Prava policitemija

Zdravilo Pegasys je indicirano kot monoterapija pri odraslih za zdravljenje prave policitemije. Esencialna trombocitemija

Zdravilo Pegasys je indicirano kot monoterapija pri odraslih za zdravljenje esencialne trombocitemije.

Kronični hepatitis B

Odrasli bolniki

Zdravilo Pegasys je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom B (CHB - Chronic Hepatitis B), ki so HBeAg (Hepatitis B envelope Antigen) pozitivni ali negativni, imajo kompenzirano jetrno bolezen, dokazano virusno replikacijo, zvišane vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) ali histološko potrjeno vnetje jeter in/ali fibrozo (glejte poglavji 5.1).

Pediatrični bolniki, stari 3 leta in več

Zdravilo Pegasys je indicirano za zdravljenje otrok in mladostnikov, starih 3 leta ali več, s CHB brez ciroze, ki so HBeAg (Hepatitis B envelope Antigen) pozitivni in imajo dokazano virusno replikacijo in dolgotrajno zvišane serumske vrednosti ALT. Glede odločitve o začetku zdravljenja pri pediatričnih bolnikih glejte poglavja 5.1.

Kronični hepatitis C

Odrasli bolniki

Zdravilo Pegasys je v kombinaciji z drugimi zdravili indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (CHC) pri bolnikih s kompenzirano jetrno boleznijo (glejte poglavja 5.1).

Za specifično aktivnost glede genotipa virusa hepatitisa C (HCV) glejte poglavji 5.1.

Pediatrični bolniki, stari 5 let in več

Zdravilo Pegasys je v kombinaciji z ribavirinom indicirano za zdravljenje otrok in mladostnikov, starih 5 let ali več, ki imajo predhodno nezdravljen CHC in so pozitivni na ribonukleinsko kislino virusa hepatitisa C (HCV RNA) v serumu.

Pri odločanju o tem, ali boste z zdravljenjem pričeli v otroštvu ali ga odložili na odraslo obdobje, je pomembno upoštevati, da kombinirano zdravljenje povzroča zastoj rasti. Ne moremo zagotovo reči, da je zastoj rasti reverzibilen. Odločitev za zdravljenje je potrebno sprejeti za vsak primer posebej (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje lahko začne le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s pravo policitemijo , esencialno trombocitemijo ali hepatitisom B ali C.

Če zdravilo Pegasys uporabljate v kombinaciji z drugimi zdravili, si preberite tudi povzetek glavnih

značilnosti (SmPC) za ta zdravila.

Samostojno zdravljenje hepatitisa C uvedemo le v primerih kontraindikacij drugih zdravil. Odmerjanje

Prava policitemija in esencialna trombocitemija – odrasli bolniki

Odmerek je treba titrirati individualno s priporočenim začetnim odmerkom 45 mikrogramov enkrat na teden subkutano. Odmerek je treba postopoma povečevati po 45 mikrogramov na mesec, dokler ne dosežemo stabilizacije hematoloških parametrov. Odmerek je mogoče prilagoditi in/ali podaljšati interval dajanja, kot je ustrezno za bolnika.

Pri pravi policitemiji je stabilizacija hematoloških parametrov opredeljena kot hematokrit (HT) < 45 % brez flebotomije in število trombocitov ≤ 400 x 10⁹/l ter število levkocitov < 10 x 10⁹/l.

Pri esencialni trombocitemiji je stabilizacija hematoloških parametrov opredeljena kot število trombocitov ≤ 400 x 10⁹/l in število levkocitov < 10 x 10⁹/l.

Največji priporočeni enkratni odmerek je 180 mikrogramov s subkutanim injiciranjem enkrat na teden.

Če se med zdravljenjem pojavijo neželeni učinki, je treba uporabljeni odmerek zmanjšati ali zdravljenje začasno prekiniti, dokler neželeni učinki ne izzvenijo; po tem je treba zdravljenje ponovno začeti z manjšim odmerkom od tistega, ki je povzročil neželene učinke (glejte poglavje 4.4).

Če opazite povišanje hematoloških parametrov (HT, trombociti, levkociti), je treba odmerek in/ali interval odmerjanja individualno prilagoditi.

Kronični hepatitis B – odrasli bolniki

Priporočeni odmerek in trajanje zdravljenja z zdravilom Pegasys tako za HBeAg pozitivni kot tudi za HBeAg negativni CHB je 180 mikrogramov enkrat na teden 48 tednov. Za informacije glede napovednih vrednosti za odziv med zdravljenjem glejte poglavje 5.1.

Kronični hepatitis C – odrasli bolniki Odrasli bolniki, ki se še niso zdravili

Priporočeni odmerek zdravila Pegasys je 180 mikrogramov enkrat na teden, ki je dan v kombinaciji s peroralnim ribavirinom ali kot monoterapija.

Odmerek ribavirina, ki se uporablja v kombinaciji z zdravilom Pegasys, je naveden v preglednici 1. Odmerek ribavirina je treba zaužiti s hrano.

Trajanje zdravljenja – dvojno zdravljenje z zdravilom Pegasys in ribavirinom

Trajanje kombiniranega zdravljenja z ribavirinom pri CHC je odvisno od virusnega genotipa. Bolnike, okužene s HCV genotipom 1, ki imajo merljivo koncentracijo HCV RNA v 4. tednu, zdravimo ne glede na virusno breme pred začetkom zdravljenja 48 tednov.

24-tedensko zdravljenje lahko vpeljemo pri bolnikih, ki so okuženi:

• z genotipom 1 in imajo nizko virusno breme pred začetkom zdravljenja (≤ 800 000 i.e./ml) ali

• z genotipom 4,

pri katerih izvidi na HCV RNA postanejo negativni v 4. tednu zdravljenja in so še vedno negativni v

24. tednu zdravljenja. Vendar pa je skupna dolžina zdravljenja 24 tednov lahko povezana z večjim tveganjem ponovitve bolezni kot pri skupni dolžini zdravljenja 48 tednov (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je pri odločanju o trajanju zdravljenja treba razmisliti o prenašanju kombiniranega zdravljenja in dodatnih prognostičnih dejavnikih, kot je stopnja fibroze. Pri skrajševanju trajanja zdravljenja pri bolnikih z genotipom 1 in visokim virusnim bremenom pred začetkom zdravljenja (> 800 000 i.e./ml), ki postanejo negativni v 4. tednu zdravljenja in so še vedno negativni v 24. tednu zdravljenja, je potrebna še večja pozornost, saj so na voljo le omejeni podatki, ki kažejo, da to lahko signifikantno negativno vpliva na trajen virološki odziv.

