Adempas 1,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Adempas 1,5 mg
Kronična trombembolična pljučna hipertenzija (CTEPH - chronic thromboembolic pulmonary hypertension)
Zdravilo Adempas je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov II. do III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO z
- neoperabilno CTEPH,
-
perzistentno ali ponovno CTEPH po kirurškem zdravljenju, za izboljšanje telesne zmogljivosti (glejte poglavje 5.1).
Pljučna arterijska hipertenzija (PAH - pulmonary arterial hypertension)
Odrasli
Zdravilo Adempas, kot monoterapija ali v kombinaciji z antagonisti endotelinskih receptorjev, je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH) II. do III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO za izboljšanje telesne zmogljivosti (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Zdravilo Adempas je v kombinaciji z antagonisti endotelinskih receptorjev indicirano za zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih od 6 do manj kot 18 let s PAH II. do III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje sme uvesti in nadzirati samo zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem CTEPH ali PAH.
Odmerjanje
Začetni odmerek
Priporočeni začetni odmerek je 1 mg 3-krat na dan 2 tedna. Tablete je treba vzeti 3-krat na dan, približno vsakih 6 do 8 ur (glejte poglavje 5.2).
Titracija
Odrasli bolniki
Odmerek je treba povečevati v 2-tedenskih intervalih za 0,5 mg 3-krat na dan do največ 2,5 mg 3-krat na dan, če je sistolični krvni tlak ≥ 95 mmHg in če bolnik nima znakov ali simptomov hipotenzije. Pri nekaterih bolnikih s PAH se lahko doseže ustrezni odziv pri merjenju prehojene razdalje v testu šestminutne hoje (6MWD - 6-minute walk distance) že z odmerkom 1,5 mg 3-krat na dan (glejte poglavje 5.1). Če se sistolični krvni tlak zniža pod 95 mmHg, je treba odmerek vzdrževati, če bolnik nima znakov ali simptomov hipotenzije. Če se kadar koli v obdobju titriranja odmerka sistolični krvni tlak zniža pod 95 mmHg in ima bolnik znake ali simptome hipotenzije, je treba trenutni odmerek zdravila zmanjšati za 0,5 mg 3-krat na dan.
Pediatrični bolniki s PAH, stari od 6 do < 18 let, s telesno maso ≥ 50 kg
Zdravilo Adempas je za pediatrično uporabo za bolnike s telesno maso ≥ 50 kg na voljo v obliki tablete.
Titracijo odmerka riocigvata je treba opraviti na podlagi bolnikovega sistoličnega krvnega tlaka in splošnega prenašanja, po presoji lečečega zdravnika/zdravstvenega delavca. Če bolnik nima znakov ali simptomov hipotenzije in je sistolični krvni tlak ≥ 90 mmHg v starostni skupini od 6 do < 12 let oz. ≥ 95 mmHg v starostni skupini od 12 do < 18 let, je treba odmerek postopno povečevati po 0,5 mg 3-krat na dan v 2-tedenskih intervalih do največjega dnevnega odmerka 3-krat po 2,5 mg.
Če se sistolični krvni tlak zniža pod te navedene vrednosti, je treba odmerek vzdrževati, dokler bolnik nima znakov ali simptomov hipotenzije. Če se kadar koli v obdobju titriranja odmerka navzgor sistolični krvni tlak zniža pod navedene vrednosti in ima bolnik znake ali simptome hipotenzije, je treba trenutni odmerek zdravila zmanjšati za 0,5 mg 3-krat na dan.
Vzdrževalni odmerek
S titriranjem ugotovljeni odmerek za posameznega bolnika je treba vzdrževati, razen če se pojavijo znaki in simptomi hipotenzije.
Največji dnevni odmerek za odrasle in pediatrične bolnike s telesno maso najmanj 50 kg je 7,5 mg (tj. 2,5 mg 3-krat na dan).
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, mora zdravljenje nadaljevati z naslednjim odmerkom ob običajnem času.
Če bolnik zdravila ne prenaša, se lahko odmerek kadar koli zmanjša.
Pediatrični bolniki s PAH, s telesno maso manj kot 50 kg
Zdravilo Adempas je na voljo v obliki zrnc za peroralno suspenzijo za zdravljenje pediatričnih bolnikov s PAH, starih najmanj 6 let in s telesno maso manj kot 50 kg – za nadaljnja navodila glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Adempas zrnca za peroralno suspenzijo. Bolniki lahko med zdravljenjem zaradi sprememb telesne mase preidejo s tablet na peroralno suspenzijo oz. obratno.
Prekinitev zdravljenja
Če je treba zdravljenje prekiniti za 3 dni ali več, je treba zdravljenje ponovno začeti z odmerkom 1 mg 3-krat na dan 2 tedna, nato pa zdravljenje nadaljevati s titriranjem odmerka, kot je opisano zgoraj.
Prehod med zaviralci fosfodiesteraze-5 (PDE5) in riocigvatom
Z uporabo sildenafila je treba pri odraslih in otrocih prenehati vsaj 24 ur pred uporabo riocigvata. Z uporabo tadalafila je treba pri odraslih prenehati vsaj 48 ur, pri otrocih pa 72 ur pred uporabo riocigvata.
Z uporabo riocigvata je treba pri odraslih in otrocih prenehati vsaj 24 ur pred uporabo zaviralcev PDE5.
Po vsakem prehodu na drugo zdravilo je priporočljivo spremljati bolnika glede znakov in simptomov hipotenzije (glejte poglavja 4.3, 4.5 in 5.1).
Posebne populacije
Titriranje odmerka na začetku zdravljenja omogoča prilagoditev le-tega bolnikovim potrebam.
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) obstaja večje tveganje za hipotenzijo, zato je pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Bolnikov s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) niso preučevali, zato je pri teh bolnikih uporaba riocigvata kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child Pugh B) je bila izpostavljenost temu zdravilu večja (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost.
Kliničnih podatkov pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, z jetrno okvaro ni na voljo.
Ledvična okvara
Podatki o bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) so omejeni in na voljo ni podatkov o bolnikih na dializi. Zato se uporaba riocigvata pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z blago in zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 80–30 ml/min) je bila izpostavljenost temu zdravilu večja (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z ledvično okvaro je tveganje za hipotenzijo večje, zato je pri teh bolnikih pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost.
Kliničnih podatkov pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, z ledvično okvaro ni na voljo.
Bolniki na stabilnih odmerkih močnih zaviralcev več presnovnih poti CYP / P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein)
Sočasna uporaba riocigvata z močnimi zaviralci več presnovnih poti CYP in P-gp/BCRP, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir), poveča izpostavljenost riocigvatu (glejte poglavje 4.5). Pri uvedbi riocigvata bolnikom s stabilnimi odmerki močnih zaviralcev več presnovnih poti CYP in P-gp/BCRP je treba razmisliti o začetnem odmerku 0,5 mg 3-krat na dan, da se zmanjša tveganje za hipotenzijo. Pri uvedbi zdravila in v času zdravljenja je treba spremljati znake in simptome hipotenzije. Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo znaki in simptomi hipotenzije in imajo odmerek riocigvata večji ali enak 1,0 mg, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.5). Kliničnih podatkov pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, ki bi prejemali sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi zaviralci CYP/P-gp in BCRP, ni na voljo.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost riocigvata nista bili dokazani pri naslednjih pediatričnih populacijah:
- pri otrocih, starih < 6 let (glejte poglavje 4.1), zaradi varnostnih razlogov. Predklinični podatki kažejo neželene učinke na rastoče kosti (glejte poglavje 5.3).
