Trabektedin EVER Pharma 1 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Trabektedin EVER Pharma je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim sarkomom mehkega tkiva, po neuspešnem zdravljenju z antraciklini in ifosfamidom, ali pri bolnikih, pri katerih uporaba teh zdravil ni primerna. Podatki o učinkovitosti temeljijo pretežno na bolnikih z liposarkomom in leiomiosarkomom.

Zdravilo Trabektedin EVER Pharma v kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (PLD) je indicirano za zdravljenje bolnic, občutljivih na platino, s ponovljenim karcinomom jajčnikov.

Zdravilo Trabektedin EVER Pharma se mora dajati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapije. Uporabo je treba omejiti na usposobljene onkologe ali druge zdravstvene delavce, ki so specializirani za dajanje citotoksičnih zdravil.

Odmerjanje

Za zdravljenje sarkoma mehkega tkiva je priporočeni odmerek 1,5 mg/m² površine telesa, apliciran kot intravenska infuzija v roku 24 ur s tritedenskimi presledki med cikli.

Za zdravljenje karcinoma jajčnikov se zdravilo Trabektedin EVER Pharma daje vsake tri tedne v obliki 3-urne infuzije z odmerkom 1,1 mg/m², takoj po PLD 30 mg/m². Za minimiranje tveganja zavrnitve infuzije PLD hitrost začetnega odmerka ne sme biti višja kot 1 mg/minuto. Če ni reakcije na infuzijo, se lahko v 1-urnem obdobju infuzija PLD nadaljuje (glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila [SmPC] za PLD za posebne nasvete glede dajanja).

Vsi bolniki morajo prejeti kortikosteroid, tj. 20 mg deksametazona intravensko 30 minut pred dajanjem PLD (pri kombiniranem zdravljenju) ali zdravila Trabektedin EVER Pharma (kot monoterapija); ne le kot antiemetično profilakso, temveč tudi zaradi hepatoprotektivnih učinkov. Po potrebi je treba dati dodatne antiemetike.

Za odobritev zdravljenja z zdravilom Trabektedin EVER Pharma je treba izpolniti naslednje pogoje:

• absolutno število nevtrofilcev (ANC- Absolute Neutrophil Count) ≥ 1.500/mm³

• število trombocitov ≥ 100.000/mm³

• bilirubin ≤ zgornja meja normale (ULN - Upper Limit Of Normal)

• alkalna fosfataza ≤ 2,5 x ULN (preučite jetrne izoencime 5-nukleotidazo ali gama-glutamil

  transpeptidazo (GGT), če je kost izvor povišanja).

• albumin ≥ 25 g/l

• alanin aminotransferaza (ALT) in aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x ULN

• očistek kreatinina ≥ 30 ml/min (monoterapija), kreatinin v serumu ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μ mol/l) ali očistek kreatinina ≥ 60 ml/min (kombinirano zdravljenje)

• kreatin fosfokinaza (CPK- Creatine phosphokinase) ≤ 2,5 x ULN

• hemoglobin ≥ 9 g/dl

  Isti pogoji kot zgoraj morajo biti izpolnjeni tudi pred ponovnim zdravljenjem. V nasprotnem primeru je treba zdravljenje prestaviti za do 3 tedne, dokler niso pogoji izpolnjeni.

  Dodatno nadziranje hematoloških parametrov bilirubina, alkalne fosfataze, aminotransferaz in CPK

  je potrebno vsak teden prva dva cikla terapije, in vsaj enkrat med zdravljenji v naslednjih ciklih.

  Za vse cikle se daje enak odmerek pod pogojem, da pri bolniku niso zaznane toksičnosti stopnje 3-4 in da izpolnjuje pogoje za ponovno zdravljenje.

  Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

  Pred ponovnim zdravljenjem morajo bolniki izpolniti osnovne kriterije, opredeljene zgoraj. Če se kadar koli med cikli pojavijo naslednji dogodki, je treba odmerek zmanjšati za eno stopnjo v skladu s tabelo 1 spodaj, za naslednje cikle:

• Nevtropenija < 500/mm³, ki traja več kot 5 dni ali jo spremlja zvišana telesna temperatura ali okužba.

• Trombocitopenija < 25.000/mm³.

• Zvišan bilirubin > ULN in/ali alkalna fosfataza > 2,5 x ULN.

• Zvišanje aminotransferaz (AST ali ALT) > 2,5 x ULN (monoterapija) ali > 5 x ULN (kombinirano zdravljenje), ki se ne vrnejo na izhodiščno vrednost do 21. dne.

• Kakršni koli drugi neželeni učinki stopnje 3 ali 4 (kot je navzea, bruhanje, utrujenost).

Ko se odmerek zaradi toksičnosti enkrat zniža, se stopnjevanje odmerka v naslednjih ciklih ne priporoča. Če se kateri koli od teh toksičnih učinkov ponovno pojavi v naslednjih ciklih, se pri bolniku, kjer se kaže klinična korist, odmerek lahko še dodatno zniža (glejte spodaj). Za hematološko toksičnost se lahko v skladu z lokalno standardno prakso uporabijo kolonije stimulirajoči faktorji.

Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila PLD za podrobnejše informacije o prilagoditvi odmerka

PLD.

V primeru, da je treba odmerek še znižati, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Trajanje zdravljenja

V kliničnih preskušanjih ni bilo predhodno opredeljenih omejitev števila apliciranih odmerkov. Zdravljenje se je nadaljevalo, dokler so se kazale klinične koristi. Trabektedin je bil apliciran 6 ali več ciklov pri 29,5 % in 52 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo ali s kombiniranim odmerkom in režimom. Monoterapijo in kombinirani režim se je uporabljal za do 38 oziroma 21 ciklov.

Kumulativne toksičnosti pri bolnikih, zdravljenih z več cikli, niso opazili.

Pediatrična populacija

Zdravila Trabektedin EVER Pharma zaradi pomislekov glede učinkovitosti ne smemo uporabljati pri otrocih pod 18 let s pediatričnimi sarkomi (glejte poglavje 5.1 za rezultate študije pediatričnih sarkomov).

Starejši

Posebnih študij na starejših ljudeh niso izvedli. Skupaj 20 % od 1.164 bolnikov, vključenih v analizo varnosti kliničnih preskušanj z monoterapijo, je bilo starih več kot 65 let. Od 333 bolnic s karcinomom jajčnika, ki so prejemale trabektedin v kombinaciji s PLD, jih je bilo 24 % starih 65 ali več let in 6 % več kot 75 let. Pomembnih razlik v profilu varnosti pri tej populaciji bolnikov niso opazili. Kaže, da starost ne vpliva na plazemski očistek in porazdelitveni volumen trabektedina. Zato se ne priporoča rutinska prilagoditev odmerka samo na podlagi kriterija starosti.

Jetrna okvara

Priporoča se posebna previdnost in morda bo pri bolnikih z motenim delovanjem jeter potrebna prilagoditev odmerka, saj se sistemska izpostavljenost trabektedinu poveča, s čimer verjetno naraste tudi tveganje hepatotoksičnosti. Bolnikov s povišano izhodiščno ravnjo serumskega bilirubina ni dovoljeno zdraviti z zdravilom Trabektedin EVER Pharma. Med zdravljenjem z zdravilom Trabektedin EVER Pharma je treba izvajati teste delovanja jeter, saj bo morda treba odmerek prilagoditi (glejte tabelo 1 in poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Študije, ki so vključevale bolnike z motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min pri monoterapiji in < 60 ml/min pri kombiniranem režimu) niso bile izvedene, zato zdravila Trabektedin EVER Pharma ni dovoljeno uporabiti za to populacijo bolnikov (glejte poglavje 4.4). Ob upoštevanju farmakokinetičnih lastnosti trabektedina (glejte poglavje 5.2) prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro delovanja ledvic ni utemeljena.