Bolnike, okužene s HCV z genotipom 2 ali 3, ki imajo merljivo koncentracijo HCV RNA v 4. tednu, zdravimo 24 tednov, ne glede na virusno breme pred začetkom zdravljenja. Krajše 16-tedensko zdravljenje lahko vpeljemo pri izbranih bolnikih, ki so okuženi z genotipom 2 ali 3 in imajo nizko virusno breme pred začetkom zdravljenja (≤ 800 000 i.e./ml), ter pri bolnikih, katerih izvidi na HCV RNA postanejo negativni v 4. tednu zdravljenja in so še vedno negativni v 16. tednu zdravljenja. 16- tedensko trajanje zdravljenja je lahko povezano z manjšo možnostjo odziva in tveganje za ponovitev bolezni je večje kot pri 24-tedenskem zdravljenju (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je pri odločanju o odstopanju od standardnega 24-tedenskega zdravljenja treba razmisliti o prenašanju kombiniranega zdravljenja in prisotnosti dodatnih kliničnih ali prognostičnih dejavnikov, kot je stopnja fibroze. Pri skrajševanju zdravljenja pri bolnikih z genotipom 2 ali 3 in visokim virusnim

bremenom pred začetkom zdravljenja (> 800 000 i.e./ml), katerih izvidi na HCV RNA postanejo negativni v 4. tednu zdravljenja, je potrebna večja pozornost, saj lahko to signifikantno negativno vpliva na trajni virološki odziv (TVO) (glejte preglednico 1).

Na voljo je malo podatkov za bolnike, okužene z genotipom 5 ali 6. Zato je zanje priporočljivo 48- tedensko kombinirano zdravljenje z odmerki 1000/1200 mg ribavirina.

Preglednica 1: Priporočila odmerjanja pri kombiniranem zdravljenju odraslih bolnikov s

kroničnim hepatitisom C

*Hiter virološki odziv = nemerljiva koncentracija HCV RNA v tednu 4 in nemerljiva koncentracija HCV RNA v tednu 24.

**Hiter virološki odziv = bolnik je HCV RNA negativen v 4. tednu.

Nizko virusno breme = ≤ 800 000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800 000 i.e./ml.

(a) Za zdaj še ni jasno, če večji odmerek ribavirina (npr. 1000/1200 mg na dan glede na telesno maso) povzroči višji delež trajnega virološkega odziva kot odmerek 800 mg na dan, kadar je zdravljenje skrajšano na 16 tednov.

Končni klinični učinek skrajšanja začetnega zdravljenja s 24 na 16 tednov, ki upošteva potrebo po ponovnem zdravljenju bolnikov, ki se na zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila, ni znan.

Priporočeno trajanje samostojnega zdravljenja z zdravilom Pegasys je 48 tednov.

Že zdravljeni odrasli bolniki

Priporočeni odmerek zdravila Pegasys v kombinaciji z ribavirinom je 180 mikrogramov enkrat na teden s subkutano aplikacijo. Bolnikom, lažjim od 75 kg, dajemo 1000 mg dnevni odmerek, bolnikom s 75 kg ali več pa 1200 mg dnevni odmerek ribavirina, ne glede na genotip.

Bolniki, pri katerih lahko določimo virus v 12. tednu, naj zdravljenje prekinejo. Priporočeno skupno trajanje zdravljenja je 48 tednov. Če nameravamo zdraviti bolnike z genotipom 1, ki se na prejšnje zdravljenje s peginterferonom in ribavirinom niso odzvali, je priporočeno skupno trajanje zdravljenja 72 tednov (glejte poglavje 5.1).

Odrasli bolniki, sočasno okuženi s HIV in HCV

Priporočeni odmerek zdravila Pegasys, samega ali v kombinaciji z ribavirinom, je 180 mikrogramov enkrat na teden subkutano 48 tednov. Bolnikom, okuženim s HCV genotipom 1, dajemo 1000 mg ribavirina (lažjim od 75 kg) oziroma 1200 mg ribavirina (tistim s 75 kg ali več) na dan. Bolnikom, ki so okuženi z drugimi HCV genotipi, razen genotipa 1, dajemo 800 mg ribavirina na dan. Zdravljenja, krajšega od 48 tednov, niso zadostno proučevali.

Trajanje zdravljenja, če zdravilo Pegasys uporabljamo v kombinaciji z drugimi zdravili

Za zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Pegasys, glejte povzetek glavnih značilnosti

za ta zdravila.

Napoved odzivnosti in neodzivnosti pri dvojnem zdravljenju z zdravilom Pegasys in ribavirinom – bolniki, ki se še niso zdravili

Zgodnji virološki odziv do 12. tedna, opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za dve logaritemski enoti ali kot nemerljiva koncentracija HCV RNA, se je pokazal kot napovedovalen za trajni odziv (glejte preglednici 2 in 14).

Preglednica 2: Napovedna vrednost virološkega odziva v 12. tednu pri priporočenem odmerjanju med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom Pegasys pri odraslih bolnikih s kroničnim hepatitisom C

Negativna napovedna vrednost trajnega odziva pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Pegasys pri samostojnem zdravljenju, je bila 98 %. Podobno negativno napovedno vrednost so opazili pri bolnikih, sočasno okuženih s HIV in HCV, ki so prejemali samostojno zdravljenje z zdravilom Pegasys (100 % (130/130) ali kombinirano zdravljenje z ribavirinom (98 % (83/85)). Pozitivne napovedne vrednosti so pri bolnikih, sočasno okuženih s HIV in HCV, ki so prejemali kombinirano zdravljenje, opazili v 45 % (50/110) za genotip 1 in v 70 % (59/84) za genotip 2/3.

Napoved odzivnosti in neodzivnosti pri dvojnem zdravljenju z zdravilom Pegasys in ribavirinom – že zdravljeni bolniki

Pri bolnikih, ki se na zdravljenje niso odzvali in so jih ponovno zdravili 48 ali 72 tednov, je bila virusna supresija v 12. tednu (nemerljiva koncentracija HCV RNA, definirana kot < 50 i.e./ml) napovedni dejavnik za trajni virološki odziv. Če bolniki v 12. tednu zdravljenja niso dosegli virusne supresije, je bila verjetnost, da ne bodo dosegli trajnega virološkega odziva, pri 48-tedenskem zdravljenju 96 % (363 od 380), pri 72-tedenskem pa 96 % (324 od 339). Če so bolniki v 12. tednu zdravljenja dosegli virusno supresijo, pa je bila verjetnost, da bodo dosegli trajen virološki odziv, pri 48-tedenskem zdravljenju 35 % (20 od 57), pri 72-tedenskem pa 57 % (57 od 100).

Prilagajanje odmerkov zaradi neželenih učinkov pri odraslih bolnikih Splošni

Kadar moramo prilagajati odmerke zaradi zmernih do hudih neželenih učinkov (klinični in/ali

laboratorijski), običajno pri odraslih bolnikih zadošča začetno zmanjšanje odmerka na

135 mikrogramov. V nekaterih primerih moramo odmerek zmanjšati na 90 mikrogramov ali

45 mikrogramov. Če neželeni učinki izzvenijo, razmislimo o ponovnem zvečanju odmerka proti prvotnemu ali na prvotni odmerek (glejte poglavji 4.8).

