ADYNOVI 250 i.e./2 ml prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ADYNOVI 250 i
Zdravljenje in profilaksa krvavitev pri bolnikih, starih 12 let in več, s hemofilijo A (prirojenim
pomanjkanjem faktorja VIII).
Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika, izkušenega v zdravljenju hemofilije. Predhodno nezdravljeni bolniki
Varnost in učinkovitost zdravila ADYNOVI pri predhodno nezdravljenih bolnikih še nista bili
dokazani. Podatkov ni na voljo. Spremljanje zdravljenja:
Med zdravljenjem je priporočljivo določiti raven faktorja VIII, ki služi kot vodilo za določitev potrebnega odmerka in pogostnosti ponavljanja infuzij. Posamezni bolniki se lahko različno odzivajo na faktor VIII, kar se kaže z različnimi razpolovnimi časih in z razlikami v okrevanju. Odmerek, ki temelji na telesni masi, bo pri bolnikih s premajhno ali preveliko telesno maso morda treba prilagoditi. Še zlasti pri večjih kirurških posegih je nujno natančno spremljanje nadomestnega zdravljenja z analizo strjevanja krvi (aktivnosti faktorja VIII v plazmi).
Terenska študija je pokazala, da se raven faktorja VIII v plazmi lahko spremlja s testom s kromogenim
substratom ali z enostopenjskim testom strjevanja, ki se rutinsko uporabljata v kliničnih laboratorijih.
Odmerjanje
Odmerek in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od stopnje pomanjkanja faktorja VIII,
mesta in obsega krvavitve ter kliničnega stanja bolnika.
Število danih enot faktorja VIII je izraženo v mednarodnih enotah (i.e.), ki se nanašajo na trenutni standard Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) za koncentrate za zdravila s faktorjem VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi se izraža v obliki odstotka (glede na normalno humano plazmo) ali raje v mednarodnih enotah (glede na mednarodni standard za faktor VIII v plazmi).
Ena mednarodna enota (i.e.) aktivnosti faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v enem ml normalne
humane plazme.
Zdravljenje po potrebi
Izračun potrebnega odmerka faktorja VIII temelji na empirični ugotovitvi, da 1 i.e. faktorja VIII na kilogram telesne mase poveča aktivnost faktorja VIII v plazmi za 2 i.e./dl. Potrebni odmerek določimo s pomočjo naslednje enačbe:
Potrebno število mednarodnih enot (i.e.) = telesna masa (kg) x želeno zvišanje faktorja VIII (%) x 0,5
Uporabljena količina zdravila in pogostnost uporabe naj bosta vedno usmerjena v klinično učinkovitost pri vsakem posameznem bolniku.
V primeru spodaj navedenih vrst krvavitev aktivnost faktorja VIII ne sme pasti pod navedeno raven
aktivnosti v plazmi (v % normalne vrednosti ali i.e./dl) v določenem obdobju.
Naslednjo preglednico 1 lahko uporabimo kot vodilo za odmerjanje pri krvavitvah in kirurških posegih:
Preglednica 1: Vodilo za odmerjanje pri krvavitvah in kirurških posegih
| Stopnja krvavitve/vrsta kirurškega posega | Potrebna ravenfaktorja VIII (% ali i.e./dl) | Pogostnost odmerkov (ure)/trajanje zdravljenja (dnevi) |
| Krvavitev |
| Zgodnja hemartroza, krvavitev v mišico ali krvavitev v ustno votlino | 20 – 40 | Injekcije ponavljajte na vsakih 12 do 24 ur. Najmanj 1 dan, dokler se krvavitev, ki se kaže z bolečino, ne ustavi oziroma ne dosežemo celjenja. |
| Obsežnejša hemartroza, krvavitev v mišico ali hematom | 30 – 60 | Injekcije ponavljajte na vsakih 12 do 24 ur 3 do 4 dni ali več, dokler ne izgine bolečina in preneha akutna onesposobljenost. |
| Smrtno nevarne krvavitve | 60 – 100 | Injekcije ponavljajte navsakih 8 do 24 ur, dokler ne mine ogroženost. |
| Kirurški posegi | ||
| Manjšivključno z izdrtjem zoba | 30 – 60 | Na 24 ur vsaj 1 dan, dokler ne dosežemo celjenja. |
| Večji | 80 – 100(pred posegom in po posegu) | Injekcije ponavljajte navsakih 8 do 24 ur, dokler se rana ustrezno ne zaceli, nato nadaljujte s terapijo še najmanj 7 dni za vzdrževanje aktivnosti faktorja VIIImed 30 % in 60 % (i.e./dl). |
Profilaksa
Za dolgotrajno profilakso je priporočeni odmerek od 40 do 50 i.e. zdravila ADYNOVI na kg telesne mase dvakrat tedensko v intervalih na 3 do 4 dni. Razmislite lahko o prilagajanju odmerkov in intervalov dajanja glede na dosežene ravni faktorja VIII in nagnjenost h krvavitvam posameznika (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Odmerjanje pri zdravljenju po potrebi pri pediatričnih bolnikih (starih med 12 in 18 let) je enako kot odmerjanje pri odraslih bolnikih. Profilaktično zdravljenje pri bolnikih, starih od 12 do < 18 let, je enako kot pri odraslih bolnikih. Trenutno razpoložljivi podatki za bolnike, mlajše od 12 let, so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2. Razmislite lahko o prilagajanju odmerkov in intervalov dajanja glede na dosežene ravni faktorja VIII in nagnjenost h krvavitvam posameznika (glejte poglavji 5.2).