Način uporabe

Močno se priporoča intravensko dajanje zdravila skozi centralno vensko linijo (glejte poglavji 4.4 in 6.6).

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• preobčutljivost na trabektedin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• hkratna resna ali nenadzirana okužba

• dojenje (glejte poglavje 4.6)

• kombinacija z zdravili proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.4)

Okvarjeno delovanje jeter

Za začetek zdravljenja z zdravilom Trabektedin EVER Pharma morajo bolniki izpolniti določene pogoje v zvezi s parametri jetrnega delovanja. Ker je sistemska izpostavljenost trabektedinu povprečno podvojena (glejte poglavje 5.2) zaradi okvarjenega delovanja jeter in je zato tveganje toksičnosti večje, je treba bolnike s klinično pomembnimi boleznimi jeter, kot je aktivni kronični hepatitis, skrbno nadzirati in po potrebi prilagoditi odmerek. Bolnikov s povišano osnovno ravnjo serumskega bilirubina ni dovoljeno zdraviti s trabektedinom (glejte poglavje 4.2).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pred in med zdravljenjem je treba nadzirati očistek kreatinina. Monoterapija zdravila Trabektedin EVER Pharma in kombinirani režim pri bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min oziroma < 60 ml/min nista dovoljena (glejte poglavje 4.2).

Nevtropenija in trombocitopenija

Zelo pogosto so poročali o nevtropeniji in trombocitopeniji stopnje 3 ali 4, povezani s terapijo z zdravilom Trabektedin EVER Pharma. Število celic v polni krvi, vključno z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov, je treba izvesti pred začetkom zdravljenja, vsak teden prva dva cikla in nato enkrat med cikli (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, pri katerih se razvije zvišana telesna temperatura, je treba hitro ukrepati z ustreznimi zdravili. Če se to pojavi, je treba nemudoma uvesti aktivno podporno terapijo.

Zdravila Trabektedin EVER Pharma se ne sme dajati bolnikom z izhodiščnim številom nevtrofilcev manj kot 1.500 celic/mm³ in številom trombocitov manj kot 100.000 celic/mm³. Pri hudi nevtropeniji (ANC < 500 celic/mm³), ki traja več kot 5 dni ali je povezana z zvišano telesno temperature ali okužbo, se priporoča zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Navzea in bruhanje

Vsi bolniki morajo prejemati antiemetično profilakso s kortikosteroidi, kot je na primer deksametazon (glejte poglavje 4.2).

Rabdomioliza in resno povišanje ravni CPK (> 5 x ULN)

Trabektedina ni dovoljeno uporabljati pri bolnikih s CPK > 2,5 ULN (glejte poglavje 4.2). O rabdomiolizi poročajo redko, običajno v povezavi z mielotoksičnostjo, resnimi nenormalnostmi testov delovanja jeter in/ali odpovedjo ledvic ali več organov. Zato je treba CPK skrbno nadzirati vedno, ko se pri bolniku pojavi kateri koli od teh toksičnih učinkov, oslabelost mišic ali bolečina mišic. Če se pojavi rabdomioliza, je treba hitro uvesti podporne ukrepe, kot je parenteralna hidracija, alkalizacija urina in dializa, kot je indicirano. Zdravljenjem z zdravilom Trabektedin EVER Pharma je treba prekiniti, dokler bolnik povsem ne okreva.

Previdnost je potrebna pri dajanju zdravil, povezanimi z rabdomiolizo (npr. statini), hkrati s

trabektedinom, saj se lahko poveča tveganje za rabdomiolizo.

Nenormalnosti testov delovanja jeter

Pri večini bolnikov poročajo o reverzibilnem akutnem povečanju aspartat-aminotransferaze (AST) in alanin-aminotransferaze (ALT). Zdravila Trabektedin EVER Pharma ni dovoljeno uporabljati pri bolnikih s povišano ravnjo bilirubina. Pri bolnikih s povečanjem AST, ALT in alkalne fosfataze med cikli je morda potrebno prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).

