Dienogest Gedeon Richter 2 mg tablete

Za zdravljenje endometrioze.

Odmerjanje

Vsak dan je treba vzeti eno tableto zdravila Dienogest Gedeon Richter brez premora, po možnosti vsak dan ob istem času, po potrebi z nekaj tekočine. Tableto se lahko vzame s hrano ali brez nje.

Tablete je treba jemati neprekinjeno, ne glede na krvavitev iz nožnice. Ko so porabljene vse tablete iz enega pretisnega omota, je treba brez prekinitve nadaljevati z jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota.

Z zdravljenjem se lahko začne kateri koli dan menstruacijskega ciklusa.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Dienogest Gedeon Richter je treba prenehati uporabljati katero koli hormonsko kontracepcijsko metodo. Če ženska potrebuje zaščito pred nosečnostjo, mora uporabljati nehormonske kontracepcijske metode (npr. pregradne metode).

Ravnanje v primeru pozabljenih tablet

Če ženska pozabi vzeti zdravilo Dienogest Gedeon Richter, bruha in/ali ima drisko (v 3 – 4 urah po zaužitju tablete), se lahko učinkovitost zdravila zmanjša. Če pozabi vzeti eno ali več tablet, naj vzame eno tableto takoj, ko se spomni, in nato nadaljuje z jemanjem tablet naslednji dan ob običajnem času. Če se tableta zaradi bruhanja ali driske ne absorbira, je treba vzeti novo tableto.

Posebne skupine bolnic

Pediatrična populacija

Zdravilo Dienogest Gedeon Richter ni indicirano za uporabo pri deklicah pred menarho.

Varnost in učinkovitost dienogest 2 mg tablet so preučevali v nenadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je trajalo 12 mesecev, pri 111 mladostnicah (12 do < 18 let) s kliničnim sumom ali potrjeno endometriozo (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Starejše bolnice

Ni indikacij za uporabo zdravila Dienogest Gedeon Richter pri starejših bolnicah.

Okvara jeter

Zdravilo Dienogest Gedeon Richter je kontraindicirano pri bolnicah, ki imajo ali so imele hudo jetrno bolezen (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Ni podatkov, ki bi nakazovali na potrebo po prilagajanju odmerkov pri bolnicah z okvaro ledvic.

Način uporabe peroralna uporaba

Glede na podatke o drugih zdravilih, ki vsebujejo samo progestogen, se zdravila Dienogest Gedeon Richter ne sme uporabljati pri spodaj naštetih stanjih. Če se med uporabo zdravila Dienogest Gedeon Richter pojavi katero od teh stanj, je treba z jemanjem tablet takoj prenehati:

• prisotna venska trombembolija

• arterijska ali srčnožilna bolezen, prisotna ali v anamnezi (npr. miokardni infarkt, cerebrovaskularni dogodek, ishemična bolezen srca)

• sladkorna bolezen z zapleti na ožilju

• prisotnost ali anamneza hude jetrne bolezni, če se kazalci delovanja jeter še niso normalizirali

• prisotnost ali anamneza (benignih ali malignih) jetrnih tumorjev

• znane maligne bolezni, občutljive za spolne hormone, ali sum nanje

• diagnostično neopredeljena krvavitev iz nožnice

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

Opozorila

Ker zdravilo Dienogest Gedeon Richter vsebuje le progestogen, se lahko predpostavi, da zanj veljajo

enaka posebna opozorila in previdnostni ukrepi, kot za druga zdravila, ki vsebujejo samo progestogen, čeprav vsa opozorila in previdnostni ukrepi ne temeljijo na izsledkih kliničnih študij z dienogest 2 mg tabletami.

Če se pojavi ali poslabša katero od spodaj navedenih stanj ali dejavnikov tveganja, je treba pri vsaki bolnici pred začetkom ali nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Dienogest Gedeon Richter pretehtati koristi in tveganja.

Močne krvavitve iz maternice

Krvavitve iz maternice, na primer pri ženskah z adenomiozo ali leiomiomom maternice, se lahko pri uporabi zdravila Dienogest Gedeon Richter poslabšajo. Močna in neprekinjena krvavitev lahko povzroči anemijo (v nekaterih primerih hudo). V primeru anemije je potrebno razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Dienogest Gedeon Richter.