Način uporabe
Zdravilo ADYNOVI je namenjeno intravenski uporabi.
Hitrost dajanja se mora določiti tako, da zagotavlja ugodje bolnika, znašati pa sme do največ
10 ml/min.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino, na izhodno molekulo oktokog alfa ali katero koli pomožno snov,
navedeno v poglavju 6.1.
Dokazana alergijska reakcija na beljakovine miši ali hrčka.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivost
Pri uporabi zdravila ADYNOVI so poročali o preobčutljivostnih reakcijah alergijskega tipa, vključno z anafilakso. Zdravilo vsebuje beljakovine miši in hrčka v sledovih. Bolnikom je treba svetovati, da ob pojavu simptomov preobčutljivosti nemudoma prekinejo uporabo zdravila in se posvetujejo z zdravnikom. Bolnike je treba poučiti o zgodnjih znakih preobčutljivosti, vključno s koprivnico, generalizirano urtikarijo, tiščanjem v prsih, piskanjem v pljučih, hipotenzijo in anafilakso.
V primeru šoka je treba začeti s standardnimi medicinskimi postopki za zdravljenje šoka.
Zaviralci
Nastanek protiteles, ki nevtralizirajo faktor VIII (zaviralci), je znan zaplet pri zdravljenju posameznikov s hemofilijo A. Ti zaviralci so ponavadi imunoglobulini IgG, ki zavirajo prokoagulantno delovanje faktorja VIII, njihovo količino pa določamo v enotah Bethesda (B.e.) na ml plazme z uporabo prilagojenega testa. Tveganje za nastanek zaviralcev je odvisno od resnosti bolezni in izpostavljenosti faktorju VIII – največje je v prvih 50 dneh izpostavljenosti, vendar se nadaljuje skozi vse življenje, čeprav je tveganje občasno.
Klinični pomen nastanka zaviralcev je odvisen od titra zaviralca, pri čemer zaviralci z nizkim titrom pomenijo manjše tveganje za nezadosten klinični odziv kot zaviralci z visokim titrom.
V splošnem je treba vse bolnike, zdravljene z zdravili s koagulacijskim faktorjem VIII, skrbno spremljati glede nastanka zaviralcev z ustreznim kliničnim opazovanjem in z laboratorijskimi testi. Če aktivnost faktorja VIII ne doseže pričakovane ravni v plazmi ali če krvavitve z ustreznim odmerkom ne zaustavite, morate opraviti test prisotnosti zaviralca faktorja VIII. Pri bolnikih z veliko koncentracijo zaviralca zdravljenje s faktorjem VIII morda ne bo učinkovito, zato je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Obravnavo takih bolnikov mora voditi zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem hemofilije in zaviralci faktorja VIII.
Indukcija imunske tolerance (IIT)
O uporabi zdravila ADYNOVI pri IIT ni kliničnih podatkov.
Kardiovaskularni dogodki
Pri bolnikih z obstoječimi dejavniki tveganja za kardiovaskularne dogodke nadomestno zdravljenje s faktorjem VIII lahko poveča kardiovaskularno tveganje.
S katetrom povezani zapleti zdravljenja
Če je potreben pripomoček za centralni venski dostop (central venous access device, CVAD), je treba upoštevati tveganje za zaplete, povezane s CVAD, vključno z lokalnimi okužbami, bakteriemijo in trombozo na mestu katetra.
Upoštevanje pomožnih snovi
To zdravilo vsebuje do 12,42 mg natrija na vialo, kar je enako 0,62 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Odvisno od telesne mase in odmerjanja
lahko bolnik prejme več kot eno vialo. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim
vnosom natrija.
Zelo priporočljivo je, da si ob vsaki uporabi zdravila ADYNOVI pri bolniku zabeležite ime in serijsko
številko zdravila, tako da se ohrani povezava med bolnikom in serijo zdravila.
Pediatrična populacija
Navedena opozorila in previdnostni ukrepi veljajo za odrasle bolnike in otroke.
Medsebojna delovanja zdravil s humanim koagulacijskim faktorjem VIII (rDNA) z drugimi zdravili niso znana.
Študije vpliva faktorja VIII na razmnoževanje pri živalih niso bile opravljene. Ker je hemofilija A pri ženskah redka, tudi ni izkušenj z uporabo faktorja VIII med nosečnostjo in dojenjem. Faktor VIII lahko med nosečnostjo in v obdobju dojenja uporabljate le, če je nujno potrebno.
