtnimi primeri.
Zdravljenje z bendamustinijevim kloridom lahko povzroči podaljšano limfocitopenijo (< 600/μl) in nizko število pozitivnih celic T CD4 (celice T pomagalke) (< 200/μl) za vsaj 7–9 mesecev po zaključku zdravljenja. Limfocitopenija in zmanjšanje števila pozitivnih celic T CD4 sta izrazitejša, ko se bendamustin uporablja v kombinaciji z rituksimabom. Bolniki z limfopenijo in nizkim številom pozitivnih celic T so po zdravljenju z bendamustinijevim kloridom dovzetnejši za (oportunistične) okužbe. V primeru nizkega števila celic CD4-pozitivnih T (< 200 μl) je treba razmisliti o profilaksi za pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP). Vsem bolnikom je treba ves čas zdravljenja spremljati respiratorne znake in simptome. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o morebitnih novih znakih okužbe, vključno s povišano telesno temperaturo ali respiratornimi simptomi. Če se pojavijo znaki (oportunističnih) okužb, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bendamustinijevim kloridom.
Pri diferencialni diagnozi bolnikov z novimi ali poslabšanimi nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi je treba upoštevati verjetnost PML. Če obstaja sum na PML, je treba opraviti ustrezne diagnostične ocene, zdravljenje pa prekiniti, dokler se PML ne izključi.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli bendamustinijev klorid. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali smrtnega izida. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z bendamustinijevim kloridom testirati glede okužbe s HBV. Bolniki s pozitivnim testom na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolniki, pri katerih je test za okužbo s HBV pozitiven med zdravljenjem, se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za bolezni jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih HBV, ki potrebujejo zdravljenje z bendamustinijevim kloridom, je treba skrbno spremljati znake in simptome aktivne okužbe s HBV med zdravljenjem in nekaj mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Kožne reakcije
Poročali so o številnih kožnih reakcijah, kot so izpuščaj, hude kožne reakcije in bulozni eksantem. Pri uporabi bendamustinijevega klorida so poročali o primerih Stevens–Johnsonovega sindroma (SJS) in toksične epidermalne nekrolize (TEN) in reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS- Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), vključno z nekaj smrtnimi primeri. Zdravnik mora svetovati bolnikom glede znakov in simptomov teh reakcij in jim povedati, da naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo ti simptomi. Nekatere reakcije so se pojavile, ko se je bendamustinijev klorid dajal v kombinaciji z drugimi učinkovinami proti raku, zato natančna povezava ni gotova. Kadar se pojavijo kožne reakcije, so lahko progresivne, njihova resnost pa se z nadaljnjim zdravljenjem lahko poveča. Če so kožne reakcije progresivne, moramo zdravljenje z bendamustinom prestaviti ali prekiniti. Če se pojavijo hude kožne reakcije, za katere obstaja sum, da jih je povzročila uporaba bendamustinijevega klorida, moramo zdravljenje prekiniti.
Srčne motnje
Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom moramo pri bolnikih s srčnimi motnjami skrbno spremljati koncentracijo kalija v krvi. Če je koncentracija K+ < 3,5 mEq/l, moramo uvesti nadomeščanje kalija in opraviti meritev EKG.
Pri zdravljenju z bendamustinijevim kloridom so poročali o primerih miokardnega infarkta in srčnega popuščanja s smrtnim izidom. Bolnike s sočasno srčno boleznijo ali srčno boleznijo v anamnezi je treba skrbno spremljati.
Navzea, bruhanje
Za simptomatično zdravljenje navzee in bruhanja se lahko predpiše antiemetik.
Sindrom tumorske lize
Pri bolnikih v kliničnih preskušanjih so poročali o sindromu tumorske lize (TLS – tumor lysis syndrome), povezane z zdravljenjem z bendamustinom. Navadno se pojavi v 48 urah po prejemu prvega odmerka bendamustina, brez intervencije pa lahko povzroči akutno ledvično odpoved in smrt. Pred zdravljenjem je treba razmisliti o preventivnih ukrepih, kot so zadostna hidriranost, skrbno spremljanje krvnih kemičnih parametrov, predvsem vrednosti kalija ter sečne kisline, ter o uporabi učinkovin, ki znižujejo sečno kislino (alopurinola in rasburikaze). Ob sočasnem jemanju bendamustina in alopurinola so poročali o nekaj primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize.