Spremembe v vzorcu krvavitev

Pri večini bolnic, ki so bile zdravljene z zdravilom Dienogest Gedeon Richter, so se pojavile spremembe v vzorcu mesečnih krvavitev (glejte poglavje 4.8).

Žilne bolezni

Glede na epidemiološke študije je le malo dokazov o povezanosti zdravil, ki vsebujejo samo progestogen, z večjim tveganjem za miokardni infarkt ali možgansko trombembolijo. Tveganje za srčnožilne in možganske dogodke je bolj povezano z naraščajočo starostjo, hipertenzijo in kajenjem. Zdravila, ki vsebujejo samo progestogen, lahko pri ženskah s hipertenzijo rahlo povečajo tveganje za možgansko kap.

Nekatere študije kažejo rahlo večje tveganje za pojav venske trombembolije (globoke venske tromboze, pljučne embolije) v povezavi z zdravili, ki vsebujejo samo progestogen, vendar to povečanje ni statistično značilno. Med splošno znanimi dejavniki tveganja za pojav venske trombembolije (VTE) so pozitivna osebna ali družinska anamneza (VTE pri sorojencu ali enem od staršev v sorazmerno zgodnji starosti), starost, debelost, dolgotrajna imobilizacija, večji kirurški posegi in hujše poškodbe. V primeru dolgotrajne imobilizacije je priporočljivo prekiniti z jemanjem zdravila Dienogest Gedeon Richter (vsaj štiri tedne pred načrtovanim kirurškim posegom) in zdravljenje ponovno začeti šele dva tedna po popolni remobilizaciji.

V puerperiju je treba upoštevati večje tveganje za pojav trombembolije.

Če se pojavijo simptomi arterijskega ali venskega trombotičnega dogodka ali sum na takšen dogodek, je treba zdravljenje takoj prenehati.

Tumorji

Metaanaliza 54 epidemioloških študij je pokazala rahlo povečano relativno tveganje (RT = 1,24) za raka dojke pri ženskah, ki trenutno jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, predvsem estrogensko-progestogenske pripravke. Povečano tveganje postopoma izzveni v desetih letih po prenehanju jemanja kombiniranega peroralnega kontraceptiva (KPK). Ker je rak dojke pri ženskah, mlajših od 40 let, redek, je dodatno število primerov odkritega raka dojke pri ženskah, ki jemljejo ali so jemale kombinirane peroralne kontraceptive, majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj.

Tveganje za odkritje raka dojke je pri ženskah, ki jemljejo zdravila, ki vsebujejo samo progestogen, verjetno podobno kot pri tistih, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive. Ker so za zdravila, ki vsebujejo samo progestogen, podatki pridobljeni pri veliko manjši populaciji žensk, so ti podatki manj zanesljivi kot za kombinirane peroralne kontraceptive. Te študije ne dokazujejo vzročne povezave.

Opaženo povečanje tveganja je lahko posledica zgodnejšega odkritja raka dojke pri ženskah, ki jemljejo peroralne kontraceptive, bioloških učinkov peroralnih kontraceptivov ali kombinacije obojega. Pri ženskah, ki jemljejo/so jemale peroralne kontraceptive, je rak dojke odkrit praviloma v klinično manj napredovalem stanju kot rak, odkrit pri ženskah, ki jih niso nikoli jemale.

V redkih primerih so pri ženskah, ki so jemale hormone, kakršnega vsebuje zdravilo Dienogest Gedeon Richter, poročali o benignih, še redkeje pa o malignih jetrnih tumorjih. V posameznih primerih so ti tumorji povzročili smrtno nevarne intraabdominalne krvavitve. Če se pri ženski, ki jemlje zdravilo Dienogest Gedeon Richter, pojavijo močne bolečine v zgornjem delu trebuha, povečanje jeter ali znaki intraabdominalne krvavitve, je treba v diferencialni diagnozi upoštevati možnost jetrnega tumorja.

Osteoporoza

Spremembe mineralne kostne gostote (MKG).