- pri otrocih s PAH, starih od 6 do < 12 let, s sistoličnim krvnim tlakom < 90 mmHg na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.3);
- pri otrocih in mladostnikih s PAH, starih od 12 do < 18 let, s sistoličnim krvnim tlakom < 95 mmHg na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.3);
- pri otrocih in mladostnikih s CTEPH, starih < 18 let (glejte poglavje 4.1).
Podatkov iz kliničnih preskušanj ni na voljo. Zato se uporabe riocigvata pri teh populacijah ne priporoča.
Kadilci
Kadilcem je treba svetovati, da prenehajo s kajenjem, ker obstaja tveganje za slabši odziv na zdravljenje. Koncentracije riocigvata v plazmi so pri kadilcih manjše kot pri nekadilcih. Bolnikom, ki kadijo ali med zdravljenjem začnejo kaditi, bo morda treba odmerek povečati do največjega dnevnega odmerka 2,5 mg 3-krat na dan (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Pri bolnikih, ki prenehajo kaditi, bo morda treba odmerek zmanjšati. Način uporabe peroralna uporaba
Hrana
Riocigvat se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Ker je najvišja koncentracija riocigvata v plazmi, vzetega na tešče, večja od najvišje koncentracije riocigvata vzetega po obroku, se pri bolnikih, ki so nagnjeni k hipotenziji, iz previdnostnih razlogov ne priporoča spreminjanje načina jemanja riocigvata tako, da je enkrat vzet na tešče, drugič pa s hrano, ali obratno (glejte poglavje 5.2).
Zdrobljene tablete
Za bolnike, ki ne morejo požirati celih tablet, se lahko tablete zdravila Adempas zdrobijo in zmešajo z vodo ali mehko hrano tik pred peroralno uporabo (glejte poglavje 5.2).
-
sočasna uporaba z zaviralci PDE5 (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (glejte poglavji 4.2 in 4.5)
-
huda jetrna okvara (Child Pugh C)
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
sočasna uporaba z nitrati ali donorji dušikovega oksida (npr. amilnitrit) v kakršni koli obliki, vključno z rekreacijskimi drogami, t. i. »poppers« (glejte poglavje 4.5)
-
sočasna uporaba z drugimi spodbujevalci topne gvanilat-ciklaze
-
začetek zdravljenja za:
-
otroke, stare od 6 do < 12 let, s sistoličnim krvnim tlakom < 90 mmHg
-
bolnike, stare ≥ 12 let, s sistoličnim krvnim tlakom < 95 mmHg
-
-
bolniki s pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico (PH-IIP) (glejte poglavje 5.1)
Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo so študije z riocigvatom izvedli predvsem pri idiopatski ali dedni PAH in PAH, povezani z boleznijo veziva. Uporabe riocigvata se ne priporoča pri drugih, neraziskanih oblikah PAH (glejte poglavje 5.1).
Pri kronični trombembolični pljučni hipertenziji je pljučna endarteriektomija metoda izbora za zdravljenje, saj je potencialno kurativna. Glede na običajno klinično prakso, je treba strokovno oceno o primernosti kirurškega posega pri bolniku opraviti pred zdravljenjem z riocigvatom.
Pljučna venookluzivna bolezen
Pljučni vazodilatatorji lahko močno poslabšajo kardiovaskularno stanje bolnikov s pljučno venookluzivno boleznijo (PVOD - pulmonary veno-occlusive disease). Zato se uporabe riocigvata ne priporoča pri teh bolnikih. Če se pojavijo znaki pljučnega edema, je treba pomisliti na možnost pridružene pljučne venookluzivne bolezni in zdravljenje z riocigvatom prekiniti.
Krvavitev v dihalih
Pri bolnikih s pljučno hipertenzijo je večja verjetnost krvavitev v dihalih, predvsem pri bolnikih, ki se zdravijo z antikoagulanti. Pri bolnikih, ki jemljejo antikoagulante, se priporoča skrbno spremljanje v skladu z običajno klinično prakso.
Tveganje za resne in smrtne krvavitve v dihalih se lahko med zdravljenjem z riocigvatom še poveča, predvsem ob prisotnosti dejavnikov tveganja, kot so nedavne resne hemoptize, vključno s tistimi po embolizaciji bronhialnih arterij. Pri bolnikih z resno hemoptizo v anamnezi ali predhodno embolizacijo bronhialnih arterij, se je treba uporabi riocigvata izogibati. V primeru krvavitve v dihalih mora zdravnik redno ocenjevati korist nadaljevanja zdravljenja v primerjavi s tveganjem.
Resne krvavitve so se pojavile pri 2,4 % (12/490) bolnikov, ki so jemali riocigvat, v primerjavi z 0/214 bolnikov, ki so jemali placebo. Resna hemoptiza se je pojavila pri 1 % (5/490) bolnikov, ki so jemali riocigvat, v primerjavi z 0/214 bolnikov, ki so jemali placebo, vključno z enim smrtnim izidom. Med resne krvavitve so bili prav tako vključeni dve bolnici s krvavitvijo iz nožnice, dva bolnika s krvavitvijo iz mesta vstavitve katetra, in po en bolnik s subduralnim hematomom, hematemezo in krvavitvijo v trebušno votlino.
Hipotenzija
Riocigvat deluje vazodilatacijsko, kar ima lahko za posledico znižanje krvnega tlaka. Preden zdravnik predpiše riocigvat, mora skrbno oceniti, ali bi lahko vazodilatacijski učinki riocigvata vplivali na nekatera obstoječa stanja bolnika (npr. bolniki, ki uporabljajo antihipertenzivna zdravila ali hipotenzija med mirovanjem, hipovolemija, huda obstrukcija izstisa iz levega prekata ali avtonomna okvara).
Riocigvata se ne sme uporabljati pri bolnikih s sistoličnim krvnim tlakom nižjim od 95 mmHg (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih, starejših od 65 let, je tveganje za hipotenzijo večje, zato je pri uporabi riocigvata pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Ledvična okvara
Podatki pri odraslih bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) so omejeni in na voljo ni podatkov o bolnikih na dializi, zato se uporaba riocigvata ne priporoča pri teh bolnikih.
Bolniki z blago in zmerno ledvično okvaro so bili vključeni v ključne študije. Pri teh bolnikih je izpostavljenost riocigvatu večja (glejte poglavje 5.2). Ker je pri teh bolnikih tveganje za hipotenzijo večje, je pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost.
Jetrna okvara
Izkušenj pri odraslih bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) ni; uporaba riocigvata je pri teh bolnikih kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Farmakokinetični podatki kažejo večjo izpostavljenost riocigvatu pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) (glejte poglavje 5.2). Pri titriranju odmerka je potrebna posebna previdnost.
Ker ni kliničnih izkušenj z riocigvatom pri bolnikih s povečanimi vrednostmi jetrnih aminotransferaz (> 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ULN - Upper Limit of Normal)) ali s povečanimi vrednostmi direktnega bilirubina (> 2 x ULN) pred začetkom zdravljenja, se uporaba riocigvata pri teh bolnikih ne priporoča.
Nosečnost/kontracepcija
Riocigvat je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Ženske, pri katerih obstaja možnost, da zanosijo, morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije. Priporoča se mesečna uporaba testov za ugotavljanje nosečnosti.
Kadilci
Koncentracije riocigvata v plazmi so pri kadilcih manjše kot pri nekadilcih. Bolnikom, ki med zdravljenjem začnejo ali prenehajo kaditi, bo morda treba odmerek prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo Adempas vsebuje laktozo
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo Adempas vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Zato absolutni obseg medsebojnega delovanja pri pediatrični populaciji ni znan. Pri pediatrični populaciji je treba upoštevati podatke o medsebojnem delovanju, pridobljene pri odraslih, in opozorila v poglavju 4.4.