Anafilaksa
V kliničnih preskušanjih so bile pogoste reakcije na infundiranje bendamustinijevega klorida. Simptomi so navadno blagi in vključujejo zvišano telesno temperaturo, mrzlico, srbenje in izpuščaj. V redkih primerih sta se pojavili huda anafilaktična in anafilaktoidna reakcija. Bolnike moramo po prvem ciklu zdravljenja povprašati o simptomih, ki kažejo na reakcije na infundiranje. Pri tistih, ki so imeli tovrstne reakcije, moramo pri nadaljnjih ciklih razmisliti o ukrepih za preprečevanje hudih reakcij, vključno z antihistaminiki, antipiretiki in kortikosteroidi. Bolnikov, ki so imeli reakcijo alergijske vrste tretje stopnje ali hujšo, zdravljenju navadno niso ponovno izpostavili.
Kontracepcija
Bendamustinijev klorid je teratogen in mutagen.
Ženske med zdravljenjem ne smejo zanositi. Moški se naj pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi morebitne ireverzibilne neplodnosti.
Ekstravazacija
Ekstravazalno injiciranje je treba takoj prekiniti. Iglo moramo odstraniti po kratki aspiraciji. Nato moramo prizadeto tkivo ohladiti in roko dvigniti. Dodatne oblike zdravljenja, kot je uporaba kortikosteroidov, nimajo jasnih koristi.
Nemelanomski rak kože
V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje, ki je vključevalo bendamustin, opazili povečano tveganje za nastanek nemelanomskega raka kože (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom). Za vse bolnike, zlasti za tiste z dejavniki tveganja za nastanek kožnega raka, se priporoča redne preglede kože.
Redčenje
Zdravilo Bendamustin Accord je treba pred uporabo ustrezno razredčiti. Koncentracija bendamustina v zdravilu Bendamustin Accord se razlikuje od koncentracij v drugih zdravilih z bendamustinom (za nadaljnja navodila glede redčenja glejte poglavje 6.6).
Študije medsebojnega delovanja in vivo niso bile izvedene.
Kadar se bendamustin uporablja v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami, se učinek bendamustina in/ali sočasno uporabljenih zdravil na kostni mozeg lahko poveča. Kakršno koli zdravljenje, ki zmanjša bolnikovo stanje zmogljivosti ali oslabi delovanje kostnega mozga, lahko poveča toksičnost bendamustina.
Kombinacija bendamustina in ciklosporina ali takrolimusa lahko povzroči čezmerno imunosupresijo s
tveganjem limfoproliferacije.
Citostatiki lahko zmanjšajo tvorbo protiteles po cepljenju z živim virusom in povečajo tveganje za okužbe, kar lahko povzroči smrt. Tveganje je povečano pri bolnikih z obstoječo imunosupresijo zaradi osnovne bolezni.
Presnova bendamustina vključuje izoencim 1A2 citokroma P450 (CYP) (glejte poglavje 5.2). Zato obstaja možnost medsebojnega delovanja z zaviralci CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir ali cimetidin.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi bendamustina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. V nekliničnih študijah je bil bendamustinijev klorid embrio-/fetoletalen, teratogen in genotoksičen (glejte poglavje 5.3). Bendamustina se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Mater je treba poučiti o tveganju za plod. Če je zdravljenje z bendamustinom med nosečnostjo nujno potrebno ali če ženska zanosi med zdravljenjem, je treba bolnico obvestiti o tveganjih za nerojenega otroka in jo skrbno spremljati. Treba je razmisliti o genetskem svetovanju.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem in vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku ne zanosijo. Moškim s partnerkami v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z bendamustinom in še vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Plodnost
Ženske v rodni dobi morajo pred zdravljenjem z bendamustinom in med njim uporabljati učinkovite
metode kontracepcije.
Moškim, ki se zdravijo z bendamustinom, se pred zdravljenjem priporoča posvet o shranjevanju sperme zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti, ki jo lahko povzroči zdravljenje z bendamustinom (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali bendamustin prehaja v materino mleko, zato je bendamustin kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Med zdravljenjem z bendamustinom je treba prenehati z dojenjem.