Reakcije na mestu injiciranja

Močno se priporoča uporaba centralnega venskega dostopa (glejte poglavje 4.2). Bolniki lahko razvijejo potencialno resne reakcije na mestu injiciranja, ko se trabektedin daje skozi periferno vensko linijo.

Ekstravazacija trabektedina lahko povzroči nekrozo tkiva, zaradi katere je potrebna njegova odstranitev. Posebnega antidota za ekstravazacijo trabektedina ni. Ekstravazacijo je treba obravnavati v skladu z uveljavljeno lokalno prakso.

Alergične reakcije

V okviru izkušenj v obdobju trženja je prišlo do preobčutljivostnih reakcij z zelo redkim nastopom smrtnega izida, o katerih so poročali v povezavi z dajanjem trabektedina samega ali v kombinaciji s PLD (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Srčno popuščanje

Bolnike je treba spremljati glede neželenih dogodkov v zvezi z delovanjem srca ali motenj v

delovanju srca.

Pred uvedbo trabektedina in nato v 2- do 3-mesečnih razmakih do prenehanja dajanja trabektedina je treba opraviti natančno oceno srca, vključno z določitvijo iztisnega deleža levega prekata (LVEF) z ehokardiogramom ali radioizotopsko ventrikulografijo (slikanje MUGA).

Pri bolnikih z LVEF, manjšim od spodnje meje normalnega iztisnega deleža (LVEF < LLN), predhodnim skupnim odmerkom antraciklina > 300 mg/m², v starosti > 65 let ali z anamnezo kardiovaskularne bolezni (zlasti pri tistih, ki prejemajo zdravila za srce) je lahko povečano tveganje za motnje v delovanju srca pri zdravljenju s trabektedinom kot monoterapijo ali v kombinaciji z doksorubicinom.

Pri bolnikih z neželenimi dogodki v zvezi z delovanjem srca stopnje 3 ali 4, ki nakazujejo kardiomiopatijo, ali pri bolnikih z iztisnim deležem levega prekata, ki se zmanjša pod spodnjo mejo normalnega iztisnega deleža (ocenjeni kot absolutno zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata

≥15 % ali <LLN z absolutnim zmanjšanjem ≥5 %), je treba zdravljenje s trabektedinom prekiniti. Sindrom povečane propustnosti kapilar (CLS- Capillary Leak Syndrome )

Pri uporabi trabektedina so poročali o primerih sindroma povečane prepustnosti kapilar (CLS) (vključno s primeri smrtnih izidov) . Če pride do razvoja simptomov morebitnega CLS, kot je na primer nepojasnjen edem z ali brez hipotenzije, mora lečeči zdravnik znova oceniti raven serumskega albumina. Hiter padec ravni serumskega albumina je lahko znak CLS. Če je po izključitvi ostalih vzrokov potrjena diagnoza CLS, mora lečeči zdravnik prenehati uporabljati trabektin in začeti z zdravljenjem, skladnim z institucionalnimi smernicami (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Drugo

Preprečiti je treba sočasno dajanje trabektedina z močnimi inhibitorji encima CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Če to ni možno, je treba skrbno nadzirati toksičnost in razmisliti o zmanjšanjih odmerka trabektedina.

Previdnost je potrebna, če se zdravila, povezana s hepatotoksičnostjo, dajejo hkrati s trabektedinom, saj lahko to poveča tveganje hepatotoksičnosti.

Hkratna uporaba trabektedina s fenitoinom lahko zmanjša absorpcijo fenitoina, kar povzroči poslabšanje epileptičnih napadov. Kombinacija trabektedina s fenitoinom ali živimi oslabljenimi cepivi ni priporočljiva. Kombinacija s cepivom proti rumeni mrzlici pa je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Preprečite hkratno uporabo trabektedina z alkoholom (glejte poglavje 4.5).