12 mesecev trajajoče zdravljenje z dienogest 2 mg tabletami pri mladostnicah (12 do < 18 let) je bilo povezano z zmanjšanjem mineralne kostne gostote (MKG) v ledvenem delu hrbtenice (L2 – L4).

Povprečna relativna sprememba MKG od izhodiščne vrednosti do konca zdravljenja je bila - 1,2 %, v razponu od - 6 % do 5 % (95 % interval zaupanja: - 1,70 % in - 0,78 %, n = 103).

Ponovne meritve, 6 mesecev po zaključenem zdravljenju v podskupini z znižanimi vrednostmi MKG so pokazale trend okrevanja. (Povprečna relativna sprememba od izhodiščne vrednosti: - 2,3 % ob koncu zdravljenja in - 0,6 %, 6 mesecev po zaključenem zdravljenju, v razponu od - 9 % do 6 % (95 % interval zaupanja: - 1,20 % in 0,06 % (n = 60)).

Izguba MKG je posebej zaskrbljujoča med odraščanjem in v zgodnjem odraslem obdobju, kritičnem obdobju za rast kosti. Ni znano, ali bo zaradi zmanjšane MKG pri tej populaciji kasneje v življenju zmanjšana največja kostna masa in povečano tveganje za zlome (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Pri bolnicah, pri katerih obstaja povečano tveganje za osteoporozo, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Dienogest Gedeon Richter skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji, saj se med zdravljenjem z dienogest 2 mg tabletami vrednosti endogenih estrogenov zmerno znižajo (glejte poglavje 5.1).

Pri ženskah vseh starosti je za zdrave kosti pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D, z dieto ali s prehranskimi dopolnili.

Druga stanja

Bolnice z anamnezo depresije je treba natančno spremljati; če se depresija ponovi v hujši obliki, je treba jemanje zdravila prekiniti.

Dienogest pri normotenzivnih ženskah praviloma ne vpliva na krvni tlak. Če se med jemanjem zdravila Dienogest Gedeon Richter pojavi trajna, klinično pomembna hipertenzija, je priporočljivo zdravljenje z zdravilom Dienogest Gedeon Richter prekiniti in začeti z zdravljenjem hipertenzije.

Če se ponovita holestatska zlatenica in/ali srbenje, ki sta se prvič pojavila med nosečnostjo ali predhodno uporabo spolnih steroidov, je treba jemanje zdravila Dienogest Gedeon Richter prekiniti.

Dienogest lahko rahlo vpliva na periferno odpornost proti insulinu in toleranco za glukozo. Ženske s sladkorno boleznijo, zlasti tiste z anamnezo sladkorne bolezni v nosečnosti, je treba med zdravljenjem z zdravilom Dienogest Gedeon Richter skrbno spremljati.

Občasno se lahko pojavi kloazma, zlasti pri ženskah z anamnezo nosečniške kloazme. Ženske, nagnjene h kloazmi, se morajo med zdravljenjem z zdravilom Dienogest Gedeon Richter izogibati soncu in ultravijoličnemu sevanju.

Če ženska, ki uporablja kontraceptive, ki vsebujejo samo progestogen, zanosi, je verjetnost za zunajmaternično nosečnost večja kot pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive. Zato je treba pri ženskah z anamnezo zunajmaternične nosečnosti ali motenega delovanja jajcevodov pred uporabo zdravila Dienogest Gedeon Richter skrbno pretehtati koristi in tveganja.

Med uporabo zdravila Dienogest Gedeon Richter se lahko v jajčnikih pojavijo persistentni folikli (ki jih pogosto imenujejo funkcionalne ciste jajčnikov). Večina teh foliklov je asimptomatskih, čeprav lahko nekatere spremljajo bolečine v predelu medenice.

Laktoza

Ena tableta zdravila Dienogest Gedeon Richter vsebuje 62,80 mg laktoze monohidrata. Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Opozorilo: Glede možnih interakcij preberite tudi navodila za uporabo zdravil, ki jih jemljete sočasno.

Vpliv drugih zdravil na zdravilo Dienogest Gedeon Richter

Progestogeni, tudi dienogest, se presnovijo predvsem preko encimskega sistema citokrom P450 3A4 (CYP3A4) v črevesni sluznici in jetrih. Zato lahko induktorji ali zaviralci CYP3A4 vplivajo na presnovo progestogenskih zdravil.