Zdravilo Bendamustin Accord ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Med zdravljenjem z zdravilom Bendamustin Accord so poročali o ataksiji, periferni nevropatiji in
somnolenci (glejte poglavje 4.8). Bolnikom moramo svetovati, naj se ob pojavu teh simptomov
izogibajo morebitno nevarnim opravilom, kot sta vožnja in upravljanje s stroji.
Najpogostejši neželeni učinki bendamustinijevega klorida so hematološki neželeni učinki (levkopenija, trombopenija), dermatološke toksičnosti (alergijske reakcije), konstitucionalni simptomi (zvišana telesna temperatura) in gastrointestinalni simptomi (navzea, bruhanje).
V spodnji preglednici so predstavljeni podatki, pridobljeni z bendamustinijevim kloridom.
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10 000 | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba n. p. o., vključno z oportunistično okužbo (npr. herpes zoster, citomegalovirus,hepatitis B) | pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii | sepsa | primarna, atipična pljučnica | ||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami inpolipi) | sindrom tumorske lize | mielodisplastični sindrom, akutna mieloidna levkemija | ||||
| Bolezni krvi inlimfatičnegasistema | levkopenija n. p. o., trombocitopenija,limfocitopenija | krvavitev, anemija,nevtropenija | pancitopenija | odpoved kostnega mozga | hemoliza | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostn. p. o. | anafilaktična reakcija, anafilaktoidna reakcija | anafilaktični šok | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | insomnija, omotica | somnolenca, afonija | disgevzija, parestezija, periferna senzorična nevropatija, antiholinergični sindrom, nevrološke motnje, ataksija,encefalitis | ||
| Srčne bolezni | srčna disfunkcija, kot so palpitacije, anginapektoris, aritmija | perikardni izliv, miokardni infarkt, srčno popuščanje | tahikardija | atrijska fibrilacija | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | akutnicirkulatorni kolaps | flebitis |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10 000 | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | pljučnadisfunkcija | pljučna fibroza | pnevmonitis, pljučna, alveolarnahemoragija | |||
| Bolezni prebavil | navzea, bruhanje | diareja, obstipacija, stomatitis | hemoragični ezofagitis, krvavitev v prebavilih | |||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija,kožne motnjen. p. o., urtikarija | eritem, dermatitis, pruritus, makulopapulozni izpuščaj, hiperhidroza | Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN),reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS -Drug Reaction with Eosinophilia and SystemicSymptoms)* | |||
| Motnje reprodukcije in dojk | amenoreja | neplodnost | ||||
| Bolezni sečil | ledvična odpoved, nefrogeni diabetesinsipidus | |||||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | jetrna odpoved | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | vnetje sluznice, utrujenost, pireksija | bolečina, mrzlica, dehidracija,anoreksija | odpoved večorganov | |||
| Preiskave | zmanjšanje vrednosti hemoglobina, povečanje vrednosti kreatinina, povečanje vrednosti sečnine | povečanje vrednosti AST, povečanje vrednosti ALT, povečanje vrednosti alkalne fosfataze, povečanjevrednosti |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10 000 | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| bilirubina; hipokaliemija |
n. p. o. = ni posebej opredeljeno
(* = kombinirano zdravljenje z rituksimabom)
Opis izbranih neželenih učinkov
Obstajajo posamezna poročila o nekrozi po nenamerni ekstravaskularni uporabi zdravila, o sindromu
tumorske lize in anafilaksi.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z alkilirajočimi učinkovinami (vključno z bendamustinom), se tveganje za mielodisplastični sindrom in akutne mieloidne levkemije poveča. Sekundarna novotvorba se lahko razvije več let po koncu kemoterapije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Po enkratnem 30-minutnem infundiranju bendamustina vsake 3 tedne je bil največji toleriran odmerek 280 mg/m2. Pojavili so se srčni dogodki stopnje CTC 2, ki so skladni z ishemičnimi spremembami EKG in zahtevajo omejitev odmerka.
V poznejši študiji s 30-minutnim infundiranjem bendamustina 1. in 2. dan vsake 3 tedne so ugotovili, da je največji tolerirani odmerek 180 mg/m2. Toksičnost za omejitev odmerka je bila trombocitopenija četrte stopnje. Pri tem režimu srčna toksičnost ni povzročila omejitve odmerka.
Protiukrepi
Specifičnega antidota ni. Kot učinkovit protiukrep za nadzor hematoloških neželenih učinkov se lahko opravijo presaditev kostnega mozga in transfuzije (trombocitov, koncentriranih eritrocitov) ali uvede dajanje hematoloških rastnih faktorjev.