Zdravilo ADYNOVI nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V redkih primerih so opazili preobčutljivostne ali alergijske reakcije (vključno z angioedemom, pekočim občutkom in zbadanjem na mestu injiciranja, mrzlico, pordelostjo, generalizirano urtikarijo, glavobolom, koprivnico, hipotenzijo, letargijo, navzeo, nemirnostjo, tahikardijo, tiščanjem v prsih, ščemenjem, bruhanjem in piskanjem v pljučih), ki so v nekaterih primerih napredovale do hude anafilakse (vključno s šokom).
Pri bolnikih s hemofilijo A, zdravljenih s faktorjem VIII, vključno z zdravilom ADYNOVI, lahko pride do nastanka nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev). Pri nastanku teh zaviralcev se stanje kaže kot nezadosten klinični odziv. V takih primerih priporočamo, da se obrnete na specialistični center za zdravljenje hemofilije (glejte poglavje 5.1).
Preglednica neželenih učinkov
Varnost zdravila ADYNOVI so vrednotili pri 365 predhodno zdravljenih bolnikih s hudo hemofilijo A (raven faktorja VIII je manj kot 1 % normalne vrednosti), ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila ADYNOVI, v 6 zaključenih multicentričnih, prospektivnih, odprtih kliničnih preskušanjih in 1 potekajočem kliničnem preskušanju.
Spodnja preglednica je pripravljena v skladu z razvrstitvijo organskih sistemov po klasifikaciji MedDRA (raven organskih sistemov in prednostnih izrazov).
Pogostnosti so bile opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki
(< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu ADYNOVI
| Organski sistem po klasifikaciji MedDRA | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zaviranje faktorja VIII | občasni (PZB)* |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| anafilaktična reakcija** | neznana | |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| omotica | pogosti | |
| Očesne bolezni | očesna hiperemija | občasni |
| Žilne bolezni | zardevanje | občasni |
| Bolezni prebavil | driska | pogosti |
| navzea | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | pogosti |
| srbeč izpuščaj | občasni | |
| urtikarija | pogosti | |
| Preiskave | zvišano število eozinofilcev | občasni |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | reakcije, povezane z infundiranjem | občasni |
| * Pogostnost temelji na študijah z vsemi zdravili s FVIII, ki so vključevale bolnike s hudo hemofilijoA. PZB = predhodno zdravljeni bolniki.Navedene pogostnosti so bile izračunane ob upoštevanju vseh neželenih dogodkov, tako povezanih kotnepovezanih.** Neželeni učinek je bil prepoznan pri spremljanju po prihodu zdravila na trg. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivost
Opažena preobčutljivost se je izrazila v obliki blagega, prehodnega izpuščaja, ki ni bil resen in se je pojavil pri 2-letnem bolniku, pri katerem se je izpuščaj pojavil že pri predhodnem zdravljenju z zdravilom ADYNOVI.
Pediatrična populacija
Pričakuje se, da so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enake kot pri odraslih. Varnost zdravila ADYNOVI so vrednotili pri 38 preiskovancih, mlajših od 6 let, in 34 preiskovancih, starih od 6 do < 12 let, pri katerih je bilo skupno število dni izpostavljenosti 2880 oziroma 2975.
Povprečna (SD) starost je bila 3,3 (1,55) oziroma 8,1 (1,92) leta. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - ADYNOVI 250 i
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, koagulacijski faktor VIII, oznaka ATC: B02BD02. Kompleks faktorja VIII in von Willebrandovega faktorja je sestavljen iz dveh molekul (faktorja VIII
in von Willebrandovega faktorja), ki imata različne fiziološke lastnosti. Ob infuziji bolniku s hemofilijo se faktor VIII veže na von Willebrandov faktor v bolnikovem krvnem obtoku. Aktivirani faktor VIII deluje kot kofaktor za aktivirani faktor IX in pospeši pretvorbo faktorja X v aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvarja protrombin v trombin. Trombin potem pretvori fibrinogen v fibrin in omogoči nastanek krvnega strdka. Hemofilija A je dedna motnja strjevanja krvi, vezana na spol, ki nastane zaradi zmanjšane ravni faktorja VIII:C in povzroči obilne krvavitve v sklepe, mišice ali notranje organe, bodisi spontane ali kot posledica nezgode ali kirurške travme. Z nadomestnim zdravljenjem povečamo raven faktorja VIII v plazmi in tako omogočimo začasno odpravo pomanjkanja tega faktorja in zmanjšamo nagnjenost bolnika h krvavitvam.
Rurioktokog alfa pegol je pegilirani rekombinantni humani faktor VIII s podaljšano razpolovno dobo. Rurioktokog alfa pegol je kovalentni konjugat oktokoga alfa, sestavljen iz 2332 aminokislin s polietilenglikolnim (PEG) reagentom (z molekulsko maso 20 kDa). Terapevtska aktivnost rurioktokoga alfa pegola izhaja iz oktokoga alfa, ki je izdelan s tehnologijo rekombinantne DNA iz celične linije jajčnika kitajskega hrčka. Oktokog alfa je nato kovalentno konjugiran z reagentom PEG. PEG-skupina je konjugirana na oktokog alfa, da poveča razpolovno dobo v plazmi.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost, učinkovitost in farmakokinetiko zdravila ADYNOVI so vrednotili v ključnem multicentričnem, odprtem, prospektivnem kliničnem preskušanju, v katerem so primerjali učinkovitost profilaktičnega zdravljenja z dvakrat tedenskim odmerjanjem in zdravljenja po potrebi ter ugotavljali hemostatsko učinkovitost pri zdravljenju krvavitev. Skupno je 137 predhodno zdravljenih bolnikov moškega spola (starih od 12 do 65 let) s hudo hemofilijo A prejelo vsaj eno infuzijo zdravila ADYNOVI. Petindvajset od 137 preiskovancev je bilo mladostnikov (starih od 12 do manj kot 18 let).