Večji očistek spolnih hormonov zaradi indukcije encimov lahko zmanjša terapevtski učinek zdravila Dienogest Gedeon Richter in povzroči neželene učinke, npr. spremembe v vzorcu krvavitev iz maternice.

Manjši očistek spolnih hormonov zaradi inhibicije encimov lahko poveča terapevtski učinek dienogest 2 mg tablet in povzroči neželene učinke.

Snovi, ki povečujejo očistek spolnih hormonov (zmanjšana učinkovitost z indukcijo encimov), npr.: fenitoin, barbiturati, primidon, karbamazepin, rifampicin in morda tudi okskarbazepin, topiramat, felbamat, grizeofulvin in zeliščni pripravki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum).

Indukcijo encimov lahko opazimo že po nekaj dneh zdravljenja. Največja indukcija encimov je praviloma opazna v nekaj tednih. Po prenehanju zdravljenja se indukcija encimov lahko ohrani še približno 4 tedne.

Vpliv induktorja CYP3A4 rifampicina so preučevali pri zdravih ženskah po menopavzi. Sočasno jemanje rifampicina in tablet z estradiolvaleratom/dienogestom je pomembno zmanjšalo koncentracije dienogesta in estradiola v stanju dinamičnega ravnovesja in njuno sistemsko izpostavljenost.

Sistemska izpostavljenost (merjena z AUC(0–24 h)) dienogesta in estradiola v stanju dinamičnega ravnovesja se je zmanjšala za 83 % oziroma 44 %.

Snovi z različnimi učinki na očistek spolnih hormonov

Pri sočasni uporabi spolnih hormonov lahko mnogo kombinacij zaviralcev HIV proteaze in zaviralcev nenukleozidne reverzne transkriptaze, vključno kombinacija z zaviralci virusa hepatitisa C (HCV), poveča ali zmanjša koncentracije progestina v plazmi. Končni učinek teh sprememb je v nekaterih primerih lahko klinično pomemben.

Snovi, ki zmanjšujejo očistek spolnih hormonov (zaviralci encimov)

Dienogest je substrat citokroma P450 (CYP) 3A4.

Klinični pomen možnih interakcij z zaviralci encimov ostaja neznan.

Sočasna uporaba močnih zaviralcev encima CYP3A4 lahko poveča koncentracije dienogesta v plazmi.

Sočasna uporaba z močnim zaviralcem encima CYP3A4 ketokonazolom je 2,9-kratno povečala AUC(0-24 h) dienogesta v stanju dinamičnega ravnovesja. Pri sočasni uporabi z zmernim zaviralcem eritromicinom se je AUC(0-24 h) dienogesta v stanju dinamičnega ravnovesja povečala za 1,6-krat.

Vpliv zdravila Dienogest Gedeon Richter na druga zdravila

Glede na inhibicijske študije in vitro klinično pomembne interakcije dienogesta s presnovo drugih zdravil prek encimskega sistema citokrom P450 niso verjetne.

Medsebojno delovanje s hrano

Standardiziran zelo masten obrok ni vplival na biološko uporabnost zdravila Dienogest Gedeon Richter.

Laboratorijske preiskave

Uporaba progestogenov lahko vpliva na izvide nekaterih laboratorijskih preiskav, med drugim na biokemične parametre delovanja jeter, ščitnice, nadledvičnih žlez in ledvic, na plazemsko koncentracijo (transportnih) beljakovin (npr. vezalnih globulinov za kortikosteroide in lipidnih/lipoproteinskih frakcij), na parametre presnove ogljikovih hidratov in parametre koagulacije in fibrinolize.

Spremembe so praviloma znotraj normalnih laboratorijskih vrednosti.

Nosečnost

Podatki o uporabi dienogesta pri nosečnicah so omejeni.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih in posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Dienogest Gedeon Richter se ne sme uporabljati v nosečnosti, saj zdravljenje endometrioze pri nosečnicah ni potrebno.