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 3 mesece po njem ter nemudoma obvestiti zdravnika, če nastopi nosečnost (glejte poglavje 5.3).

Moški v plodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 5 mesecev po njem (glejte poglavje 4.6).

Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti PLD za podrobnejše informacije glede opozoril

in previdnostnih ukrepov.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (39 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Učinki drugih učinkovin na trabektedin

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ker se trabektedin presnavlja predvsem s CYP3A4, bodo plazemske koncentracije trabektedina verjetno povečane pri bolnikih, ki hkrati dobivajo zdravila, ki lahko zavirajo delovanje tega izoencima. Podobno lahko hkratno dajanje trabektedina in močnih spodbujevalcev CYP3A4 poveča presnovni očistek trabektedina. Dve študiji medsebojnega delovanja zdravil in vivo faze 1 sta potrdili trend v smeri povečanih oziroma zmanjšanih izpostavljenosti trabektedinu pri dajanju skupaj s ketokonazolom oziroma rifampicinom.

Pri hkratnem dajanju ketokonazola in trabektedina se je plazemska izpostavljenost trabektedinu povečala približno za 21 % za Cmax, za območje pod krivuljo (AUC) pa za 66 %, vendar niso ugotovili novih pomislekov glede varnosti. Skrbno spremljanje toksičnosti je potrebno pri bolnikih, ki prejemajo trabektedin v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. peroralni ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin ali aprepitant), in takšnim kombinacijam se je treba izogniti, če je to mogoče. Če so takšne kombinacije potrebne, je treba v primeru toksičnosti ustrezno prilagoditi

odmerke (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri hkratnem dajanju rifampicina in trabektedina je nastopilo zmanjšanje plazemske izpostavljenosti trabektedinu za približno 22 % za Cmax in 31 % za AUC. Torej se je treba hkratni uporabi trabektedina z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital, šentjanževka) izogniti, če je to mogoče (glejte poglavje 4.4).

Med zdravljenjem s trabektedinom se je treba izogniti uživanju alkohola zaradi hepatotoksičnosti

zdravila (glejte poglavje 4.4).

Predklinični podatki so pokazali, da je trabektedin substrat za P-gp. Hkratno dajanje zaviralcev P-gp,

npr. ciklosporina in verapamila lahko spremenijo porazdelitev in/ali izločanje trabektedina. Pomembnosti tega medsebojnega delovanja, npr. toksičnosti za centralni živčni sistem (CŽS), niso ugotavljali. V takih primerih se priporoča previdnost.

Nosečnost

Za trabektedin ni na voljo kliničnih podatkov o nosečnicah, ki so bile izpostavljene zdravilu. Na podlagi znanih mehanizmov delovanja povzroča trabektedin resne okvare ploda, če ga prejemajo nosečnice. Ko so trabektedin dajali brejim podganam, je prehajal skozi placento. Trabektedin se med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če bolnica med zdravljenjem zanosi, jo je treba obvestiti o potencialnem tveganju za plod (glejte poglavje 5.3) in jo skrbno nadzirati. Pri uporabi trabektedina ob koncu nosečnosti je treba skrbno nadzirati potencialne neželene učinke pri novorojencu.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 3 mesece po njem ter nemudoma obvestiti zdravnika, če nastopi nosečnost (glejte poglavje 5.3).

Če nosečnost nastopi med zdravljenjem, je treba razmisliti o možnosti genskega svetovanja. Dojenje

Ni znano, ali se trabektedin izloča v materino mleko. Izločanja trabektedina v mleko niso raziskali na živalih. Med zdravljenjem in 3 mesece po njem je dojenje kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Moški v plodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 5 mesecev

po njem (glejte poglavje 4.4).