Imunogenost
Pri nobenemu od preiskovancev, ki so sodelovali v enem ali več od 6 zaključenih kliničnih preskušanjih, ki so jih opravili pri predhodno zdravljenih bolnikih, ni prišlo do nastanka obstojnih nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev) proti faktorju VIII, ki znaša ≥ 0,6 enot Bethesda (BU – Bethesda Units)/ml (na podlagi nijmegenske modifikacije testa Bethesda). Pri enem bolniku je med prilagojenim profilaktičnim zdravljenjem s ciljem doseganja ravni faktorja VIII 8–12 % prišlo do nastanka prehodnega zavirajočega protitelesa proti faktorju VIII na najnižji meji pozitivnosti (0,6 BU).
V potekajoči klinični študiji pri predhodno nezdravljenih bolnikih, mlajših od 6 let, s hudo hemofilijo A so poročali o 9 primerih nastanka zaviralcev faktorja VIII, povezanih z zdravljenjem z zdravilom ADYNOVI.
Profilaktično zdravljenje
Preiskovanci so prejemali bodisi profilaktično zdravljenje (n = 120) z zdravilom ADYNOVI v odmerku 40–50 i.e. na kilogram dvakrat tedensko bodisi zdravljenje po potrebi (n = 17) z zdravilom ADYNOVI v odmerku 10–60 i.e. na kilogram v 6-mesečnem obdobju. Mediana intervala odmerjanja je bila 3,6 dneva, povprečni odmerek (SD) pa 48,7 (4,4) i.e./kg. Od 120 preiskovancev na profilaktičnem zdravljenju jih je 118 (98 %) ostalo na začetni priporočeni shemi odmerjanja brez prilagoditve odmerka, dva preiskovanca pa sta odmerek med profilaktičnim zdravljenjem povečala na 60 i.e./kg zaradi krvavitev v tarčne sklepe.
V populaciji po protokolu, tj. v populaciji, ki je prejemala odmerke v skladu s specifičnimi zahtevami za odmerjanje po protokolu, je skupaj 101 preiskovanec v profilaktični skupini prejemal zdravilo po dvakrat tedenski shemi odmerjanja, 17 preiskovancev v skupini z zdravljenjem po potrebi pa se je zdravilo epizodično. Mediana letne stopnje krvavitev (annualised bleed rate – ABR) v skupini z zdravljenjem po potrebi je bila 41,5 v primerjavi z 1,9 v skupini z dvakrat tedensko profilaktično shemo odmerjanja. Mediana vrednosti ABR v sklepe (Q1 ; Q3) v skupini z zdravljenjem po potrebi je bila 38,1 (24,5 ; 44,6) v primerjavi z 0,0 (0,0 ; 2,0) pri profilaktičnem zdravljenju, mediana vrednosti ABR za spontane krvavitve pa je bila 21,6 (11,2 ; 33,2) v skupini z zdravljenjem po potrebi v primerjavi z 0,0 (0,0 ; 2,2) pri profilaktičnem zdravljenju. Rezultati analize celotne populacije so bili podobni kot pri populaciji po protokolu. Poudariti je treba, da vrednost ABR ni primerljiva med različnimi koncentrati faktorja in med različnimi kliničnimi preskušanji.
V skupini s profilaktičnim zdravljenjem pri 40 preiskovancih od 101 (40 %) ni prišlo do epizode s krvavitvijo, pri 58 preiskovancih od 101 (57 %) ni prišlo do krvavitve v sklep in pri 58 preiskovancih od 101 (57 %) ni prišlo do spontane krvavitve. Pri vseh preiskovancih v skupini z zdravljenjem po potrebi se je pojavila krvavitev, vključno s krvavitvijo v sklep ali spontano krvavitijo.
Zdravljenje krvavitev
Z zdravilom ADYNOVI so v populaciji po protokolu skupaj zdravili 518 krvavitev. Med njimi je bilo 361 krvavitev (n = 17 preiskovancev) v skupini z zdravljenjem po potrebi, 157 (n = 61 preiskovancev) pa v skupini s profilaktičnim zdravljenjem. Mediana odmerka na infuzijo za zdravljenje vseh krvavitev v populaciji po protokolu je bila 32,0 (interkvartilni razpon (IQR): 21,5) i.e. na kilogram. Skupaj je bilo 95,9 % krvavitev nadzorovanih z 1 do 2 infuzijama, 85,5 % pa z 1 samo infuzijo. Od 518 krvavitev so odziv na zdravljenje z zdravilom ADYNOVI pri 96,1 % ocenili kot izvrsten (popolno izginotje bolečine in prenehanje objektivnih znakov krvavitve po enkratni infuziji) ali dober (jasno olajšanje bolečine in/ali izboljšanje znakov krvavitve po enkratni infuziji).