Farmakodinamične interakcije
Nitrati
V klinični študiji je največji odmerek riocigvata (2,5 mg tablete 3-krat na dan) povečal hipotenzivni učinek nitroglicerina (0,4 mg), vzetega sublingvalno, 4 do 8 ur po zaužitju zdravila Adempas. Zato je sočasna uporaba riocigvata z nitrati ali donorji dušikovega oksida (npr. amilnitrit) v kakršni koli obliki, vključno z rekreacijskimi drogami, t. i. »poppers«, kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci PDE5
Predklinične študije na živalskih modelih so pokazale aditiven učinek na znižanje sistemskega krvnega tlaka, pri uporabi riocigvata v kombinaciji s sildenafilom ali vardenafilom. Pri povečevanju odmerkov so v nekaterih primerih opazili več kot aditivne učinke na sistemski krvni tlak.
V študiji medsebojnega delovanja, v katero je bilo vključenih 7 bolnikov s PAH, ki so bili stabilni na zdravljenju s sildenafilom (20 mg 3-krat na dan), so enkratni odmerki riocigvata (0,5 mg in nato 1 mg) pokazali aditivne hemodinamične učinke. Odmerkov, večjih od 1 mg riocigvata, v tej študiji niso preučevali.
V kombinirani 12-tedenski študiji, v katero je bilo vključenih 18 bolnikov s PAH, ki so bili stabilni na zdravljenju s sildenafilom (20 mg 3-krat na dan) in riocigvatom (1,0 mg do 2,5 mg 3-krat na dan), so to zdravljenje primerjali z zdravljenjem samo s sildenafilom. V dolgotrajnem podaljšanju študije (brez primerjalne skupine) je sočasna uporaba sildenafila in riocigvata povzročila pogostejše prekinitve zdravljenja, predvsem zaradi hipotenzije. Koristni klinični učinki omenjene kombinacije zdravil v preučevani populaciji niso bili ugotovljeni.
Sočasna uporaba riocigvata z zaviralci PDE5 (kot so sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).
V nenadzorovani 24-tedenski študiji RESPITE so preučevali prehod z zaviralcev PDE5 na riocigvat pri 61 odraslih bolnikih s PAH, ki so bili stabilni na zdravljenju z zaviralci PDE5. Vsi bolniki so spadali v III. funkcijski razred po klasifikaciji SZO in 82 % jih je prejemalo osnovno zdravljenje z antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA - endothelin receptor antagonist). Ob prehodu z zaviralcev PDE5 na riocigvat je bil mediani čas brez zdravljenja 1 dan za sildenafil in 3 dni za tadalafil. Na splošno je varnostni profil, ki so ga opazili v študiji, primerljiv s tistim, ki so ga opazili v ključnih preskušanjih; v prehodnih obdobjih niso poročali o resnih neželenih učinkih. Šest bolnikov (10 %) je imelo vsaj eno klinično poslabšanje, vključno z dvema smrtnima primeroma, ki nista bila povezana z zdravilom v preskušanju. Spremembe od izhodiščnega stanja kažejo na ugodne učinke pri izbranih bolnikih, tj. izboljšanje glede prehojene razdalje v testu šestminutne hoje (+ 31 m), ravni N-terminalnega natriuretičnega propeptida tipa B (NT-proBNP) (-347 pg/ml) in odstotne porazdelitve za razvrstitev v I./II./III./IV. funkcijski razred po klasifikaciji SZO (2 %/52 %/46 %/0 %) in srčni indeks (+ 0,3 l/min/m2).
Spodbujevalci topne gvanilat-ciklaze
Sočasna uporaba riocigvata z drugimi spodbujevalci topne gvanilat-ciklaze je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Varfarin/fenprokumon
Sočasno zdravljenje z riocigvatom in varfarinom ni vplivalo na spremembo protrombinskega časa, doseženega z antikoagulantom. Ni pričakovati, da bi sočasna uporaba riocigvata z drugimi derivati kumarina (npr. fenprokumon) vplivala na protrombinski čas.
In vivo je dokazano, da ni farmakokinetičnih interakcij med riocigvatom in varfarinom, ki je substrat CYP2C9.
Acetilsalicilna kislina
Riocigvat pri ljudeh ni dodatno podaljšal časa krvavitve po uporabi acetilsalicilne kisline, ali vplival na agregacijo trombocitov.
Vpliv drugih učinkovin na riocigvat
Riocigvat se odstranjuje iz telesa z oksidativno presnovo, v glavnem preko citokroma P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), v nespremenjeni obliki pa z žolčem/blatom in glomerulno filtracijo skozi ledvice.
Sočasna uporaba močnih zaviralcev več presnovnih poti CYP in P-gp/BCRP
Sočasna uporaba riocigvata z močnimi zaviralci več presnovnih poti CYP in P-gp/BCRP, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir), povzroči izrazito povečanje izpostavljenosti riocigvatu. Sočasna uporaba s HAART kombinacijami je povzročila do 160 % povečanje povprečne AUC in približno 30 % povečanje povprečne Cmax riocigvata. Varnostni profil, ki so ga opazili pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so jemali
enkratni odmerek 0,5 mg riocigvata hkrati z različnimi kombinacijami zdravil proti virusu HIV, uporabljenih v HAART, je bil na splošno primerljiv z varnostnim profilom pri drugih populacijah bolnikov. Sočasna uporaba s 400 mg ketokonazola enkrat na dan je povzročila 150 % (razpon do 370 %) povečanje povprečne AUC in 46 % povečanje povprečne Cmax riocigvata. Končni razpolovni čas se je povečal s 7,3 na 9,2 ure, celokupni očistek iz telesa pa se je zmanjšal s 6,1 na 2,4 l/h.
Oceniti je treba razmerje med koristjo in tveganjem za vsakega bolnika posebej, preden se predpiše riocigvat bolnikom, ki jemljejo stabilne odmerke močnih zaviralcev več presnovnih poti CYP in P-gp/BCRP. Da bi se zmanjšalo tveganje za hipotenzijo kadar se riocigvat uvede bolnikom na stabilnih odmerkih močnih zaviralcev več presnovnih poti CYP (predvsem CYPA1 in CYP3A4) in P-gp/BCRP, je treba razmisliti o zmanjšanju začetnega odmerka. Priporočljivo je spremljanje teh bolnikov glede znakov in simptomov hipotenzije (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki jemljejo stabilne odmerke riocigvata, se uvedbe močnih zaviralcev več presnovnih poti CYP in P-gp/BCRP ne priporoča, ker prilagoditev odmerkov pri teh bolnikih ni mogoča zaradi omejenih podatkov. Razmisliti je treba o alternativnem zdravljenju.
Sočasna uporaba zaviralcev CYP1A1, UGT1A1 in UGT1A9
Med rekombinantnimi izooblikami CYP, ki so jih raziskovali in vitro, je CYP1A1 najučinkoviteje kataliziral tvorbo glavnega presnovka riocigvata. Razred zaviralcev tirozin kinaze je bil opredeljen kot močni zaviralci CYP1A1, pri čemer sta erlotinib in gefitinib pokazala največjo zaviralno moč in vitro. Zato lahko interakcije med zdravili z zaviranjem CYP1A1 povzročijo povečano izpostavljenost riocigvatu, predvsem pri kadilcih (glejte poglavje 5.2). Močne zaviralce CYP1A1 je treba uporabljati previdno. Zaviralci UDP-glikoziltransferaz (UGT) 1A1 in 1A9 lahko potencialno povečajo izpostavljenost presnovku riocigvata M¬1, ki je farmakološko aktiven (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 riocigvata). Pri sočasni uporabi s temi snovmi je treba upoštevati priporočila glede titriranja odmerka (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba z drugimi zaviralci CYP in P-gp/BCRP
Zdravila, ki močno zavirajo P-gp/BCRP, kot je imunosupresiv ciklosporin A, je treba uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).