Hematološki (glejte tudi preglednico 3)

Pri odraslih je zmanjšanje odmerka priporočljivo, če je absolutno število nevtrofilcev (ANC - Absolute Neutrophil Count) 500 do < 750 celic/mm³. Pri bolnikih z ANC < 500 celic/mm³ moramo zdravljenje prekiniti, dokler se vrednosti ANC ne vrnejo na > 1000 celic/mm³. Zdravljenje ponovno vpeljemo z odmerkom 90 mikrogramov zdravila Pegasys, število nevtrofilcev pa moramo spremljati.

Zmanjšanje odmerka na 90 mikrogramov je priporočljivo, če je število trombocitov 25 000 do

< 50 000 celic/mm³. Zdravljenje moramo prekiniti, če se število trombocitov zmanjša na

< 25 000 celic/mm³.

Posebna priporočila za uravnavo anemije, ki se pojavi med zdravljenjem pri odraslih: odmerek

ribavirina zmanjšamo na 600 miligramov/dan (200 miligramov zjutraj in 400 miligramov zvečer), če:

(1) se pri bolniku brez pomembnega srčnožilnega obolenja pojavi zmanjšanje hemoglobina na

< 10 g/dl in ≥ 8,5 g/dl ali (2) če se pri bolniku s stabilnim srčnožilnim obolenjem pojavi padec hemoglobina za ≥ 2 g/dl kadar koli med štiritedenskim zdravljenjem. Vrnitev na prvotni odmerek ni priporočljiva. Ribavirin prenehamo dajati v naslednjih primerih: (1) pri bolniku brez pomembnega srčnožilnega obolenja se pojavi padec hemoglobina na < 8,5 g/dl; (2) pri bolniku s stabilnim srčnožilnim obolenjem ostaja vrednost hemoglobina na < 12 g/dl kljub štiritedenskemu zmanjšanemu odmerku. Če se stanje popravi, lahko ponovno vpeljemo ribavirin v odmerku 600 miligramov na dan, nato pa odmerek povečujemo do 800 miligramov na dan po navodilu lečečega zdravnika. Vrnitev na prvotni odmerek ni priporočljiva.

Preglednica 3: Prilagajanje odmerkov zaradi neželenih učinkov pri odraslih bolnikih (za nadaljnja navodila glejte tudi zgornje besedilo).

Če bolnik ribavirina ne prenaša, moramo nadaljevati s samostojnim zdravljenjem z zdravilom Pegasys.

Delovanje jeter

Pri bolnikih s CHC so fluktuacije patoloških rezultatov testov jetrnih funkcij pogoste. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Pegasys, so opazili zvečanje koncentracij ALT nad izhodiščnimi vrednostmi (BL - baseline), vključno z bolniki z virološkim odzivom.

Med kliničnimi preskušanji CHC pri odraslih bolnikih, so pri 8 od 451 bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje, opazili posamezne primere zvišanja ALT (≥ 10-kratna zgornja referenčna vrednost (ULN - Upper Limit of Normal) ali ≥ 2-kratna BL pri bolnikih z BL ALT ≥ 10-kratna ULN), ki pa so se normalizirala brez prilagajanja odmerkov. Če je zvečanje koncentracij ALT progresivno ali vztrajno, odmerek v začetku zmanjšamo na 135 mikrogramov. Če so zvečanja koncentracij ALT progresivna kljub zmanjšanju odmerka ali če jih spremlja zvišan bilirubin ali znaki jetrne dekompenzacije, zdravljenje prekinemo (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih s CHB prehodna nihanja vrednosti ALT, ki včasih presegajo 10-kratno ULN, niso redka in lahko odražajo imunsko čiščenje. Zdravljenja normalno ne smemo začeti, če so vrednosti ALT večje kot 10-kratna ULN. Med nihanji vrednosti ALT je vredno premisliti o nadaljevanju zdravljenja s pogostejšimi kontrolami jetrne funkcije. Če odmerek zdravila Pegasys zmanjšamo ali dajanje začasno prekinemo, lahko zdravljenje nadaljujemo, ko se nihanja umirijo (glejte poglavje 4.4).

Kronični hepatitis B in C – pediatrični bolniki

Zdravilo Pegasys je kontraindicirano pri novorojenčkih in mlajših otrocih, starih do 3 let, zaradi pomožne snovi benzilalkohol (glejte poglavji 4.4).

Bolniki, ki z zdravljenjem začnejo pred svojim 18. rojstnim dnevom, morajo odmerjanje za pediatrične bolnike ohraniti do zaključka zdravljenja.

Odmerjanje zdravila Pegasys pri pediatričnih bolnikih je odvisno od njihove telesne površine. Za izračun telesne površine je priporočljiva uporaba Mostellerjeve formule:

Za bolnike s CHB je priporočeno trajanje zdravljenja 48 tednov.

Pred začetkom zdravljenja CHB je treba dokumentirati dolgotrajno zvišane ravni ALT v serumu. Pri bolnikih, ki niso imeli zvišanih ravni ALT v izhodišču ali pa so bile te ravni zvišane minimalno, je bila stopnja odziva nižja (glejte poglavje 5.1).

Trajanje zdravljenja z zdravilom Pegasys v kombinaciji z ribavirinom pri pediatričnih bolnikih s CHC

je odvisno od virusnega genotipa. Bolniki, okuženi z virusnim genotipom 2 ali 3, naj bi prejeli

24 tednov zdravljenja, bolniki, okuženi z drugimi genotipi, pa 48 tednov zdravljenja. Bolniki, ki še imajo merljivo koncentracijo HCV-RNA kljub 24-tedenskemu zdravljenju, naj z zdravljenjem prekinejo, saj je malo verjetno, da bi z nadaljevanjem zdravljenja dosegli trajen virološki odziv.

Za otroke in mladostnike s CHB, stare od 3 do 17 let in telesno površino, večjo od 0,54 m², ter za otroke in mladostnike s CHC, stare od 5 do 17 let in telesno površino, večjo od 0,71 m², so priporočeni odmerki za zdravilo Pegasys navedeni v preglednici 4.

Preglednica 4: Priporočila za odmerjanje zdravila Pegasys pri pediatričnih bolnikih s kroničnim hepatitisom C in kroničnim hepatitisom B

Pri pediatričnih bolnikih lahko glede na toksičnosti odmerek prilagodimo v do treh stopnjah, preden z

odmerjanjem prekinemo ali ga ukinemo (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: Priporočila za prilagajanje odmerka zdravila Pegasys pri pediatričnih bolnikih s

kroničnim hepatitisom C ali kroničnim hepatitisom B

Priporočila za prilagajanje odmerka zdravila Pegasys zaradi toksičnosti pri pediatričnih bolnikih s

CHB in CHC so navedena v preglednici 6.