Pediatrična populacija, mlajša od 12 let
V pediatrični študiji je zdravilo prejemalo 66 predhodno zdravljenih bolnikov s hudo hemofilijo A (32 preiskovancev, starih < 6 let, in 34 preiskovancev, starih od 6 do < 12 let). Profilaktična shema odmerjanja je bila od 40 do 60 i.e. zdravila ADYNOVI/kg dvakrat tedensko. Povprečni odmerek (SD) je bil 54,3 (6,3) i.e./kg, mediana pogostnosti infuzij na teden pa 1,87. Mediana celokupne vrednosti ABR pri 65 preiskovancih v populaciji po protokolu je bila 2,0 (IQR: 3,9), mediani vrednosti ABR za spontane krvavitve in krvavitve v sklep pa obe 0 (IQR: 1,9). V skupini s profilaktičnim zdravljenjem se krvavitev ni pojavila pri 24 preiskovancih od 65 (37 %), pri 47 preiskovancih od 65 (72 %) ni prišlo do krvavitve v sklep in pri 43 preiskovancih od 65 (66 %) ni prišlo do spontane krvavitve.
Od 70 epizod krvavitev, ki so jih opazili med pediatrično študijo, jih je bilo 82,9 % nadzorovanih z 1 infuzijo, 91,4 % pa z 1 ali 2 infuzijama. Nadzor krvavitve je bil ocenjen kot izvrsten (popolno izginotje bolečine in prenehanje objektivnih znakov krvavitve po enkratni infuziji) ali dober (jasno olajšanje bolečine in/ali izboljšanje znakov krvavitve po enkratni infuziji) pri 63
krvavitvah od 70 (90,0 %).
Perioperativna uporaba (kirurška profilaksa)
V kirurški študiji so opravili 21 večjih kirurških posegov in 5 dodatne manjše kirurške posege ter ovrednotili 21 udeležencev. Pri večjih kirurških posegih je bil predoperativni začetni odmerek v razponu od 36 i.e./kg do 109 i.e./kg (mediana: 63 i.e./kg), pooperativni skupni odmerek pa v razponu od 186 i.e./kg do 1320 i.e./kg (mediana: 490 i.e./kg). Mediana skupnega odmerka pri večjih kirurških posegih je bila 553 i.e./kg (razpon: 248–1394 i.e./kg), mediana skupnega odmerka pri manjših kirurških posegih pa 106 i.e./kg (razpon: 76–132 i.e./kg).
Perioperativna hemostatska učinkovitost je bila ocenjena kot izvrstna (izguba krvi manjša od pričakovane ali enaka kot pričakovana za tovrstni poseg pri bolniku brez hemofilije in potreba po
krvnih komponentah za transfuzijo je bila manjša od pričakovane ali podobna pričakovani v populaciji brez hemofilije) pri vseh 26 (21 večjih in 5 manjših) kirurških posegih. Mediana (IQR) opažene izgube krvi med posegom (n = 14) je bila 10,0 (20,0) ml v primerjavi z napovedano povprečno izgubo krvi
(n = 14) 150,0 (140,0) ml pri večjih ortopedskih kirurških posegih.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ADYNOVI za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje prirojenega pomanjkanja faktorja VIII. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Dolgotrajno profilaktično zdravljenje pri pediatričnih in odraslih preiskovancih
Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila ADYNOVI pri profilaktičnem zdravljenju in zdravljenju epizod s krvavitvijo so vrednotili pri 216 pediatričnih in odraslih predhodno zdravljenih bolnikih s hudo hemofilijo A, ki so predhodno že sodelovali v drugih študijah z zdravilom ADYNOVI ali se še niso zdravili z zdravilom ADYNOVI. Stalni odmerek, ki so ga preiskovanci v zdravljeni populaciji prejemali dvakrat tedensko, je pri preiskovancih, starih ≥ 12 let, bil 40 do 50 i. e. /kg, pri preiskovancih, starih < 12 let, pa 40 do 60 i. e. /kg. Odmerek so dvakrat tedensko prilagodili do 80 i. e.
/kg, če je to bilo potrebno zaradi ohranjanja najnižje ravni faktorja VIII pri > 1 %. Preiskovanci, ki so se odločili za prilagojeno (farmakokinetično prilagojeno) profilaktično zdravljenje, so vsaj dvakrat tedensko prejemali odmerke do 80 i. e. /kg na infuzijo zaradi doseganja najnižje ravni faktorja VIII pri
≥ 3 %. Letne stopnje krvavitev (ABR) za profilaktično zdravljenje, mesto krvavitve in etiologijo so
navedene v Preglednici 3.