Sočasna uporaba z zdravili, ki povečajo pH v želodcu
Riocigvat je v mediju z nevtralno pH vrednostjo manj topen kot v kislem mediju. Sočasno zdravljenje z zdravili, ki zvišujejo pH vrednost v zgornjih prebavilih, lahko povzroči manjšo peroralno biološko uporabnost.
Sočasna uporaba antacida aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida zmanjša povprečno AUC riocigvata za 34 % in povprečno Cmax riocigvata za 56 % (glejte poglavje 4.2). Antacide je treba vzeti najmanj 2 uri pred oziroma 1 uro po zaužitju riocigvata.
Sočasna uporaba z induktorji CYP3A4
Bosentan, za katerega poročajo, da je zmerni induktor CYP3A4, je v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s PAH zmanjšal koncentracijo riocigvata v plazmi za 27 % (glejte poglavji 4.1 in 5.1). Pri sočasni uporabi z bosentanom upoštevajte priporočila glede titriranja odmerka (glejte poglavje 4.2).
Tudi sočasna uporaba riocigvata z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ali šentjanževka) lahko povzroči zmanjšanje koncentracije riocigvata v plazmi. Pri sočasni uporabi z močnimi induktorji CYP3A4 upoštevajte priporočila glede titriranja odmerka (glejte poglavje 4.2).
Kajenje
Pri kadilcih cigaret se izpostavljenost riocigvatu zmanjša za 50–60 % (glejte poglavje 5.2). Zato je treba bolnikom svetovati, da prenehajo kaditi (glejte poglavje 4.2).
Vpliv riocigvata na druge učinkovine
Riocigvat in njegov glavni presnovek sta in vitro močna zaviralca CYP1A1. Zato klinično pomembnega medsebojnega delovanja s sočasnim zdravljenjem z zdravili, ki se izločajo predvsem preko presnove s CYP1A1, kot sta erlotinib ali granisetron, ni mogoče izključiti.
Riocigvat in njegov glavni presnovek v terapevtskih plazemskih koncentracijah in vitro ne zavirata ali inducirata glavnih izooblik CYP (vključno s CYP 3A4) ali prenašalcev (npr. P-gp/BCRP).
Med zdravljenjem z riocigvatom bolnice ne smejo zanositi (glejte poglavje 4.3). Riocigvat (2,5 mg 3-krat na dan) ni klinično pomembno vplival na plazemske vrednosti kombiniranih peroralnih
kontraceptivov, ki vsebujejo levonorgestrel in etinilestradiol, če je bil uporabljen sočasno pri zdravih prostovoljkah. Glede na to študijo in ker riocigvat ni induktor katerega koli od pomembnih encimov presnove, tudi farmakokinetičnih interakcij z drugimi hormonskimi kontraceptivi ni pričakovati.
Ženske v rodni dobi/ kontracepcija
Ženske in mladostnice v rodni dobi morajo med zdravljenjem z riocigvatom uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi riocigvata pri nosečnicah ni na voljo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja in prehajanje skozi posteljico (glejte poglavje 5.3). Zato je uporaba riocigvata med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Priporoča se mesečna uporaba testov za ugotavljanje nosečnosti.
Dojenje
Podatkov o uporabi riocigvata pri doječih ženskah ni na voljo. Podatki na živalih kažejo, da se riocigvat izloča v mleko. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov pri dojenčkih, se riocigvat ne sme uporabljati med dojenjem. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem s tem zdravilom je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Posebnih študij za oceno učinkov riocigvata na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah so opazili zmanjšano maso mod, vendar učinkov na plodnost niso opazili (glejte poglavje 5.3). Pomen teh izsledkov za ljudi ni znan.
Riocigvat ima zmeren vpliv na sposobnost kolesarjenja, vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o omotici, ki lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8). Bolniki morajo pred kolesarjenjem, vožnjo ali upravljanjem strojev vedeti, kako se odzivajo na to zdravilo.
Povzetek varnostnega profila
Varnost riocigvata pri odraslih so ocenjevali v študijah faze III, v katere je bilo vključenih
650 bolnikov s CTEPH in PAH, ki so prejeli vsaj en odmerek riocigvata (glejte poglavje 5.1). Pri daljšem opazovanju v dolgotrajnih podaljšanih študijah (brez primerjalne skupine) je bil varnostni profil podoben tistemu, ki so ga opazili v s placebom nadzorovanem preskušanju faze III.
Večina neželenih učinkov je bila posledica sprostitve gladkih mišic v žilju ali prebavilih.
Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje in so se pojavili pri ≥ 10 % bolnikov, zdravljenih z riocigvatom (do 2,5 mg 3-krat na dan), so bili glavobol, omotica, dispepsija, periferni edem, navzea, driska in bruhanje.
Pri bolnikih s CTEPH ali PAH, zdravljenih z riocigvatom, so poročali o resni hemoptizi in krvavitvi v pljučih, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4).
Profil varnosti za riocigvat pri bolnikih s CTEPH in PAH je podoben, zato so neželeni učinki, ki so jih ugotovili v s placebom nadzorovanih 12- in 16-tedenskih kliničnih študijah, predstavljeni združeno v spodnji preglednici pogostnosti (glejte preglednico 1).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravljenju z riocigvatom, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih klasifikacije MedDRA in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki riocigvata pri odraslih bolnikih, o katerih so poročali v študijah faze III (združeni podatki iz študije CHEST 1 in PATENT 1)| Organski sistemi po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Infekcijske in parazitske bolezni | gastroenteritis | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija (vključno zlaboratorijskimi parametri anemije) | ||
| Bolezni živčevja | omotica, glavobol | ||
| Srčne bolezni | palpitacije | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | hemoptiza, krvavitev iz nosu,kongestija nosne sluznice | krvavitev v pljučih* | |
| Bolezni prebavil | dispepsija, driska, navzea, bruhanje | gastritis, gastroezofagealna refluksna bolezen, disfagija,bolečine v prebavilih in trebuhu,zaprtje,abdominalna distenzija | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | periferni edem |
* v dolgotrajnem podaljšanju študije (brez primerjalne skupine) so poročali o krvavitvi v pljučih s smrtnim izidom
Pediatrični bolniki
Varnost riocigvata so raziskali pri 24 pediatričnih bolnikih, starih od 6 do manj kot 18 let, v
24-tedenski odprti nenadzorovani študiji (PATENT-CHILD), ki je vključevala fazo titriranja odmerka za posameznega bolnika, v kateri so začeli z 1 mg (prilagojeno glede na telesno maso) 8 tednov in
vzdrževalno fazo do 16 tednov (glejte poglavje 4.2), ki ji je sledila izbirna faza dolgotrajnega podaljšanja. Najpogostejša neželena učinka, vključno s fazo dolgotrajnega podaljšanja, sta bila hipotenzija, ki se je pojavila pri 4/24 bolnikov, in glavobol, ki se je pojavil pri 2/24 bolnikov.
Podatki o varnosti so na splošno skladni z varnostnim profilom, ki so ga opazili pri odraslih. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri odraslih so poročali o nenamernih prevelikih dnevnih odmerkih od 9 do 25 mg riocigvata med
2. do 32. dnem. Neželeni učinki so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri manjših odmerkih (glejte poglavje 4.8).
V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne standardne podporne ukrepe.
V primeru močno izražene hipotenzije je lahko potrebna aktivna kardiovaskularna podpora. Zaradi visoke stopnje vezave na plazemske proteine ni pričakovati, da bi se riocigvat dializiral.