Bendamustinijev klorid in njegovi presnovki se lahko v majhni meri odstranijo z dializo.
Farmakološke lastnosti - Bendamustin 25 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), alkilirajoči citostatiki
Oznaka ATC: L01AA09
Bendamustinijev klorid je alkilirajoča antitumorska učinkovina z edinstvenim delovanjem. Antineoplastični in citocidni učinek bendamustinijevega klorida temelji predvsem na medsebojnem povezovanju enojnih in dvojnih verig DNK z alkilacijo. Posledično je okvarjena funkcija matriksa DNK ter sinteza in reparacija DNK. Protitumorski učinek bendamustinijevega klorida je bil prikazan v številnih in vitro študijah pri različnih humanih tumorskih celičnih linijah (rak dojke, nedrobnocelični in drobnocelični pljučni rak, karcinom jajčnika in različni tipi levkemije) in in vivo v različnih eksperimentalnih tumorskih modelih tumorjev mišjega, podganjega in humanega izvora (melanom, rak dojke, sarkom, limfom, levkemija in drobnocelični pljučni rak).
Bendamustinijev klorid je pri humanih tumorskih celičnih linijah pokazal profil delovanja, ki je drugačen od drugih alkilirajočih učinkovin. Učinkovina ni pokazala nobene ali zelo majhno navzkrižno rezistenco pri humanih tumorskih celičnih linijah z različnimi mehanizmi rezistence vsaj deloma zaradi primerljivo persistentne interakcije DNK. Poleg tega se je v kliničnih študijah pokazalo, da ni popolne navzkrižne rezistence bendamustina z antraciklini, alkilirajočimi učinkovinami ali rituksimabom. Vendar pa je število ocenjenih bolnikov majhno.
Kronična limfatična levkemija
Indikacijo za uporabo pri kronični limfatični levkemiji podpira ena odprta študija, ki je primerjala bendamustin s klorambucilom. V prospektivno, multicentrično, randomizirano študijo je bilo vključenih 319 predhodno nezdravljenih bolnikov s kronično limfatično levkemijo z Binetovim stadijem B ali C, ki so potrebovali zdravljenje. Zdravljenje prvega izbora z bendamustinijevim kloridom 100 mg/m² i.v. 1. in 2. dan (BEN) so primerjali z zdravljenjem s klorambucilom 0,8 mg/kg
1. in 15. dan (CLB); obe skupini za 6 ciklov. Za preprečevanje sindroma tumorske lize so bolniki prejemali alopurinol. Bolniki v skupini BEN imajo pomembno daljše srednje preživetje brez napredovanja bolezni kot bolniki v skupini CLB (21,5 v primerjavi z 8,3 meseci, p < 0,0001 pri zadnjem sledenju). Razlika v celokupnem preživetju ni bila statistično pomembna (mediana ni bila dosežena). Srednje trajanje remisije je 19 mesecev v skupini BEN in 6 mesecev v skupini CLB
(p < 0,0001). Ocena varnosti pri obeh skupinah ni pokazala nobenih nepričakovanih neželenih učinkov glede njihove narave in pogostosti. Odmerek BEN se je zmanjšal pri 34 % bolnikov. Zdravljenje z BEN pa se je prekinilo pri 3,9 % bolnikov zaradi alergijskih reakcij.
Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi
Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome temelji na dveh nenadzorovanih preskušanjih II.
faze. V ključni, prospektivni, multicentrični odprti študiji so 100 bolnikov z indolentnimi
ne-Hodgkinovimi limfomi celic B, odpornimi proti monoterapiji ali kombiniranemu zdravljenju z rituksimabom, zdravili s samostojnim bendamustinom (BEN). Bolniki so predhodno prejeli v povprečju 3 cikle kemoterapije ali biološkega zdravljenja. Srednje število predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bilo 2. Pri teh bolnikih ni bilo odziva ali pa je bolezen napredovala v 6. mesecih po zdravljenju z rituksimabom. Načrtovani odmerek BEN je bil 120 mg/m² i.v. 1. in 2. dan, vsaj 6 ciklov. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva (načrtovanih je bilo 6 ciklov). Skupni delež odgovorov je bil 75-odstotni, vključno s 17-odstotnim popolnim (CR in CRu) in 58-odstotnim delnim odgovorom, kot ga je ocenila neodvisna pregledovalna komisija. Srednje trajanje remisije je bilo 40 tednov. V tem odmerku in časovnem razporedu so bolniki BEN na splošno dobro prenašali.