Trabektedin ima lahko genotoksične učinke. Pred zdravljenjem se je treba posvetovati o konzervaciji jajčec ali sperme zaradi možnosti nepopravljive neplodnosti zaradi zdravljenja z zdravilom Trabektedin EVER Pharma.

Gensko svetovanje se priporoča tudi za bolnike, ki želijo po terapiji imeti otroke.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri bolnikih, ki prejemajo trabektedin, so poročali o utrujenosti in/ali splošni oslabelosti. Bolniki, ki izkusijo katere koli od teh neželenih učinkov med terapijo, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev.

Povzetek profila varnosti

Pri večini bolnikov, zdravljenih s trabektedinom, se lahko pričakuje, da bodo imeli neželene učinke katere koli stopnje (91 % bolnikov pri monoterapiji in 99,4 % pri kombinirani terapiji), manj kot ena tretjina bo imela neželene učinke resnosti stopnje 3 ali 4 (10 % pri monoterapiji in 25 % pri kombiniranem zdravljenju). Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje resnosti so bili nevtropenija, navzea, bruhanje, povišanje AST/ALT, anemija, utrujenost, trombocitopenija, anoreksija in diareja.

Neželeni učinki so bili smrtni pri 1,9 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo, in 0,6 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo. Pogosto so nastali kot posledica kombinacije dogodkov, ki so vključevali pancitopenijo, febrilno nevtropenijo, nekateri med njimi so dobili sepso, jetrne zaplete, odpoved ledvic ali več organov in rabdomiolizo.

Tabelarični povzetek neželenih učinkov

Profil varnosti trabektedina temelji na neželenih učinkih, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, študijah varnosti v obdobju trženja in iz spontanega poročanja.

Preglednica v nadaljevanju prikazuje neželene učinke, o katerih so poročali pri bolnikih s sarkomom mehkega tkiva in karcinomom jajčnikov, ki so bili zdravljeni s trabektedinom s priporočenim režimom za vsako indikacijo. Za navedbo pogostosti so uporabljeni neželeni učinki in laboratorijske vrednosti.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnostih. Pogostnosti so razvrščene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

* Neželeni učinek zdravila le za bolnice s karcinomom jajčnika, vključno s podatki iz randomizirane študije 3. faze ET743-OVA-301 pri 672 bolnicah, ki so prejemale trabektedin (1,1 mg/m²) in PLD (30 mg/m²) vsake 3 tedne ali PLD (50 mg/m²) vsake 4 tedne, in iz študije ET743-OVC-3006, ki je vključevala 576 bolnic, ki so prejemale PLD (30 mg/m²), ki mu je sledil trabektedin (1,1 mg/m²) vsake 3 tedne, ali samostojen PLD (50 mg/m²) vsake 4 tedne.

V kraku trabektedin +PLD v študiji ET743-OVA-301 je bila pri ne-belih (pretežno azijski) bolnikih višja incidenca neželenih učinkov 3. ali stopnje 4 kot pri belih bolnikih (96 % v primerjavi s 87 %) in hudih neželenih učinkov (44 % v primerjavi s 23 % vse stopnje). Razliko so opazili zlasti v zvezi z nevtropenijo (93 % v primerjavi s 66 %), anemijo (37 % v primerjavi s 14 %) in trombocitopenijo (41

% v primerjavi s 19 %). Vendar pa je incidenca kliničnih zapletov, povezana s hematološko toksičnostjo, kot so okužbe ali krvavitve, ali takih, ki so povzročili smrt ali zaključek zdravljenja, podobna v obeh pod-populacijah.

Opis izbranih neželenih učinkov

Najpogostejši neželeni učinki Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Nevtropenija:

Nevtropenija je najpogostejša hematološka toksičnost. Potekala je po predvidenem vzorcu naglega pojava in reverzibilnosti. Redko jo je spremljala zvišana telesna temperatura ali okužba. Najnižja raven nevtrofilcev se je pojavila z mediano 15 dni, do okrevanja pa je prišlo v enem tednu. Analiza na cikel, opravljena pri bolniki, zdravljenih z monoterapijo, je pokazala, da se je nevtropenija stopnje 3 in 4 pojavila pri približno 19 % oz. 8 % ciklov. V tej populaciji se je febrilna nevtropenija pojavila pri 2

% bolnikov in < 1% ciklov.