Farmakološke lastnosti - Adempas 1,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: antihipertenzivi (antihipertenzivi za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije), oznaka ATC: C02KX05
Mehanizem delovanja
Riocigvat je spodbujevalec topne gvanilat-ciklaze (sGC - soluble guanylate cyclase), encima v kardiopulmonarnem sistemu in receptorja za dušikov oksid (NO - nitric oxide). Ko se dušikov oksid veže na sGC, encim katalizira sintezo signalne molekule ciklični gvanozin monofosfat (cGMP - cyclic guanosine monophosphate). Znotrajcelični cGMP ima pomembno vlogo pri uravnavanju žilnega tonusa, proliferacije, fibroze in vnetja.
Pljučna hipertenzija je povezana s poškodbo endotelija, moteno sintezo dušikovega oksida in nezadostnim spodbujanjem poti NO-sGC-cGMP.
Riocigvat ima dvojni mehanizem delovanja. Riocigvat poveča občutljivost sGC za endogeni dušikov oksid tako, da stabilizira vezavo NO-sGC. Riocigvat spodbuja sGC tudi neposredno, neodvisno od NO.
Riocigvat ponovno vzpostavi pot NO-sGC-cGMP in poveča nastajanje cGMP. Farmakodinamični učinki
Riocigvat ponovno vzpostavi pot NO-sGC-cGMP, kar pomembno izboljša pljučno-žilno hemodinamiko in poveča telesno zmogljivost.
Med koncentracijami riocigvata v plazmi in hemodinamičnimi parametri, kot so sistemski žilni upor in upor v pljučnem žilju, sistolični krvni tlak in iztis srca, obstaja neposredna povezava.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost pri odraslih bolnikih s CTEPH
V randomizirano, dvojno slepo, multinacionalno, s placebom nadzorovano študijo faze III (CHEST-1), je bilo vključenih 261 odraslih bolnikov z neoperabilno kronično trombembolično pljučno hipertenzijo (CTEPH) (72 %) ali perzistentno ali ponovno CTEPH po pljučni endarteriektomiji (PEA; 28 %). V prvih 8 tednih so riocigvat titrirali vsaka 2 tedna glede na bolnikov sistolični krvni tlak in znake ter simptome hipotenzije in sicer do odmerka, ki je bil najbolj primeren za posameznega bolnika (razpon od 0,5 mg do 2,5 mg 3-krat na dan). Odmerek so nato vzdrževali naslednjih 8 tednov. Primarni opazovani cilj študije je bila glede na placebo prilagojena sprememba prehojene razdalje v testu šestminutne hoje (6MWD - 6-minute walk distance) od izhodiščne vrednosti do vrednosti pri zadnjem obisku (16. teden).
Pri zadnjem obisku je bilo podaljšanje prehojene razdalje v testu šestminutne hoje pri bolnikih, zdravljenih z riocigvatom, 46 m (95-odstotni interval zaupanja (IZ): 25 m do 67 m; p < 0,0001) v primerjavi s placebom. Izsledki so bili skladni v vseh glavnih ovrednotenih podskupinah (analiza glede na namero zdravljenja (ITT - intention-to-treat, glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Učinki riocigvata na 6MWD v študiji CHEST-1 pri zadnjem obisku| Celotna populacija bolnikov | riocigvat (n = 173) | placebo (n = 88) |
| izhodiščna vrednost (m)[SD] | 342[82] | 356[75] |
| povprečna sprememba odizhodiščne vrednosti (m) [SD] | 39[79] | -6[84] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ, [vrednost p] | 4625 do 67 [< 0,0001] | |
| Populacija bolnikov III. funkcijskega razreda | riocigvat (n = 107) | placebo (n = 60) |
| izhodiščna vrednost (m) [SD] | 326[81] | 345[73] |
| povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (m)[SD] | 38[75] | -17[95] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 5629 do 83 | |
| Populacija bolnikov II. funkcijskega razreda | riocigvat (n = 55) | placebo (n = 25) |
| izhodiščna vrednost (m) [SD] | 387[59] | 386[64] |
| povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (m)[SD] | 45[82] | 20[51] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 25-10 do 61 | |
| Populacija neoperabilnih bolnikov | riocigvat (n = 121) | placebo (n = 68) |
| izhodiščna vrednost (m) [SD] | 335[83] | 351[75] |
| povprečna sprememba odizhodiščne vrednosti (m) [SD] | 44[84] | -8[88] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 5429 do 79 | |
| Populacija bolnikov s CTEPH po PEA | riocigvat (n = 52) | placebo (n = 20) |
| izhodiščna vrednost (m) [SD] | 360[78] | 374[72] |
| povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (m) [SD] | 27[68] | 1,8[73] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 27-10 do 63 | |
Izboljšanje telesne zmogljivosti je spremljalo izboljšanje številnih klinično pomembnih sekundarnih opazovanih ciljev. Ti izsledki so bili v skladu z izboljšanji drugih hemodinamičnih parametrov.
Preglednica 3: Učinki riocigvata v študiji CHEST-1 na upor v pljučnem žilju (PVR), N-terminalni natriuretični propeptid tipa B (NT-proBNP) in funkcijski razred po klasifikaciji SZO pri zadnjem obisku| PVR | riocigvat (n = 151) | placebo (n = 82) |
| izhodiščna vrednost (dyn·s·cm-5) | 790,7 | 779,3 |
| [SD] | [431,6] | [400,9] |
| povprečna sprememba od izhodiščne | -225,7 | 23,1 |
| vrednosti (dyn·s·cm-5) | ||
| [SD] | [247,5] | [273,5] |
| glede na placebo prilagojena razlika | -246,4 | |
| (dyn·s·cm-5) | ||
| 95-odstotni IZ, [vrednost p] | -303,3 do -189,5 [< 0,0001] | |
| NT-proBNP | riocigvat (n = 150) | placebo (n = 73) |
| izhodiščna vrednost (ng/l) | 1508,3 | 1705,8 |
| [SD] | [2337,8] | [2567,2] |
| povprečna sprememba od izhodiščne | -290,7 | 76,4 |
| vrednosti (ng/l) [SD] | [1716,9] | [1446,6] |
| glede na placebo prilagojena razlika | -444,0 | |
| (ng/l) | ||
| 95 % CI, [vrednost p] | -843,0 do -45,0 [< 0,0001] | |
| Sprememba funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO | riocigvat (n = 173) | placebo (n = 87) |
| izboljšanje | 57 (32,9 %) | 13 (14,9 %) |
| stabilno | 107 (61,8 %) | 68 (78,2 %) |
| poslabšanje | 9 (5,2 %) | 6 (6,9 %) |
| vrednost p | 0,0026 | |
PVR (pulmonary vascular resistance)- upor v pljučnem žilju
Neželeni učinki, ki so privedli do prenehanja zdravljenja, so se v obeh zdravljenih skupinah pojavljali s podobno pogostnostjo (titriranje odmerka riocigvata za posameznega bolnika (IDT - individual dose titration) 1,0–2,5 mg, 2,9 %; placebo 2,3 %).
Dolgotrajno zdravljenje CTEPH
V odprto podaljšano študijo (CHEST-2) je bilo vključenih 237 odraslih bolnikov, ki so zaključili študijo CHEST-1. Ob koncu študije je bilo povprečno (SD) trajanje zdravljenja v celotni skupini 1285 (709) dni, mediana trajanja pa 1174 dni (v razponu od 15 do 3512 dni). Skupno trajanje zdravljenja je bilo pri 221 bolnikih (93,2 %) približno 1 leto (vsaj 48 tednov), pri 205 bolnikih (86,5 %) približno
2 leti (vsaj 96 tednov) in pri 142 bolnikih (59,9 %) približno 3 leta (vsaj 144 tednov). Skupno je bilo zdravljenju izpostavljeno 834 oseb-let.