Preglednica 6: Priporočila za prilagajanje odmerka zdravila Pegasys zaradi toksičnosti pri

pediatričnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali kroničnim hepatitisom C

Prilagajanje odmerkov pri pediatričnih bolnikih – dvojna terapija zdravila Pegasys in ribavirina

Za otroke in mladostnike s CHC, stare od 5 do 17 let, je priporočen odmerek ribavirina osnovan glede na bolnikovo telesno maso. Tarčni odmerek je 15 mg/kg/dan, razdeljen na dva dnevna odmerka. Za otroke in mladostnike, ki imajo 23 kg ali več, je v preglednici 7 podana shema odmerjanja za uporabo 200-mg tablet ribavirina. Bolniki in njihovi skrbniki 200-mg tablet ne smejo prelamljati.

Preglednica 7: Priporočila za odmerjanje ribavirina pri pediatričnih bolnikih s kroničnim

hepatitisom C, starih od 5 do 17 let

Pomembno je, da se ribavirina nikoli ne da kot monoterapijo. Pri obravnavi vseh ostalih toksičnostih je treba slediti priporočilom za odrasle, razen če ni navedeno drugače.

Pri pediatričnih bolnikih so toksičnosti, povezane z zdravljenjem z ribavirinom, kot je anemija, ki se pojavi med zdravljenjem, obvladane z zmanjšanjem celotnega odmerka. Nivoji zmanjšanja odmerka so navedeni v preglednici 8.

Preglednica 8: Priporočila za prilagajanje odmerka ribavirina pri pediatričnih bolnikih s kroničnim hepatitisom C

1. x 200-mg tableta zjutraj

2. x 200-mg tableti zvečer

1. x 200-mg tableta zjutraj

2. x 200-mg tableti zvečer

Posebne skupine

Starejši bolniki

Prilagoditve priporočenega odmerka za PEG-IFN-α-2a pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Pegasys pri starejših bolnikih niso potrebne (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Prilagoditev odmerka pri odraslih bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro ni potrebna. Pri odraslih bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno ledvično odpovedjo je priporočen zmanjšan odmerek 135 mikrogramov enkrat na teden (glejte poglavje 5.2). Če se pojavijo neželeni učinki, moramo bolnike nadzorovati in ustrezno prilagajati odmerek zdravila Pegasys med samim zdravljenjem, ne glede na začetni odmerek ali stopnjo ledvične okvare.

Jetrna okvara

Pri bolnikih s kompenzirano cirozo (npr. stopnja Child-Pugh A) se je zdravilo Pegasys pokazalo kot učinkovito in varno zdravilo. Prilagoditev odmerka PEG-IFN-α-2a pri odraslih bolnikih z blago jetrno okvaro ni potrebna. Pri bolnikih z dekompenzirano cirozo (npr. stopnja Child-Pugh B ali C ali krvavitev iz varic požiralnika) zdravila Pegasys niso ocenjevali in je kontraindicirano pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.3).

V skladu s Child-Pughovo klasifikacijo stopenj jetrne okvare bolnike razdelimo v skupine na blage, srednje ali hude oziroma glede na število točk na stopnjo A (5 do 6 točk), B (7 do 9 točk) ali C (10 do 15 točk).

Ocena sprememb

* stopnja po Treyu, Burnsu in Saundersu (1966)

Pediatrična populacija (mieloproliferativne novotvorbe)

Zdravilo Pegasys je kontraindicirano pri novorojenčkih in mlajših otrocih, starih do 3 let, zaradi pomožne snovi benzilalkohol (glejte poglavji 4.4).

Varnost in učinkovitost zdravila Pegasys pri otrocih in mladostnikih z mieloproliferativnimi novotvorbami nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Pri zdravljenju pediatričnih bolnikov s CHC, starih od 3 do 5 let, ali bolnikov, ki predhodno niso prejeli ustreznega zdravljenja, so na voljo le omejene izkušnje z zdravilom Pegasys. Podatkov o pediatričnih bolnikih, sočasno okuženih z HCV in HIV ali z okvaro ledvic, ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Pegasys dajemo subkutano v trebuh ali stegno. Izpostavljenost zdravilu Pegasys je bila v

študijah zmanjšana, če so ga dali v roko (glejte poglavje 5.2).

Zdravilo Pegasys je zasnovano tako, da si ga lahko bolnik da sam ali pa mu ga da njegov skrbnik. Vsako napolnjeno injekcijsko brizgo lahko uporablja le ena oseba in le za enkratno uporabo.

Če to zdravilo dajejo ljudje, ki niso zdravstveni strokovnjaki, je zanje priporočljivo ustrezno

izobraževanje. Navodila za uporabnika, ki so dodana v škatli, mora bolnik skrbno upoštevati.

• Preobčutljivost na učinkovino, interferone alfa ali katero koli pomožno snov, navedeno v

  poglavju 6.1.

• avtoimunske bolezni v anamnezi ali trenutno prisotne avtoimunske bolezni,

• predhodno obstoječa bolezen ščitnice, v kolikor je ni mogoče nadzorovati s konvencionalnim

  zdravljenjem,

• huda motnja jetrnega delovanja ali dekompenzirana ciroza jeter,

• anamneza težkega srčnega obolenja, vključno z nestabilnim ali nekontroliranim srčnim

  obolenjem v predhodnih 6 mesecih (glejte poglavje 4.4),

• bolniki, ki so sočasno okuženi s HIV in HCV, imajo cirozo in število točk po Child-Pughovi klasifikaciji ≥ 6, razen v primeru indirektne hiperbilirubinemije, ki so jo povzročila zdravila, kot sta atazanavir in indinavir,

• kombinacija s telbivudinom (glejte poglavje 4.5),

• novorojenčki in otroci do tretjega leta starosti, zaradi pomožne snovi benzilalkohola (glejte

  poglavje 4.4 za benzilalkohol),

• pediatrični bolniki s hudimi psihičnimi stanji ali hudimi psihičnimi stanji v anamnezi, zlasti s

  hudo depresijo, razmišljanjem o samomoru ali poskusom samomora.

Psihiatrične motnje in bolezni centralnega živčnega sistema (CŽS): Hudi neželeni učinki centralnega živčnega sistema, posebno depresija, razmišljanje o samomoru in poskus samomora, so bili pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Pegasys, opaženi med zdravljenjem in celo po končanem zdravljenju, večinoma v obdobju 6-mesečnega sledenja. Pri zdravljenju z interferoni alfa so opazili tudi druge neželene učinke centralnega živčnega sistema, vključno z agresivnim vedenjem (včasih proti drugim osebam, npr. razmišljanje o umoru), bipolarnimi motnjami razpoloženja, manijo, zmedenostjo in spremembami duševnega stanja. Pri vseh bolnikih je treba skrbno spremljati kakršne koli znake ali simptome psihiatričnih motenj. Če se simptomi psihiatričnih motenj pojavijo, mora lečeči zdravnik upoštevati možnost, da so ti neželeni učinki lahko resni in da bolnik lahko potrebuje ustrezno terapevtsko obravnavo. Če simptomi trajajo dalj časa, se poslabšajo ali če se ugotovi razmišljanje o samomoru, je priporočljivo, da zdravljenje z zdravilom Pegasys prekinemo, bolnika pa spremljamo in mu nudimo ustrezno psihiatrično pomoč, če je potrebno.