Preglednica 3: Letna stopnja krvavitev (ABR) za profilaktično zdravljenje (populacija z
namenom zdravljenja)
| Etiologija mesta krvavitve | Dvakrat tedensko (N = 186) | Vsakih 5 dni(N = 56) | Vsakih 7 dni(N = 15) | Prilagojena farmakokinetikaa (N = 25) |
| Mediana[Ocenjena vrednost – 95% interval zaupanja] | ||||
| Za celokupne krvavitve | 2,2 [1,85–2,69] | 2,1 [1,54–2,86] | 2,7 [1,44–5,20] | 2,6 [1,70–4,08] |
| Za krvavitve v sklepe | 1,2 [0,96–1,58] | 1,1 [0,81–1,55] | 2,0 [0,90–4,62] | 1,4 [0,91–2,17] |
| Za spontane krvavitve | 1,2 [0,92–1,56] | 1,3 [0,87–2,01] | 1,8 [0,78–4,06] | 1,0 [0,54–1,71] |
| Ocenjena vrednost in 95% interval zaupanja, pridobljena iz splošnega linearnega modela, ki ustreza negativni binomski porazdelitvi z logaritemsko vezjo.Preiskovanci, ki prejemajo odmerke različnih shem zdravljenja, so vključeni v povzetke več shem zdravljenja.Vključuje vse preiskovance v študiji (odrasli in pediatrični preiskovanci, mlajši od 18 let) za dvakrat tedensko in prilagojeno farmakokinetično odmerjanje. V odmerjanje vsakih 5 in 7 dni ni bil vključen noben preiskovanec, mlajši od 12 let.ITT = namen zdravljenja; N = število preiskovancev, vključenih v analizoa Delovanje na aktivnost faktorja VIII zaradi ohranjanja najnižje ravni pri ≥ 3 % normalne vrednosti | ||||
Poudariti je treba, da vrednost ABR ni primerljiva med različnimi koncentrati faktorja in med različnimi kliničnimi preskušanji.
Dolgoročno hemostatsko učinkovitost so vrednotili na podlagi 910 epizod s krvavitvijo pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ADYNOVI, in jo ocenili kot izvrstno ali dobro pri 88,5 % epizod s krvavitvijo. Zdravljenje krvavitev so glede na starostne kategorije in glede na shemo s stalnim odmerkom in shemo s prilagojenim farmakokinetičnim odmerkom v > 85 % primerih ocenili kot izvrstno ali dobro. Večino epizod s krvavitvijo so zdravili z eno (74,0 %) ali dvema (15,4 %) infuzijama.
Klinično preskušanje prilagojenega profilaktičnega zdravljenja PROPEL pri mladostnikih in odraslih
preiskovancih
Varnost in učinkovitost zdravila ADYNOVI so vrednotili v prospektivni, randomizirani, odprti multicentrični študiji pri 121 (115 randomiziranih) predhodno zdravljenih mladostnikih (12–18 let) in odraslih bolnikih s hudo hemofilijo A v 12-mesečnem obdobju zdravljenja. V študiji so primerjali 2 farmakokinetično prilagojeni profilaktični shemi z zdravilom ADYNOVI z usmerjenim delovanjem na
faktor VIII zaradi doseganja njegove najnižje ravni 1–3 % pri odmerjanju dvakrat tedensko (N = 57) ali 8–12 % pri odmerjanju vsak drugi dan (N = 58) tako, da so ocenili delež preiskovancev, ki so ničelno ABR za celokupne krvavitve dosegli v drugem 6-mesečnem študijskem obdobju.
Povprečni profilaktični odmerek v skupini za doseganje najnižje ravni 1–3 % je bil 3866,1 i. e. /kg na leto [povprečno število (SD) infuzij/teden = 2,3 (0,58)], v skupini za doseganje najnižje ravni 8–12 % pa je bil 7532,8 i. e. /kg na leto [(povprečno število (SD) infuzij/teden = 3,6 (1,18)]. Po prilagoditvi odmerka v prvem 6-mesečnem obdobju profilaktičnega zdravljenja so se mediane najnižje ravni v drugem 6-mesečnem obdobju (na podlagi enostopenjskega testa strjevanja in izračunanega do konca načrtovanega intervala med dnevi infundiranja) gibale med 2,10 i. e./dl in 3,00 i. e./dl v skupini za doseganje najnižje ravni 1–3 % in med 10,70 i. e./dl in 11,70 i. e./dl v skupini za doseganje najnižje ravni 8–12 %, kar kaže na to, da je bilo odmerjanje v 2 profilaktičnih shemah zdravljenja na splošno zadostno za doseganje in ohranjanje želenih najnižjih ravni faktorja VIII.
Primarni opazovani dogodek študije ni bil dosežen v populaciji z namenom zdravljenja (p=0.0545) za delež preiskovancev pri katerih je bila ničelna ABR za celokupne krvavitve v drugem 6-mesečnem obdobju vendar je bila dosežena v populaciji preiskovancev po protokolu (p = 0,0154). Deleži randomiziranih preiskovancev z ničelno ABR za celokupne krvavitve, ABR za spontane krvavitve in letno stopnjo spontanih krvavitev v sklepe (AJBR – annualized joint bleeding rate) v 6-mesečnem študijskem obdobju so navedeni v Preglednici 4.