Varnostni profil v študiji CHEST-2 je bil podoben tistemu, ki so ga opazili v ključnih preskušanjih. Po zdravljenju z riocigvatom je bilo pri celotni populaciji povprečno izboljšanje prehojene razdalje v testu šestminutne hoje 53 m pri 12 mesecih (n = 208), 48 m pri 24 mesecih (n = 182), in 49 m pri
36 mesecih (n = 117) v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. Izboljšanja prehojene razdalje v testu šestminutne hoje so se nadaljevala do konca študije.
Preglednica 4 prikazuje delež bolnikov* s spremembami v funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO med zdravljenjem z riocigvatom v primerjavi z izhodiščno vrednostjo.
Preglednica 4: Študija CHEST-2: Spremembe v funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO| Spremembe v funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO (n (%) bolnikov) | |||
| Trajanje zdravljenja v študiji CHEST-2 | Izboljšano | Stabilno | Poslabšano |
| 1 leto (n = 217) | 100 (46 %) | 109 (50 %) | 6 (3 %) |
| 2 leti (n = 193) | 76 (39 %) | 111 (58 %) | 5 (3 %) |
| 3 leta (n = 128) | 48 (38 %) | 65 (51 %) | 14 (11 %) |
| *Bolniki so sodelovali v študiji dokler zdravilo ni bilo odobreno in na voljo na trgu v njihovih državah. | |||
Verjetnost preživetja po enem letu zdravljenja z riocigvatom je bila 97 %, po dveh letih 93 %, in po treh letih 89 %.
Učinkovitost pri odraslih bolnikih s PAH
V randomizirano, dvojno slepo, multinacionalno, s placebom nadzorovano študijo faze III (PATENT-1) je bilo vključenih 443 odraslih bolnikov s PAH (titriranje odmerka riocigvata za posameznega bolnika do 2,5 mg 3-krat na dan: n = 254, placebo: n = 126, navzgor omejeno titriranje odmerka riocigvata (CT - ''capped'' dose titration) do 1,5 mg (skupina za določanje odmerka,
statistična analiza ni bila izvedena; n = 63)). Bolniki so bili predhodno nezdravljeni (50 %) ali pa so se predhodno zdravili z antagonisti endotelinskih receptorjev (43 %) ali z analogom prostaciklina (inhalacija (iloprost), peroralna uporaba (beraprost) ali subkutana uporaba (treprostinil); 7 %); PAH je bila opredeljena kot idiopatska ali dedna (63,4 %), PAH, povezana z boleznijo veziva (25,1 %) in prirojeno boleznijo srca (7,9 %).
V prvih 8 tednih so glede na bolnikov sistolični krvni tlak in znake ter simptome hipotenzije titrirali odmerek riocigvata vsaka 2 tedna do odmerka, ki je bil za posameznega bolnika najbolj primeren (razpon od 0,5 mg do 2,5 mg 3-krat na dan). Odmerek so nato vzdrževali naslednje 4 tedne. Primarni opazovani cilj študije je bila glede na placebo prilagojena sprememba prehojene razdalje v testu šestminutne hoje od izhodiščne vrednosti do vrednosti pri zadnjem obisku (12. teden).
Pri zadnjem obisku je bilo podaljšanje prehojene razdalje v testu šestminutne hoje pri titriranju odmerka riocigvata za posameznega bolnika (IDT - individual dose titration) 36 m (95-odstotni IZ: 20 m do 52 m; p < 0,0001) v primerjavi s placebom. Podaljšanje prehojene razdalje pri predhodno nezdravljenih bolnikih (n = 189) je bilo 38 m, pri predhodno zdravljenih bolnikih (n = 191) pa 36 m (analiza glede na namero zdravljenja (ITT), glejte preglednico 5). V nadaljnji analizi preučevanih podskupin so ugotovili podaljšanje prehojene razdalje v dolžini 26 m, (95-odstotni IZ: 5 m do 46 m) pri bolnikih, predhodno zdravljenih z ERA (n = 167) in 101 m (95-odstotni IZ: 27 m do 176 m) pri bolnikih, predhodno zdravljenih z analogi prostaciklina (n = 27).
Preglednica 5: Učinki riocigvata na 6MWD v študiji PATENT-1 pri zadnjem obisku| Celotna populacija bolnikov | riocigvat IDT (n = 254) | placebo (n = 126) | riocigvat CT (n = 63) |
| izhodiščna vrednost (m)[SD] | 361[68] | 368[75] | 363[67] |
| povprečna sprememba odizhodiščne vrednosti (m) [SD] | 30[66] | -6[86] | 31[79] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ, [vrednost p] | 3620 do 52 [< 0,0001] | ||
| Populacija bolnikov III. funkcijskega razreda | riocigvat IDT (n = 140) | placebo (n = 58) | riocigvat CT (n = 39) |
| izhodiščna vrednost (m) [SD] | 338[70] | 347[78] | 351[68] |
| povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (m) [SD] | 31[64] | -27[98] | 29[94] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 5835 to 81 | ||
| Populacija bolnikov II. funkcijskega razreda | riocigvat IDT (n = 108) | placebo (n = 60) | riocigvat CT (n = 19) |
| izhodiščna vrednost (m) [SD] | 392[51] | 393[61] | 378[64] |
| povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (m)[SD] | 29[69] | 19[63] | 43[50] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 10-11 do 31 | ||
| Populacija predhodno nezdravljenih bolnikov | riocigvat IDT (n = 123) | placebo (n = 66) | riocigvat CT (n = 32) |
| izhodiščna vrednost (m) [SD] | 370[66] | 360[80] | 347[72] |
| povprečna sprememba odizhodiščne vrednosti (m) [SD] | 32[74] | -6[88] | 49[47] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 3814 do 62 | ||
| Populacija predhodno zdravljenih bolnikov | riocigvat IDT (n = 131) | placebo (n = 60) | riocigvat CT (n = 31) |
| izhodiščna vrednost (m)[SD] | 353[69] | 376[68] | 380[57] |
| povprečna sprememba odizhodiščne vrednosti (m) [SD] | 27[58] | -5[83] | 12[100] |
| glede na placebo prilagojena razlika (m)95-odstotni IZ | 3615 do 56 | ||
Izboljšanje telesne zmogljivosti je spremljalo dosledno izboljšanje številnih klinično pomembnih sekundarnih opazovanih ciljev. Ti izsledki so bili v skladu z izboljšanjem drugih hemodinamičnih parametrov (glejte preglednico 6).