Bolniki s predhodnim ali obstoječim hudim duševnim stanjem: Če je zdravljenje z zdravilom Pegasys pri bolnikih s predhodnim ali obstoječim hudim duševnim stanjem potrebno, ga lahko pričnemo šele potem, ko zagotovimo ustrezno, posamezniku prilagojeno, diagnostično in terapevtsko obravnavo psihičnega stanja.

Uporaba zdravila Pegasys pri otrocih in mladostnikih s hudimi psihičnimi stanji ali hudimi psihičnimi

stanji v anamnezi je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z anamnezo uporabe/zlorabe psihoaktivnih substanc: Pri bolnikih, ki so okuženi z virusom hepatitisa C in imajo sočasno anamnezo zlorabe psihoaktivnih substanc (alkohol, kanabis, ipd.), obstaja povečano tveganje za nastanek novih ali poslabšanje že obstoječih psihiatričnih motenj, če jih zdravimo z interferonom alfa. Če je zdravljenje z interferoni alfa pri teh bolnikih nujno, je treba obstoječe simptome psihiatričnih motenj in možnost jemanja drugih substanc pazljivo oceniti in ustrezno obravnavati pred pričetkom zdravljenja. Če je potrebno, je treba razmisliti o sodelovanju z drugimi specialisti kot so specialist za duševno zdravje ali specialist za zdravljenje odvisnosti, ter stanje oceniti, spremljati in bolnika zdraviti. Bolnike je treba skrbno spremljati med zdravljenjem in tudi po njegovem zaključku. Priporočljivo je, da v primeru ponovnega pojava ali pojava novih psihiatričnih motenj in jemanja psihoaktivnih substanc, ukrepamo zgodaj.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Laboratorijske preiskave pred in med zdravljenjem

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pegasys so za vse bolnike priporočljive standardne hematološke in biokemične laboratorijske preiskave.

Naslednje vrednosti lahko štejemo kot izhodiščne vrednosti ob začetku zdravljenja:

• število trombocitov ≥ 90 000 celic/mm³,

• ANC ≥ 1500 celic/mm³,

• ustrezno nadzirano delovanje ščitnice (TSH in T4).

Hematološke preiskave moramo ponoviti po 2 in 4 tednih, biokemične preiskave pa po 4 tednih. Med zdravljenjem moramo periodično opravljati dodatne preiskave (vključno s spremljanjem ravni glukoze).

Med kliničnimi preskušanji je bilo zdravljenje z zdravilom Pegasys povezano z zmanjšanjem celokupnega števila belih krvnih celic in zmanjšanjem ANC, ki se je običajno pojavilo v prvih 2 tednih zdravljenja (glejte poglavje 4.2), v 8 tednih po prekinitvi zdravljenja je pri večini bolnikov doseglo normalne vrednosti, po približno 16 tednih pa se je na izhodiščno vrednost vrnilo pri vseh bolnikih.

Zdravljenje z zdravilom Pegasys je bilo povezano z zmanjšanjem števila trombocitov, ki pa se je v opazovanem obdobju po zdravljenju vrnilo na število pred zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).

Pojavnost anemije (hemoglobin < 10 g/dl) so opazili pri do 15 % bolnikov s CHC v kliničnih preskušanjih kombiniranega zdravljenja zdravila Pegasys in ribavirina. Pogostnost je odvisna od trajanja zdravljenja in od odmerka ribavirina (glejte poglavje 4.8). Tveganje za pojav anemije je večje pri ženski populaciji.

Pri dajanju zdravila Pegasys v kombinaciji z drugimi zdravili z možnim mielosupresivnim delovanjem je potrebna previdnost.

V literaturi so poročali o pancitopeniji in supresiji kostnega mozga, ki sta se pojavili v 3 do 7 tednih po dajanju peginterferona in ribavirina sočasno z azatioprinom. Mielotoksičnost je bila reverzibilna v 4 do 6 tednih po prekinitvi protivirusne terapije za HCV in sočasnega azatioprina in se po ponovni uvedbi enega od obeh zdravljenj ni ponovila (glejte poglavje 4.5).

Uporaba kombinacije zdravila Pegasys in ribavirina pri bolnikih s CHC, pri katerih prejšnje zdravljenje ni bilo uspešno, ni zadostno raziskana pri tistih, ki so prejšnje zdravljenje prekinili zaradi hematoloških neželenih učinkov. Ko zdravniki razmišljajo o zdravljenju teh bolnikov, naj skrbno pretehtajo tveganja in koristi ponovnega zdravljenja.

Endokrini sistem

Pri jemanju interferonov alfa, vključno z zdravilom Pegasys, so opazili nepravilno delovanje ščitnice ali poslabšanje predhodno obstoječih motenj delovanja ščitnice. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pegasys moramo določiti koncentracije TSH in T4. Zdravljenje z zdravilom Pegasys lahko začnemo ali nadaljujemo, če lahko z zdravilom vzdržujemo koncentracije TSH v normalnih mejah. Če se pri bolniku med zdravljenjem pojavijo klinični simptomi, povezani z možno motnjo delovanja ščitnice, moramo določiti koncentracije TSH (glejte poglavje 4.3).

Srčnožilni sistem

Zdravljenje z interferoni, vključno z zdravilom Pegasys, povezujejo z neželenimi učinki, kot so hipertenzija, supraventrikularne aritmije, kongestivno srčno popuščanje, bolečina v prsih in miokardni infarkt. Priporočljivo je, da pri bolnikih s predhodnimi motnjami v delovanju srca pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pegasys naredimo elektrokardiogram. Če se srčnožilni status bolniku poslabša, zdravljenje prekinemo ali ukinemo. Pri bolnikih z motenim srčnim delovanjem je zaradi anemije treba zmanjšati odmerek ribavirina ali zdravljenje z ribavirinom prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Delovanje jeter

Zdravljenje z zdravilom Pegasys moramo pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo znaki jetrne dekompenzacije, prekiniti. Pri zdravljenju z zdravilom Pegasys so opazili zvečanje koncentracij ALT glede na izhodiščne vrednosti tudi pri bolnikih s CHC in CHB z virološkim odzivom. Pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo z zdravilom Pegasys, je treba redno spremljati jetrne encime in delovanje jeter. Če je kljub znižanju odmerka zvečanje koncentracij ALT progresivno ali klinično značilno ali če ga spremlja zvišan direktni bilirubin, moramo zdravljenje prekiniti (glejte poglavji 4.8).

Pri CHB, v nasprotju s CHC, poslabšanja bolezni med zdravljenjem niso redka in so opisana kot prehodna in potencialno pomembna zvišanja ALT v serumu. V kliničnih preskušanjih zdravila Pegasys pri bolnikih s HBV so znatna nihanja transaminaze spremljale blage spremembe drugih meritev jetrne funkcije brez dokazov jetrne dekompenzacije. V približno polovici primerov so nihanja presegala 10-kratno zgornjo referenčno vrednost. Odmerek zdravila Pegasys so zmanjšali ali pa prekinili dajanje, dokler se nihanja transaminaze niso umirila. Preostanek zdravljenja je potekal nespremenjeno. Pri vseh primerih so priporočali pogostejše spremljanje jetrne funkcije.