Preglednica 4: Ničelna letna stopnja krvavitev (ABR) v drugem 6-mesečnem študijskem
obdobju
| Delež preiskovancev brez krvavitev v 6 mesecih [ocenjena vrednost – 95% interval zaupanja] | ||
| Populacija z namenom zdravljenja | ||
| Najnižja raven 1–3 % (N = 57) | Najnižja raven 8–12 % (N = 58) | |
| Ničelna ABR za celokupnekrvavitve | 0,421 [0,292; 0,549] | 0,621 [0,491; 0,750] |
| Ničelna ABR za spontanekrvavitve | 0,596 [0,469; 0,724] | 0,760 [0,645; 0,875] |
| Ničelna AJBR za spontanekrvavitve | 0,649 [0,525; 0,773] | 0,850 [0,753; 0,947] |
| ABR = letna stopnja krvavitev. AJBR = letna stopnja krvavitev v sklepe.Letna stopnja krvavitev se določi tako, da se število krvavitev deli z opazovanim obdobjem v letih. | ||
| Delež preiskovancev brez krvavitev v 6 mesecih [ocenjena vrednost – 95-% interval zaupanja] | ||
| Populacija po protokolu | ||
| Najnižja raven 1–3 % (N = 52) | Najnižja raven 8–12 % (N = 43) | |
| Ničelna ABR za celokupnekrvavitve | 0,404 [0,270; 0,549] | 0,674 [0,515; 0,809] |
| Ničelna ABR za spontanekrvavitve | 0,596 [0,451; 0,730] | 0,814 [0,666; 0,916] |
| Ničelna AJBR za spontanekrvavitve | 0,654 [0,509; 0,780] | 0,907 [0,779; 0,974] |
| ABR = letna stopnja krvavitev. AJBR = letna stopnja krvavitev v sklepe.Populacija po protokolu = vsi preiskovanci, ki so zaključili drugo 6-mesečno profilaktično zdravljenje in pri njih ni bilo ugotovljenih večjih odstopanj od protokola, ki bi lahko vplivala na rezultate študije.Letna stopnja krvavitev se določi tako, da se število krvavitev deli z opazovanim obdobjem v letih. | ||
Poudariti je treba, da vrednost ABR ni primerljiva med različnimi koncentrati faktorja in med različnimi kliničnimi preskušanji.
ABR za celokupne krvavitve, ABR za spontane krvavitve in AJBR za spontane krvavitve med drugim,
6-mesečnim študijskim obdobjem so navedene v Preglednici 5.
Preglednica 5: Letna stopnja krvavitev (ABR) v drugem 6-mesečnem študijskem obdobju
| (Populacija z namenom zdravljenja) | ||||
| Najnižja raven 1–3 % (N = 57) | Najnižja raven 8–12 % (N = 53) | |||
| Mediana | Povprečnavrednost (SD) | Mediana | Povprečna vrednost(SD) | |
| ABR za celokupne krvavitve | 2,0 | 3,6 (7,5) | 0,0 | 1,6 (3,4) |
| ABR za spontane krvavitve | 0,0 | 2,5 (6,6) | 0,0 | 0,7 (1,7) |
| AJBR za spontane krvavitve | 0,0 | 2,0 (6,4) | 0,0 | 0,5 (1,7) |
| ABR = letna stopnja krvavitev. AJBR = letna stopnja krvavitev v sklepe.Letna stopnja krvavitev se določi tako, da se število krvavitev deli z opazovanim obdobjem v letih. | ||||
| Populacija po protokolu | ||||
| Najnižja raven 1–3 % (N = 52) | Najnižja raven 8–12 % (N = 43) | |||
| Mediana | Povprečnavrednost (SD) | Mediana | Povprečna vrednost(SD) | |
| ABR za celokupne krvavitve | 2,0 | 2,4 (3,2) | 0,0 | 2,1 (4,2) |
| ABR za spontane krvavitve | 0,0 | 1,6 (2,6) | 0,0 | 0,8 (2,4) |
| AJBR za spontane krvavitve | 0,0 | 1,0 (1,8) | 0,0 | 0,7 (2,2) |
| ABR = letna stopnja krvavitev. AJBR = letna stopnja krvavitev v sklepe.Populacija po protokolu = vsi preiskovanci, ki so zaključili drugo 6-mesečno profilaktično zdravljenje in pri njih ni bilo ugotovljenih večjih odstopanj od protokola, ki bi lahko vplivala na rezultate študije.Letna stopnja krvavitev se določi tako, da se število krvavitev deli z opazovanim obdobjem v letih. | ||||
Z zdravilom ADYNOVI so zdravili skupno 242 epizod s krvavitvijo pri 66 preiskovancih; 155 krvavitev pri 40 preiskovancih v skupini za doseganje najnižje ravni 1–3 % in 87 krvavitev pri 26 preiskovancih v skupini za doseganje najnižje ravni 8–12 %. Večino krvavitev (86,0 %, 208/242) so zdravili z 1 ali 2 infuzijama, zdravljenje krvavitve pri obravnavi epizode s krvavitvijo so ocenili kot izvrstno ali dobro pri 84,7 % (205/242) krvavitev.