Indikacijo nadalje podpira še ena prospektivna, multicentrična, odprta študija, v katero je bilo vključenih 77 bolnikov. Populacija bolnikov v tej raziskavi je bila bolj heterogena in je vključevala bolnike z indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom ali ne-Hodgkinovim limfomom s spremenjenimi
celicami B, odpornimi na monoterapijo ali kombinirano zdravljenje z rituksimabom. Ti bolniki niso odgovorili na zdravljenje ali pa je prišlo do napredovanja bolezni v 6 mesecih ali pa so imeli neželeno reakcijo na predhodno zdravljenje z rituksimabom. Bolniki v tej študiji so prejeli v povprečju 3 vrste kemoterapije ali biološkega zdravljenja. Mediana predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bila 2. Skupni odziv v študiji pa je bil 76-odstoten in mediana trajanja odziva 5 mesecev (29 [95 % CI, 22,1–43,1] tednov).
Multipli mielom
V prospektivno, multicentrično, randomizirano, odprto študijo je bilo vključenih 131 bolnikov z napredovalim multiplim mielomom (Durie-Salmonov stadij II z napredovanjem ali stadij III).
Zdravljenje prvega izbora z bendamustinijevim kloridom v kombinaciji s prednizonom (BP) so primerjali z zdravljenjem z melfalanom in prednizonom (MP). Toleranca v obeh skupinah je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP. Bolniki so prejemali naslednje odmerke: bendamustinijev klorid 150 mg/m²
i.v. 1. in 2. dan ali melfalan 15 mg/m² i.v. 1. dan, vsakega v kombinaciji s prednizonom. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva, njegovo povprečje pa je bilo 6,8 ciklov v skupini z BP in 8,7 ciklov v skupini z MP.
Bolniki, ki so se zdravili z BP, imajo daljše srednje preživetje brez napredovanja bolezni kot bolniki,
ki so se zdravili z MP (15 [95 % Cl, 12–21] mesecev v primerjavi z 12 [95 % Cl, 10–14] meseci)
(p = 0,0566). Srednji čas do neuspeha zdravljenja je 14 mesecev pri zdravljenju z BP in 9 mesecev pri MP. Trajanje remisije je 18 mesecev pri zdravljenju z BP in 12 mesecev pri MP. Razlika v celokupnem preživetju ni pomembno različna (35 mesecev pri BP v primerjavi s 33 meseci pri MP). Toleranca v obeh skupinah je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP.
Porazdelitev
Razpolovni čas izločanja t1/2ß po 30-minutnem i.v. infundiranju 120 mg/m2 telesne površine pri 12
preskušancih je bil 28,2 minute.
Po 30-minutnem i.v. infundiranju je bil osrednji volumen porazdelitve 19,3 l. Pri pogojih v stanju
dinamičnega ravnovesja po i.v.bolusnem injiciranju je bil volumen porazdelitve 15,8–20,5 l.
Več kot 95 % učinkovine se veže na plazemske proteine (primarno albumin).
Biotransformacija
Glavna pot očistka bendamustina je hidroliza na monohidroksi- in dihidroksi-bendamustin. Tvorba N-desmetil-bendamustina in gama-hidroksi-bendamustina s presnovo v jetrih vključuje izoencim 1A2 citokroma P450 (CYP). Druga glavna pot presnove bendamustina vključuje konjugacijo z glutationom.
In vitro bendamustin ne zavira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 in CYP 3A4.
Izločanje
Srednji skupni očistek po 30-minutnem intravenskem infundiranju 120 mg/m2 telesne površine je bil
pri 12 preskušancih 639,4 ml/min. Približno 20 % danega odmerka se je izločilo v urin v 24 urah.
Količine, izločene z urinom, so bile v naslednjem vrstnem redu:
monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani
presnovek > N-desmetil-bendamustin. Polarni (konjugirani) presnovki se primarno izločajo z žolčem.