Preobčutljivost

Med zdravljenjem z interferoni alfa so redko poročali o hudih akutnih preobčutljivostnih reakcijah (npr. urtikariji, angioedemu, bronhokonstrikciji, anafilaksi). Če se pojavijo, moramo zdravljenje prekiniti in takoj vpeljati ustrezno zdravljenje. Pri pojavu prehodnega izpuščaja prekinitev zdravljenja ni potrebna.

Avtoimunska bolezen

Med zdravljenjem z interferoni alfa so poročali o nastanku avtoprotiteles in avtoimunskih boleznih. Možno je, da so bolniki, podvrženi razvoju avtoimunske bolezni, izpostavljeni večjemu tveganju. Bolnike, pri katerih opazimo znake ali simptome, skladne z avtoimunsko boleznijo, je treba skrbno pregledati. Ponovno je treba ovrednotiti korist in tveganje nadaljevanja zdravljenja z interferoni (glejte tudi Endokrini sistem poglavji 4.4 in 4.8).

Pri bolnikih s CHC, ki so se zdravili z interferonom, so poročali o primerih Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma. Gre za granulomatozno vnetno bolezen, ki prizadane oči, slušni aparat, meninge in kožo. Če sumimo na VKH sindrom, je treba protivirusno zdravljenje prekiniti in razmisliti o zdravljenju s kortikosteroidi (glejte poglavje 4.8).

Zvišana telesna temperatura/okužbe

Čeprav je zvišana telesna temperatura lahko povezana z gripi podobnim sindromom, ki ga pogosto opisujejo med zdravljenjem z interferoni, moramo izključiti druge vzroke dolgotrajne zvišane telesne temperature, še posebno resne okužbe (bakterijske, virusne, glivične), zlasti pri bolnikih z nevtropenijo. Med zdravljenjem z interferoni alfa, vključno z zdravilom Pegasys, so poročali o resnih okužbah (bakterijskih, virusnih in glivičnih) ter sepsi. Potrebno je takoj pričeti z ustreznim zdravljenjem proti okužbam in razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Spremembe na očeh

Med zdravljenjem z zdravilom Pegasys so se v redkih primerih pojavile retinopatije, vključno z retinalnimi krvavitvami, pege, papiloedem, očesna nevropatija in obstrukcija retinalne arterije ali vene, kar lahko povzroči izgubo vida. Pri vseh bolnikih je treba opraviti splošni oftalmološki pregled. Vsak bolnik, pri katerem se pojavi poslabšanje ali izguba vida, mora na takojšen in celovit pregled oči.

Odrasli in pediatrični bolniki s predhodnimi oftalmološkimi boleznimi (npr. diabetična ali hipertenzivna retinopatija) morajo med zdravljenjem z zdravilom Pegasys opravljati periodične oftalmološke preglede. Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo ali poslabšajo oftalmološke motnje, je treba zdravljenje z zdravilom Pegasys prekiniti.

Pulmonalne spremembe

Med zdravljenjem z zdravilom Pegasys so poročali o pulmonalnih simptomih, kot so dispneja, pljučni infiltrati, pljučnica in pnevmonitis. Pri dolgotrajnih ali nerazložljivih pljučnih infiltratih ali motenem pljučnem delovanju moramo zdravljenje prekiniti.

Bolezni kože

Uporaba interferonov alfa je bila povezana s poslabšanjem ali pojavom psoriaze in sarkoidoze. Pri bolnikih s psoriazo moramo zdravilo Pegasys uporabljati previdno. Če pride do pojavov ali poslabšanj psoriatičnih lezij, moramo razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Presaditve

Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Pegasys ter ribavirinom pri bolnikih s presajenimi jetri ali drugimi presadki nista bili dokazani. Pri zdravilu Pegasys, uporabljenem samostojno ali v kombinaciji z ribavirinom, so poročali o zavrnitvah jetrnih in ledvičnih presadkov.

Bolniki, sočasno okuženi s HIV in HCV

Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti protiretrovirusnih zdravil, ki se morajo sočasno jemati pri zdravljenju HCV, za seznanitev s toksičnostmi, specifičnimi za posamezno zdravilo, njihovim zdravljenjem ter možnostjo prekrivanja le-teh z zdravilom Pegasys, če ga uporabljamo skupaj z ribavirinom ali brez. V študiji NR15961 je bila incidenca pankreatitisa in/ali laktacidoze pri bolnikih, sočasno zdravljenih s stavudinom in interferonom z dodanim ribavirinom ali brez, 3 % (12/398).

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in prejemajo visoko aktivno protiretrovirusno terapijo (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), obstaja večje tveganje za nastanek laktacidoze. Pri uvajanju zdravila Pegasys in ribavirina v HAART je zato potrebna previdnost (glejte SmPC za ribavirin).

Pri sočasno okuženih bolnikih z napredovalo cirozo, ki prejemajo HAART in se zdravijo z ribavirinom v kombinaciji z interferoni, vključno z zdravilom Pegasys, je tveganje za jetrno dekompenzacijo in možno smrt večje. Osnovne spremenljivke pri sočasno okuženih bolnikih s cirozo, ki je lahko povezana z jetrno dekompenzacijo, vključujejo zvišan serumski bilirubin, znižan hemoglobin, zvišano alkalno fosfatazo ali zmanjšano število trombocitov in zdravljenje z didanozinom (ddI).

Sočasna uporaba ribavirina in zidovudina ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za nastanek

anemije (glejte poglavje 4.5).

Med zdravljenjem je treba bolnike, ki so okuženi z obema virusoma, skrbno spremljati glede znakov in simptomov jetrne dekompenzacije (vključno z ascitesom, encefalopatijo, krvavitvijo iz varic, okvarjeno jetrno sintezno funkcijo; npr. število točk po Child-Pughovi lestvici 7 ali več). Na število točk po Child-Pughovi lestvici lahko vplivajo dejavniki, ki so povezani z zdravljenjem (to so indirektna hiperbilirubinemija, znižan albumin) in niso nujno povezani z jetrno dekompenzacijo. Pri bolnikih z jetrno dekompenzacijo je treba zdravljenje z zdravilom Pegasys takoj prekiniti.

Pri bolnikih, okuženih s HIV in HCV, so na voljo le omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, ki imajo število celic CD4+ nižje od 200 celic/μl. Pri zdravljenju bolnikov z nizkim številom celic CD4+ je zato potrebna previdnost.