Dojenje

Med dojenjem se zdravljenja z zdravilom Dienogest Gedeon Richter ne priporoča.

Ni znano, ali se dienogest izloča v materino mleko. Podatki pri živalih kažejo na izločanje dienogesta v mleko podgan.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Dienogest Gedeon Richter, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Glede na razpoložljive podatke, je med zdravljenjem z zdravilom Dienogest Gedeon Richter ovulacija zavrta pri večini bolnic, vendar zdravilo Dienogest Gedeon Richter ni kontraceptiv.

Če je potrebna zaščita pred nosečnostjo, mora ženska uporabljati nehormonske kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.2).

Glede na razpoložljive podatke se menstruacijski ciklus normalizira v dveh mesecih po prenehanju zdravljenja z zdravilom Dienogest Gedeon Richter.

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo dienogest, niso opazili vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki so navedeni po klasifikaciji MedDRA.

Za opis določenega učinka ter njegovih sinonimov in sorodnih stanj je uporabljen najustreznejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Neželeni učinki so pogostejši v prvih mesecih zdravljenja z dienogest 2 mg tabletami in v nadaljevanju zdravljenja izzvenijo. Pojavijo se lahko spremembe v vzorcu krvavitev, kot so krvav izcedek, neredne krvavitve ali amenoreja. V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnicah, ki so jemale dienogest 2 mg tablete. Najpogostejši neželeni učinki med zdravljenjem z dienogest 2 mg tabletami so glavobol (9 %), neprijeten občutek v dojkah (5,4 %), depresivno razpoloženje (5,1 %) in akne (5,1 %).

Pri večini bolnic zdravljenih z dienogest 2 mg tabletami so opazili spremembe v vzorcu mesečnih krvavitev. Vzorci mesečnih krvavitev so bili ocenjeni sistematično z uporabo dnevnikov bolnic in ovrednoteni po referenčni metodi WHO 90. V prvih 90 dneh zdravljenja z dienogest 2 mg tabletami so opazili naslednje vzorce krvavitev (n = 290; 100 %): amenoreja (1,7 %), redke krvavitve (27,2 %), pogoste krvavitve (13,4 %), neredne krvavitve (35,2 %), podaljšane krvavitve (38,3 %), normalne krvavitve, t.j. nobena od naštetih kategorij (19,7 %). Med četrtim referenčnim obdobjem so opazili naslednje vzorce krvavitev (n = 149; 100 %): amenoreja (28,2 %), redke krvavitve (24,2 %), pogoste krvavitve (2,7 %), neredne krvavitve (21,5 %), podaljšane krvavitve (4,0 %), normalne krvavitve, t.j. nobena od naštetih kategorij (22,8 %). O spremembah vzorca mesečnih krvavitev kot neželenem učinku so bolnice poročale le občasno (glejte preglednico 1).

Preglednica 1 navaja pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali med zdravljenjem z dienogest 2 mg tabletami, po organskih sistemih po klasifikaciji MedDRA (MedDRA System Organ Class). V vsaki skupini so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je navedena kot pogosti (≥1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100).

Pogostnosti temeljijo na zbranih podatkih iz štirih kliničnih preskušanj, v katere je bilo vključeno 332 bolnic (100 %).

Preglednica 1, neželeni učinki, klinična preskušanja III. faze, n = 332

Zmanjšanje mineralne kostne gostote

V nenadzorovanem kliničnem preskušanju pri 111 mladostnicah (12 do < 18 let), ki so se zdravile z dienogest 2 mg tabletami, so 103 mladostnicam izmerili mineralno kostno gostoto. Približno 72 % preskušankam v tej študiji se je po 12 mesecih uporabe zmanjšala MKG v ledvenem delu hrbtenice (L2 – L4) (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Študije akutne toksičnosti z dienogestom niso pokazale tveganja za pojav akutnih neželenih učinkov v primeru nenamerne uporabe večkrat preseženega dnevnega terapevtskega odmerka. Specifičnega antidota ni. Vsakodnevno uživanje od 20 do 30 mg dienogesta (kar je od 10- do 15-krat večji odmerek kot v tabletah Dienogest Gedeon Richter) v obdobju 24 tednov so ženske zelo dobro prenašale.