Preglednica 6: Učinki riocigvata v študiji PATENT-1 na PVR in NT-proBNP pri zadnjem obisku| PVR | riocigvat IDT (n = 232) | placebo (n = 107) | riocigvat CT (n = 58) |
| izhodiščna vrednost (dyn·s·cm-5)[SD] | 791[452,6] | 834,1[476,7] | 847,8[548,2] |
| povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti PVR (dyn·s·cm-5)[SD] | -223[260,1] | -8,9[316,6] | -167,8[320,2] |
| glede na placebo prilagojena | -225,7 | ||
| razlika (dyn·s·cm-5) | |||
| 95-odstotni IZ, [vrednost p] | -281,4 do -170,1[< 0,0001] | ||
| NT-proBNP | riocigvat IDT (n = 228) | placebo (n = 106) | riocigvat CT (n = 54) |
| izhodiščna vrednost (ng/l) | 1026,7 | 1228,1 | 1189,7 |
| [SD] | [1799,2] | [1774,9] | [1404,7] |
| povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (ng/l) [SD] | -197,9[1721,3] | 232,4[1011,1] | -471,5[913,0] |
| glede na placebo prilagojena | -431,8 | ||
| razlika (ng/l) | |||
| 95-odstotni IZ, [vrednost p] | -781,5 do -82,1 [< 0,0001] | ||
| Sprememba funkcijskegarazreda po klasifikaciji SZO | riocigvat IDT (n = 254) | placebo (n = 125) | riocigvat CT (n = 63) |
| izboljšanje | 53 (20,9 %) | 18 (14,4 %) | 15 (23,8 %) |
| stabilno | 192 (75,6 %) | 89 (71,2 %) | 43 (68,3 %) |
| poslabšanje | 9 (3,6 %) | 18 (14,4 %) | 5 (7,9 %) |
| vrednost p | 0,0033 | ||
Pri bolnikih, zdravljenih z riocigvatom, se je čas do kliničnega poslabšanja značilno podaljšal v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p = 0,0046; stratificirani test log-rank) (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Učinki riocigvata v študiji PATENT-1 na klinično poslabšanje| Klinično poslabšanje | riocigvat IDT (n = 254) | placebo (n = 126) | riocigvat CT (n = 63) |
| bolniki s kakršnim kolikliničnim poslabšanjem | 3 (1,2 %) | 8 (6,3 %) | 2 (3,2 %) |
| smrt | 2 (0,8 %) | 3 (2,4 %) | 1 (1,6 %) |
| hospitalizacija zaradi PH | 1 (0,4 %) | 4 (3,2 %) | 0 |
| skrajšanje 6MWD zaradi PH | 1 (0,4 %) | 2 (1,6 %) | 1 (1,6 %) |
| vztrajno poslabševanjefunkcijskega razreda zaradi PH | 0 | 1 (0,8 %) | 0 |
| uvedba novega zdravljenja PH | 1 (0,4 %) | 5 (4,0 %) | 1 (1,6 %) |
Pri bolnikih, zdravljenih z riocigvatom, so opazili značilno izboljšanje glede na oceno dispneje CR10 po Borgovi lestvici (povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (SD): riocigvat -0,4 (2),
placebo 0,1 (2); p = 0,0022).
Neželeni učinki, ki so privedli do prenehanja zdravljenja, so se manj pogosto pojavljali v skupinah bolnikov, zdravljenih z riocigvatom kot v skupini, ki je prejemala placebo (riocigvat IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; riocigvat CT 1,6 %; placebo 7,1 %).
Dolgotrajno zdravljenje PAH
V odprto podaljšano študijo (PATENT-2) je bilo vključenih 396 odraslih bolnikov, ki so zaključili študijo PATENT-1.
V študiji PATENT-2 je bilo povprečno (SD) trajanje zdravljenja v celotni skupini (brez izpostavljenosti v študiji PATENT-1) 1375 (772) dni, mediana trajanja pa 1331 dni (v razponu od 1 do 3565 dni). Skupno je izpostavljenost zdravljenju znašala približno 1 leto (vsaj 48 tednov) pri
90 % bolnikov, 2 leti (vsaj 96 tednov) pri 85 % bolnikov in 3 leta (vsaj 144 tednov) pri 70 % bolnikov. Skupno je bilo zdravljenju izpostavljeno 1491 oseb-let.
Varnostni profil v študiji PATENT-2 je bil podoben tistemu, ki so ga opazili v ključnih preskušanjih. Po zdravljenju z riocigvatom je bilo pri celotni populaciji povprečno izboljšanje prehojene razdalje v testu šestminutne hoje 50 m pri 12 mesecih (n = 347), 46 m pri 24 mesecih (n = 311), in 46 m pri
36 mesecih (n = 238) v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. Izboljšanja prehojene razdalje v testu šestminutne hoje so se nadaljevala do konca študije.
Preglednica 8 prikazuje delež bolnikov* s spremembami v funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO med zdravljenjem z riocigvatom v primerjavi z izhodiščno vrednostjo.
Preglednica 8: Študija PATENT-2: Spremembe v funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO| Spremembe v funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO (n (%) bolnikov) | |||
| Trajanje zdravljenja v študiji PATENT- 2 | Izboljšano | Stabilno | Poslabšano |
| 1 leto (n = 358) | 116 (32 %) | 222 (62 %) | 20 (6 %) |
| 2 leti (n = 321) | 106 (33 %) | 189 (59 %) | 26 (8 %) |
| 3 leta (n = 257) | 88 (34 %) | 147 (57 %) | 22 (9 %) |
| *Bolniki so sodelovali v študiji dokler zdravilo ni bilo odobreno in na voljo na trgu v njihovih državah. | |||
Verjetnost preživetja po enem letu zdravljenja z riocigvatom je bila 97 %, po dveh letih 93 %, in po treh letih 88 %.
Učinkovitost pri pediatričnih bolnikih s PAH
PATENT-CHILD
Varnost in prenašanje riocigvata 3-krat na dan v obdobju 24 tednov sta bila ocenjena v odprti nenadzorovani študiji pri 24 pediatričnih bolnikih s PAH, starih od 6 do manj kot 18 let (mediana 9,5 leta). Vključeni so bili samo bolniki, ki so prejemali stabilne odmerke ERA (n = 15; 62,5 %) ali ERA + analog prostaciklina (PCA – prostacyclin analogue) (n = 9; 37,5 %), in ti bolniki so med študijo nadaljevali z zdravljenjem PAH. V študiji je bil glavni raziskovalni opazovani dogodek učinkovitosti telesna zmogljivost (6MWD).
Etiologije PAH so bile idiopatska (n = 18; 75,0 %), perzistentna prirojena PAH kljub zapiranju šanta (n = 4; 16,7 %), dedna (n = 1; 4,2 %) in pljučna hipertenzija, povezana z razvojnimi nepravilnostmi (n = 1; 4,2 %). Vključeni sta bili dve različni starostni skupini (od ≥ 6 do < 12 let [n = 6] in od
≥ 12 do < 18 let [n = 18]).
Ob izhodišču je bila večina bolnikov II. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (n = 18; 75 %), en bolnik (4,2 %) je bil I. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO, pet bolnikov (20,8 %) pa je bilo
III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO. Povprečna 6MWD ob izhodišču je bila 442,12 m.
24-tedensko obdobje zdravljenja je zaključilo 21 bolnikov, 3 bolniki pa so zaradi neželenih učinkov izstopili iz študije.
Za bolnike z ocenami ob izhodišču in v 24. tednu:
-
povprečna sprememba 6MWD od izhodišča +23,01 m (SD 68,8) (n = 19);
-
funkcijski razred po klasifikaciji SZO je ostal stabilen v primerjavi z izhodiščem (n = 21);
-
mediana sprememba NT-proBNP je bila –12,05 pg/ml (n = 14). Dva bolnika sta bila hospitalizirana zaradi popuščanja desnega srca.
Dolgoročni podatki so bili zbrani na podlagi 21 bolnikov, ki so zaključili prvih 24 tednov zdravljenja v študiji PATENT-CHILD. Vsi bolniki so še naprej prejemali riocigvat v kombinaciji z bodisi ERA ali ERA + PCA. Povprečno skupno trajanje izpostavljenosti zdravljenju z riocigvatom je bilo
109,79 ± 80,38 tedna (do 311,9 tedna), pri čemer je bilo 37,5 % (n = 9) bolnikov zdravljenih najmanj 104 tedne, 8,3 % (n = 2) pa najmanj 208 tednov.