Farmakokinetiko (PK) zdravila ADYNOVI so ovrednotili v navzkrižni študiji z oktokogom alfa pri 26 preiskovancih (18 odraslih in 8 mladostnikih) ter pri 22 preiskovancih (16 odraslih in 6 mladostnikih) po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom ADYNOVI. Aktivnost faktorja VIII v plazmi so izmerili z enostopenjskim testom strjevanja in s kromogenim testom.
Zdravilo ADYNOVI ima pri mladostnikih in odraslih podaljšano razpolovno dobo, ki je od 1,4- do 1,5-krat daljša od razpolovne dobe rekombinantnega humanega koagulacijskega faktorja VIII
(oktokog alfa), kot so jo določili na podlagi enostopenjskega testa strjevanja oziroma kromogenega testa. V primerjavi z izhodno molekulo, oktokogom alfa, so opazili tudi povečanje AUC in zmanjšanje očistka. Prirastno zvečanje aktivnosti (incremental recovery) je bilo primerljivo pri obeh zdravilih.
Sprememba farmakokinetičnih parametrov je bila podobna pri odraslih in mladostnikih ter pri
enostopenjskem testu strjevanja in testu s kromogenim substratom.
Farmakokinetika v pediatrični populaciji
Farmakokinetični parametri, izračunani pri 39 preiskovancih, mlajših od 18 let (analiza z namenom zdravljenja), so na voljo za 14 otrok (starih od 2 do manj kot 6 let), 17 starejših otrok (starih od 6 do manj kot 12 let) in 8 mladostnikov (starih od 12 do < 18 let). Podaljšanje razpolovne dobe v pediatrični populaciji, ugotovljeno z enostopenjskih testom strjevanja in s kromogenim testom, je bilo od 1,3 do 1,5-kratno. Povprečni očistek (na osnovi telesne mase) zdravila ADYNOVI pri otrocih, mlajših od 12 let, je bil večji, povprečna razpolovna doba pa krajša, kot pri odraslih.
Pri otrocih, mlajših od 12 let, je morda potreben večji odmerek, glejte poglavje 4.2.
Preglednica 6: Farmakokinetični parametri z uporabo kromogenega testa (aritmetična
sredina ± SD)
| PK-parametri | zdravilo ADYNOVIodrasli (stari 18 let inveč)n = 18Odmerek: 45 ± 5 i.e./kg | zdravilo ADYNOVImladostniki (12-<18 let)n = 8Odmerek: 45 ± 5 i.e./kg | zdravilo ADYNOVIpediatričnibolniki (6-<12 let)n = 17Odmerek: 50 ± 10 i.e./kg | zdravilo ADYNOVIpediatrični bolniki (< 6 let)n = 14Odmerek: 50 ± 10 i.e./kg |
| Zasnova | Individualna PK s celotnim vzorčenjema | Populacijska PK z razpršenimvzorčenjemb | ||
| Končnarazpolovna doba [h] | 15,01 ± 3,89 | 13,80 ± 4,01 | 11,93 ± 2,58 | 12,99 ± 8,75 |
| MRT [h] | 19,70 ± 5,05 | 17,73 ± 5,44 | 17,24 ± 3,73 | 18,74 ± 12,60 |
| CL [ml/(kg·h)]d | 2,16 ± 0,75 | 2,58 ± 0,84 | 2,80 ± 0,67 | 3,49 ± 1,21 |
| Prirastno zvečanje aktivnosti[(i.e./dl)/(i.e./kg)] | 2,87 ± 0,61 | 2,34 ± 0,62 | n.r.c (2,19 ± 0,40) | n.r.c (1,90 ± 0,27) |
| AUC0-Inf[i.e.·h/dl] | 2 589 ± 848 | 1 900 ± 841 | 2 259 ± 514 | 2 190 ± 1 593 |
| Vss [dl/kg] | 0,40 ± 0,09 | 0,54 ± 0,22 | 0,46 ± 0,04 | 0,54 ± 0,03 |
| Cmax [i.e./dl] | 145 ± 29 | 117 ± 28 | n.r.c (130 ± 24) | n.r.c (117 ± 16) |
Okrajšave: Cmax: največja ugotovljena aktivnost; AUC: površina pod krivuljo; MRT: povprečni čas zadrževanja (mean residence time); CL: očistek; Vss: porazdelitveni volumen, prilagojen telesni masi, v ravnovesnem stanju,
a Individualna PK z 12 vzorci po infuziji.
b Populacijski PK-model s 3 vzorci po infuziji na osnovi randomiziranega urnika vzorčenja.
c n.r., ni relevantno, saj sta bila prirastno zvečanje aktivnosti in Cmax pri otrocih določena z individualno PK. Rezultati za prirastno zvečanje aktivnosti in Cmax, določeni z individualno PK, so navedeni v oklepajih.
d Vrednost očistka 12,18 ml/(kg·h) na preiskovanca 122001 v starostni skupini od 12 do < 18 let ni bila vključena v analizo očistka.