Zobne in periodontalne bolezni

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Pegasys v kombinaciji z ribavirinom, so poročali o zobnih in periodontalnih boleznih, ki lahko vodijo do izgube zob. Razen tega lahko imajo suha usta pri dolgotrajnem kombiniranem zdravljenju z zdravilom Pegasys in ribavirinom škodljiv vpliv na zobe in mukozne membrane v ustih. Bolniki si morajo dvakrat na dan temeljito umiti zobe in imeti redne preglede pri zobozdravniku. Pri nekaterih bolnikih se lahko pojavi tudi bruhanje. Če se pojavi bruhanje, je treba bolnikom svetovati, naj si takoj zatem temeljito izperejo usta.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje benzilalkohol. Benzilalkohol lahko povzroči alergijske reakcije. Intravensko dajanje benzilalkohola je bilo povezano s hudimi neželenimi učinki in smrtjo pri novorojenčkih (»sindrom lovljenja sape«). Predčasno rojenim otrokom in novorojenčkom ga ne smemo dajati. Pri novorojenčkih in otrocih do 3. leta starosti lahko povzroči toksične in anafilaktične reakcije.

Zaradi možnega kopičenja in toksičnosti (metabolična acidoza) se morajo velike količine uporabljati previdno in samo če je nujno potrebno, posebno pri posameznikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic.

To zdravilo vsebuje polisorbat 80. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Dajanje 180 mikrogramov zdravila Pegasys enkrat na teden 4 tedne pri zdravih moških prostovoljcih ni vplivalo na farmakokinetični profil mefenitoina, dapsona, debrisokina in tolbutamida. To nakazuje, da zdravilo Pegasys ne vpliva na presnovno aktivnost 3A4, 2C9, 2C19 in 2D6 izoencimov citokroma P450 in vivo.

V isti študiji so opazili tudi 25-% povečanje AUC za teofilin (označevalec aktivnosti citokroma P450 1A2), kar dokazuje, da je zdravilo Pegasys zaviralec aktivnosti citokroma P450 1A2. Pri bolnikih, ki jemljejo teofilin sočasno z zdravilom Pegasys, moramo meriti serumske koncentracije teofilina in odmerek teofilina ustrezno prilagoditi. Interakcija med teofilinom in zdravilom Pegasys je verjetno največja po več kot 4 tednih zdravljenja z zdravilom Pegasys.

Bolniki, okuženi le s HCV ali HBV

V farmakokinetični študiji, v kateri je 24 bolnikov s HCV sočasno prejemalo vzdrževalno zdravljenje z metadonom (mediana odmerka 95 mg, razpon od 30 mg do 150 mg), je bilo zdravljenje z zdravilom Pegasys v odmerku 180 mikrogramov, danim subkutano enkrat na teden 4 tedne, povezano z 10 do

15-% dvigom srednjih koncentracij metadona glede na vrednosti pred zdravljenjem. Klinični pomen te ugotovitve ni znan. Pri bolnikih je vseeno potrebno spremljati znake in simptome toksičnosti metadona. Še posebej je treba tveganje za podaljšanje QTc intervala upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke metadona.

Zaradi inhibitornega učinka na inozin-monofosfat-dehidrogenazo lahko ribavirin vpliva na presnovo azatioprina, kar lahko privede do kopičenja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP). Le-tega so povezovali z mielotoksičnostjo pri bolnikih, ki so se zdravili z azatioprinom. Uporabi peginterferona alfa-2a in ribavirina sočasno z azatioprinom se je treba izogibati. V posameznih primerih, kjer je korist sočasnega zdravljenja z ribavirinom in azatioprinom večja kot možno tveganje, je med sočasnim zdravljenjem z azatioprinom priporočljivo skrbno spremljanje hematoloških parametrov, da se lahko ugotovijo znaki mielotoksičnosti. V primeru pojava znakov mielotoksičnosti je potrebno zdravljenje z obema zdraviloma prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Podatki farmakokinetičnih podštudij v ključnih preskušanjih faze III dokazujejo, da med lamivudinom in zdravilom Pegasys pri bolnikih s HBV ali zdravilom Pegasys in ribavirinom pri bolnikih s HCV ne prihaja do farmakokinetičnih interakcij.

Klinično preskušanje, s katerim so preiskovali kombinacijo telbivudina 600 mg na dan ter pegiliranega interferona alfa-2a 180 mikrogramov enkrat na teden subkutano pri zdravljenju HBV, je pokazalo, da je kombinacija povezana s povečanim tveganjem za razvoj periferne nevropatije. Mehanizem za razvoj le-te ni znan; sočasno zdravljenje s telbivudinom in drugimi interferoni (pegiliranimi ali standardnimi) torej lahko ravno tako predstavlja čezmerno tveganje. Razen tega korist kombinacije telbivudina in interferona alfa (pegiliranega ali standardnega) trenutno ni dokazana. Kombinacija zdravila Pegasys in telbivudina je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Bolniki, sočasno okuženi s HIV in HCV

V 12-tedenski farmakokinetični podštudiji, kjer so raziskovali učinek ribavirina na intracelularno fosforilacijo nekaterih nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (lamivudin in zidovudin ali stavudin) pri 47 bolnikih, sočasno okuženih s HIV in HCV, ki so zaključili podštudijo, jasnih dokazov o interakcijah med zdravili niso opazili. Vendar pa so bili zaradi visoke variabilnosti intervali zaupanja precej široki. Sočasno jemanje nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTIs) na plazemsko izpostavljenost ribavirinu ni vplivalo.

Sočasno jemanje ribavirina in didanozina ni priporočljivo. Izpostavljenost didanozinu ali njegovemu aktivnemu presnovku (dideoksiadenozin 5`- trifosfat) je povečana in vitro, če didanozin jemljemo sočasno z ribavirinom. Pri jemanju ribavirina so poročali o smrti zaradi jetrne odpovedi, periferni nevropatiji, pankreatitisu in simptomatski hiperlaktatemiji/laktacidozi.

O poslabšanju anemije zaradi ribavirina so poročali, kadar je bil zidovudin del sheme zdravljenja HIV, čeprav natančen mehanizem ni znan. Sočasno jemanje ribavirina in zidovudina ni priporočljivo zaradi povečanega tveganja za nastanek anemije (glejte poglavje 4.4). Če je bila ugotovljena anemija, je smiselno razmisliti o zamenjavi zidovudina v kombinaciji protivirusnih zdravil. To je še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da je pri njih prišlo do anemije zaradi zidovudina.

Nosečnost

Podatkov o uporabi peginterferona alfa-2a pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih z interferonom alfa-2a so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Pegasys se lahko uporablja med nosečnostjo samo, če potencialna korist upravičuje potencialno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se peginterferon alfa-2a/presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi možnih neželenih

učinkov pri dojenih otrocih je treba pred začetkom zdravljenja dojenje prekiniti. Plodnost

Podatkov o vplivu peginterferona alfa-2a na plodnost žensk ni. Pri uporabi peginterferona alfa-2a pri samicah opic so opazili podaljšanje menstrualnega cikla (glejte poglavje 5.3).