Pri zdravljenih bolnikih sta se med fazo dolgotrajnega podaljšanja (LTE – long-term extension) ohranila izboljšanje ali stabilizacija 6MWD, z opaženimi povprečnimi spremembami od izhodišča (pred začetkom zdravljenja [PATENT-CHILD]) +5,86 m v 6. mesecu, -3,43 m v 12. mesecu;
+28,98 m v 18. mesecu in -11,80 m v 24. mesecu.
Večina bolnikov je med izhodiščem in 24. mesecem ostala stabilna glede II. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO. Klinično poslabšanje so opazili pri skupno 8 (33,3 %) bolnikih, vključno z glavno fazo preskušanja. O hospitalizaciji zaradi popuščanja desnega srca so poročali pri 5 (20,8 %) bolnikih. Med obdobjem opazovanja ni bilo smrtnih primerov.
Bolniki s pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico (PH-IIP)
Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija II. faze (RISE-IIP), ki je vrednotila učinkovitost in varnost riocigvata pri odraslih bolnikih s simptomatsko pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico (PH-IIP), je bila predčasno zaključena zaradi povečanega tveganja za umrljivost in resne neželene učinke pri bolnikih, ki so se zdravili z riocigvatom, in zaradi pomanjkanja učinkovitosti. Med osnovno fazo je več bolnikov, ki so jemali riocigvat, umrlo (11 % v primerjavi s 4 %) in imelo resne neželene učinke (37 % v primerjavi s 23 %). V dolgotrajnem podaljšanju je umrlo več bolnikov, ki so najprej prejemali placebo in nato prešli na zdravljenje z riocigvatom (21 %) v primerjavi s tistimi, ki so začeli in nadaljevali zdravljenje z riocigvatom (3 %).
Riocigvat je zato pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico, kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Absorpcija
Odrasli
Absolutna biološka uporabnost riocigvata je velika (94 %). Riocigvat se hitro absorbira in doseže največje koncentracije (Cmax) 1–1,5 ure po zaužitju tablete. Jemanje s hrano blago zmanjša AUC riocigvata; Cmax se je zmanjšal za 35 %.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) peroralno dane zdrobljene tablete riocigvata, zmešane z vodo ali mehko hrano, je primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Otroci so prejemali tablete ali peroralno suspenzijo riocigvata s hrano ali brez nje. Populacijsko farmakokinetično modeliranje je pokazalo, da se riocigvat po peroralni uporabi tablete ali peroralne suspenzije zlahka absorbira tako pri otrocih kot pri odraslih. Razlike v hitrosti ali obsegu absorpcije med tabletami in peroralno suspenzijo niso opazili.
Porazdelitev
Odrasli
Vezava na proteine v plazmi je pri odraslih visoka, približno 95 %. Glavni komponenti za vezavo sta serumski albumin in alfa -1 kisli glikoprotein. Volumen porazdelitve je zmeren; volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 30 l.
Pediatrična populacija
Podatkov o obsegu vezave riocigvata na plazemske proteine pri otrocih ni na voljo. Vrednost volumna v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss – volume at steady-state), ocenjena s populacijskim farmakokinetičnim modeliranjem pri otrocih (starih od 6 do < 18 let) po peroralnem dajanju riocigvata, je povprečno 26 l.
Biotransformacija
Odrasli
N-demetilacija, ki jo katalizirajo CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 in CYP2J2, je glavna pot biotransformacije riocigvata, ki privede do nastanka glavnega aktivnega presnovka M-1 v krvnem obtoku (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 aktivnosti riocigvata) in nadalje do farmakološko neaktivnega N-glukuronida.
CYP1A1 katalizira nastanek glavnega presnovka riocigvata v jetrih in pljučih. Znano je, da ga inducirajo policiklični aromatski ogljikovodiki, ki so, na primer, prisotni v cigaretnem dimu.
Pediatrična populacija
Podatkov o presnovi pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, ni na voljo. Izločanje
Odrasli
Celokupni riocigvat (izhodna spojina in presnovki) se izloča skozi ledvice (33–45 %) in z blatom/žolčem (48–59 %). Približno 4–19 % uporabljenega odmerka riocigvata se je v nespremenjeni obliki izločilo skozi ledvice. Približno 9–44 % uporabljenega odmerka riocigvata se je v nespremenjeni obliki izločilo z blatom.
Glede na podatke in vitro je znano, da sta riocigvat in njegov glavni presnovek substrata prenašalnih proteinov P-gp (P-glikoprotein) in BCRP (protein odpornosti na raka dojke). Sistemski očistek je približno 3–6 l/h, kar riocigvat uvršča med zdravila z majhnim očistkom. Razpolovni čas izločanja je pri zdravih prostovoljcih približno 7 ur, pri bolnikih pa 12 ur.
Pediatrična populacija
Podatkov iz študije masnega ravnovesja in presnove pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, ni na voljo. Vrednost očistka (CL – clearance), ocenjena s populacijskim farmakokinetičnim modeliranjem pri otrocih (razpon starosti od 6 do < 18 let) po peroralnem dajanju riocigvata, je povprečno 2,48 l/h. Geometrična srednja vrednost za razpolovne čase (t1/2), ocenjena s populacijskim farmakokinetičnim modeliranjem, je bila 8,24 h.
Linearnost
Farmakokinetika riocigvata je linearna od 0,5 do 2,5 mg. Interindividualna variabilnost (CV) izpostavljenosti riocigvatu (AUC) je za vse odmerke približno 60 %.
Farmakokinetični profil pri otrocih je podoben kot pri odraslih. Posebne populacije
Spol
Farmakokinetični podatki niso pokazali razlik v izpostavljenosti riocigvatu glede na spol.
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) so bile koncentracije v plazmi večje kot pri mlajših bolnikih. Povprečne vrednosti AUC so bile približno 40 % večje pri starejših bolnikih, predvsem zaradi zmanjšanega (navideznega) celokupnega in ledvičnega očistka.
Medetnične razlike
Farmakokinetični podatki pri odraslih niso pokazali pomembnih razlik glede na etnično pripadnost.
Razlike glede na telesno maso
Farmakokinetični podatki pri odraslih niso pokazali razlik v izpostavljenosti riocigvatu glede na telesno maso.
Jetrna okvara
Pri odraslih bolnikih s cirozo (nekadilcih) z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) se je povprečni AUC za riocigvat povečal za 35 % v primerjavi z zdravimi osebami v primerjalni skupini, kar je znotraj interindividualne variabilnosti. Pri bolnikih s cirozo (nekadilcih) z zmerno jetrno okvaro
(Child Pugh B) se je povprečni AUC za riocigvat povečal za 51 % v primerjavi z zdravimi osebami v primerjalni skupini. Podatkov o bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) ni na voljo.
Kliničnih podatkov pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, z jetrno okvaro ni na voljo. Bolnikov z ALT > 3 x ULN in bilirubinom > 2 x ULN niso preučevali (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
Na splošno so bile povprečne vrednosti izpostavljenosti riocigvatu, normalizirane glede na odmerek in telesno maso, večje pri bolnikih z ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Ustrezne vrednosti za glavni presnovek so bile večje pri bolnikih z ledvično okvaro v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Pri nekadilcih z blago (očistek kreatinina 80–50 ml/min), zmerno (očistek kreatinina < 50–30 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina < 30 ml/min) ledvično okvaro so se koncentracije riocigvata v plazmi (AUC) povečale za 53 %, 139 % oz. 54 %.
Podatki o bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min so omejeni, podatkov o bolnikih na dializi pa ni na voljo.
Zaradi visoke stopnje vezave na plazemske proteine ni pričakovati, da bi se riocigvat dializiral. Kliničnih podatkov pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, z ledvično okvaro ni na voljo.