Jetrna okvara
Pri bolnikih s 30- do 70-odstotno tumorsko infestacijo jeter in blago jetrno okvaro (koncentracija serumskega bilirubina < 1,2 mg/dl) se farmakokinetične lastnosti niso spremenile. Glede na Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumen porazdelitve in očistek ni bilo pomembnih razlik v primerjavi z bolniki z normalnim jetrnim in ledvičnim delovanjem. AUC in skupni telesni očistek bendamustina sta obratno sorazmerna z bilirubinom v serumu.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min, vključno z bolniki, odvisnimi od dialize, niso opazili pomembne razlike pri Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumnu porazdelitve in očistku v primerjavi z bolniki z normalnim jetrnim in ledvičnim delovanjem.
Starejši preskušanci
V farmakokinetične študije so bili vključeni bolniki, stari do 84 let. Višja starost ne vpliva na
farmakokinetiko bendamustina.
Farmacevtski podatki - Bendamustin 25 mg/ml
butilhidroksitoluen (E 321) makrogol
Inkompatibilnost
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
2 leti
Po odprtju viale
Kemijska, fizikalna in mikrobiološka stabilnost med uporabo je bila dokazana za 28 dni pri 2–8 °C. Po
odprtju lahko zdravilo hranite največ 28 dni pri 2–8 °C.
Raztopina za infundiranje
Po redčenju je kemijska in fizikalna stabilnost dokazana za 3,5 ure pri 25 °C in 2 dni pri 2–8 °C v
polietilenskih vrečah.
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je
uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo.
Uporabnik je odgovoren za zmanjšanje tveganja za kontaminacijo večodmerne viale med odvzemanjem vsakega odmerka. Datum in čas odvzetja prvega odmerka zabeležite na nalepki viale. Raztopine zdravila med posameznimi uporabami ne mešajte z vodo za injekcije ali katerim koli vehiklom in večodmerno vialo vrnite v prostor s priporočenimi pogoji shranjevanja pri 2–8 °C.
Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
1-mililitrska viala (volumen viale 2 ml): viala iz rjavega stekla s klorobutilnim gumijastim zamaškom in aluminijasto zaporko ter rdečim flip-off plastičnim zamaškom. Viale obdaja zaščitni ovoj.
4-mililitrska viala (volumen viale 6 ml): viala iz rjavega stekla s klorobutilnim gumijastim zamaškom
in rdečo aluminijasto zaporko ter belim flip-off plastičnim zamaškom. Viale obdaja zaščitni ovoj.
Eno pakiranje vsebuje 1 ali 5 vial.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Pri ravnanju z zdravilom Bendamustin Accord se moramo izogibati inhalaciji, stiku s kožo ali stiku s sluznicami (nosimo rokavice in zaščitna oblačila!). Kontaminirane dele telesa moramo temeljito sprati z vodo in milom, oči pa s fiziološko raztopino. Če je mogoče, se priporoča, da zdravilo pripravljamo na posebnih varnostnih delovnih mizah (z laminarnim pretokom), pokritih z vpojno folijo za enkratno uporabo, neprepustno za tekočine. Nosečnice ne smejo ravnati s citotoksiki.
Koncentrat za raztopino za infundiranje je treba razredčiti z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje in nato intravensko infundirati. Uporabiti je treba aseptično tehniko.
-
Redčenje
Iz viale zdravila Bendamustin Accord 25 m g/ml aseptično izvlecite volumen, ki je potreben za zahtevan odmerek. Skupni priporočeni odmerek zdravila Bendamustin Accord 25 mg/ml razredčite z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje, da pridobite končni skupni volumen približno 500 ml.
Pri redčenju zdravila upoštevajte, da je koncentracija (25 mg/ml) bendamustina v zdravilu Bendamustin Accord višja kot pri običajnih koncentratih bendamustina, ki nastanejo pri rekonstituciji zdravil, ki vsebujejo prašek bendamustina.
Zdravilo Bendamustin Accord 25 mg/ml moramo razredčiti le z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino NaCl in nobeno drugo raztopino za injiciranje.
Pri redčenju v skladu s priporočili nastane bistra brezbarvna do rumena raztopina praktično brez
vidnih delcev.
Zdravilo je treba pred uporabo pregledati. Vidni delci v raztopini ali razbarvanje raztopine so znak kvarjenja. Pokvarjenega zdravila ne smete uporabiti.
-
Uporaba
Raztopina se daje s 30- do 60-minutnim intravenskim infundiranjem.
Viale so namenjene večkratni uporabi.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.