Trombocitopenija:

Krvavitev, povezana s trombocitopenijo, se je pojavila pri < 1 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo. Analiza na cikel, opravljena pri teh bolnikih, je pokazala, da se je trombocitopenija stopnje 3 in 4 pojavila pri približno 3 % oz. < 1 % ciklov.

Anemija:

Anemija se je pojavila pri 93 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo in pri 94 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo. Odstotek slabokrvnih bolnikov ob izhodišču je bil 46 % oziroma 35 %. Analiza na cikel, opravljena pri bolnikih, zdravljenih z režimom monoterapije, je pokazala anemijo stopnje 3 in 4 pri približno 3 % oz. 1 % ciklov.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Povišan AST/ALT:

Medianin čas za dosego najvišjih vrednosti je bil 5 dni za AST in ALT. Večina vrednosti je padla na stopnjo 1 ali se je 14-15 dan vrnila na izhodiščno vrednost (glejte poglavje 4.4). Analiza na cikel, opravljena pri bolnikih, zdravljenih z režimom monoterapije je pokazala povečanje AST in ALT stopnje 3 pri 12 % oz. 20 % ciklov. Povečanje AST in ALT stopnje 4 se je pojavilo pri 1 % oz. 2 % ciklov. Večina povečanj transaminaze se je popravila na raven stopnje 1 ali tisto pred ponovnim apliciranjem v roku 15 dni in manj kot 2 % ciklov je imela čase do vrnitve na izhodiščne vrednosti daljše od 25 dni. Porast ALT in AST ni sledil kumulativnemu vzorcu, vendar je čez čas kazal nagnjenje v smer manj resnih porastov.

Hiperbilirubinemija:

Bilirubin dosega najvišje vrednosti približno en teden po začetku in se vrne na izhodiščne vrednosti približno dva tedna po začetku.

Testi delovanja jeter, ki napovedujejo hudo toksičnost (po Hy-jevem zakonu) in klinične manifestacije resnih poškodb jeter so bile občasne z incidenco individualnih znakov pod 1 % in simptomi, ki so vključevali zlatenico, hepatomegalijo ali bolečine jeter. Smrtnost v prisotnosti poškodb jeter se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov pri obeh režimih.

Drugi neželeni učinki

Odpoved jeter: Pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi, ki so bili zdravljeni s trabektedinom, so tako v okviru kliničnih preizkušanj kot tudi v okviru izkušenj v obdobju trženja poročali o redkih primerih odpovedi jeter (vključno s primeri smrtnih izidov). Nekateri možni dejavniki tveganja, ki so morda prispevali k povečani toksičnosti trabektedina, ki so jih opazili v tovrstnih primerih, so bili dajanje odmerka v neskladju s priporočenimi smernicami, morebitna interakcija s CYP3A4 zaradi mnogih konkurenčnih substratov za CYP3A4 ali inhibitorjev CYP3A4, oziroma pomanjkanje profilakse z deksametazonom.

Sindrom povečane propustnosti kapilar (CLS-Capillary Leak Syndrome): Pri uporabi trabektedina so poročali o primerih sindroma povečane prepustnosti kapilar (CLS) (vključno s primeri smrtnih izidov) (glejte poglavje 4.4.).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Podatki o učinkih prevelikega odmerka trabektedina so omejeni. Glavni pričakovani toksični učinki so gastrointestinalni, supresija kostnega mozga in toksičnost za jetra. Trenutno ni na voljo posebnega antidota za trabektedin. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike skrbno nadzirati in po potrebi nuditi simptomatično podporno nego.