Uporaba z ribavirinom

Pri vseh živalskih vrstah, ki so bile izpostavljene ribavirinu, so se pojavili značilni teratogeni in/ali embriocidni učinki. Zdravljenje z ribavirinom je pri nosečnicah kontraindicirano. Pri bolnicah ali pri partnerkah bolnikov moškega spola, ki jemljejo zdravilo Pegasys v kombinaciji z ribavirinom, je treba nameniti posebno skrb preprečitvi nosečnosti. Med zdravljenjem in 4 mesece po končanem zdravljenju morajo bolnice v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito. Med zdravljenjem in še 7 mesecev po končanem zdravljenju morajo bolniki moškega spola ali njihove partnerke uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito. Prosimo, glejte SmPC za ribavirin.

Zdravilo Pegasys ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike, pri katerih se pojavi omotičnost, zmedenost, somnolenca ali utrujenost, moramo opozoriti, naj se izogibajo vožnji ali upravljanju strojev.

Povzetek varnostnega profila

Prava policitemija in esencialna trombocitemija

Rezultati iz kliničnih študij in retrospektivnih analiz pri bolnikih s pravo policitemijo in esencialno trombocitemijo niso pokazali nobenih dodatnih neželenih učinkov, razen tistih, ki so bili opaženi pri bolnikih s CHB ali CHC in so navedeni v preglednici 9.

Najpogostejši neželeni učinki so gripi podobni simptomi, reakcije na mestu injiciranja, periferne senzorične nevropatije, motnje vida, depresija stopnje 1/2, levkopenija, zvišanja jetrnih transaminaz ASAT, hipertenzija, utrujenost, limfopenija, anemija in limfocitopenija, driska, navzea, glavobol, mišičnoskeletna bolečina, toksični učinki na koži, astenija in simptomi prebavil.

Kronični hepatitis B pri odraslih bolnikih

V kliničnih preskušanjih zdravljenja, ki je trajalo 48 tednov, in v obdobju sledenja bolnikov, ki je trajalo 24 tednov, je bil varnostni profil zdravila Pegasys pri bolnikih s CHB podoben kot pri bolnikih s CHC. Z izjemo pireksije je bila pogostnost večine poročanih neželenih učinkov znatno manjša pri CHB, zdravljenem samo z zdravilom Pegasys, v primerjavi z bolniki s CHC, zdravljenimi le z zdravilom Pegasys (glejte preglednico 9). Neželeni dogodki so se pojavili pri 88 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Pegasys, v primerjalni skupini, zdravljeni z lamivudinom, pa pri 53 % bolnikov. Med študijami so se resni neželeni dogodki pojavili pri 6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Pegasys, in pri 4 % bolnikov, ki so se zdravili z lamivudinom. Neželeni dogodki ali laboratorijske nepravilnosti so vodili do prekinitve zdravljenja z zdravilom Pegasys pri 5 % bolnikov, zdravljenje z lamivudinom pa je zaradi enakih razlogov prekinil manj kot 1 % bolnikov. Delež bolnikov s cirozo, ki so prenehali z zdravljenjem, je bil podoben deležu pri celotni populaciji v vsaki zdravljeni skupini.

Kronični hepatitis C pri odraslih bolnikih

Pogostnost in resnost najpogostejših neželenih učinkov, ki so jih opazili pri zdravilu Pegasys, je bila podobna učinkom, ki so jih opazili pri interferonu alfa-2a (glejte preglednico 9). Najpogosteje opisani neželeni učinki pri odmerku 180 mikrogramov zdravila Pegasys so bili večinoma blagi do srednje hudi in so jih lahko odpravili brez prilagajanja odmerka ali prekinitve zdravljenja.

Kronični hepatitis C pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali

Celokupno je varnostni profil zdravljenja s kombinacijo zdravila Pegasys in ribavirina pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali, podoben kot pri bolnikih, ki se še niso zdravili. V kliničnem preskušanju pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom niso odzvali in ki so se v preskušanju zdravili 48 tednov, je bilo prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov 6 % in laboratorijskih nenormalnosti 7 %. V skupini, ki se je zdravila 72 tednov, pa 12 % (zaradi neželenih učinkov) in 13 % (zaradi laboratorijskih nenormalnosti). Podobno je bila pri bolnikih s cirozo ali prehodu v cirozo prekinitev zdravljenja z zdravilom Pegasys in ribavirinom pogostejša v skupini, ki se je zdravila 72 tednov (13 % zaradi neželenih učinkov in 15 % zaradi laboratorijskih nenormalnosti) kot v skupini, ki se je zdravila 48 tednov (6 % zaradi neželenih učinkov in 6 % zaradi laboratorijskih nenormalnosti). Bolniki, ki so prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom prekinili zaradi hematološke toksičnosti, niso bili vključeni v to preskušanje.

V drugem kliničnem preskušanju so neodzivne bolnike z napredovalo fibrozo ali cirozo (stopnja 3 do 6 po Ishaku) in izhodiščno koncentracijo trombocitov tudi tako majhno, kot je 50 000 celic/mm³, zdravili 48 tednov. Hematološke laboratorijske nenormalnosti, ki so jih opazili v prvih 20 tednih preskušanja, so vključevale anemijo (26 % bolnikov je imelo hemoglobin < 10 g/dl), nevtropenijo (30 % je imelo ANC < 750 celic/mm³) in trombocitopenijo (13 % je imelo število trombocitov

< 50 000 celic/mm³) (glejte poglavje 4.4).

Kronični hepatitis C in sočasna okužba s HIV

Klinični profili neželenih učinkov za zdravilo Pegasys ali kombinacijo zdravila Pegasys z ribavirinom, ki so jih opazili pri bolnikih, sočasno okuženih s HIV in HCV, so bili podobni kot pri bolnikih, okuženih le s HCV. Pri bolnikih, ki so okuženi s HIV in HCV in prejemajo zdravilo Pegasys v kombinaciji z ribavirinom, so poročali tudi o drugih neželenih učinkih pri ≥ 1 % do ≤ 2 % bolnikov: hiperlaktacidemija/laktacidoza, gripa, pljučnica, čustvena labilnost, apatičnost, tinitus, bolečina v žrelu in grlu, heilitis, pridobljena lipodistrofija in kromaturija. Zdravljenje z zdravilom Pegasys je bilo

povezano z zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih zdravljenja, odstotek celic CD4+ pa ni bil zmanjšan. Število celic CD4+ se je vrnilo na prvotno raven po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi terapije. Uporaba zdravila Pegasys ni imela opaznega negativnega vpliva na kontrolo HIV viremije med zdravljenjem ali v obdobju sledenja bolnikov. Podatki o varnosti pri bolnikih, okuženih z obema virusoma in s številom celic CD4+, manjšim od 200/μl, so omejeni.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Preglednica 9 povzema neželene učinke, o katerih so poročali pri samostojnem zdravljenju z zdravilom Pegasys pri odraslih bolnikih s CHB ali CHC ter pri bolnikih s CHC, ki so prejemali zdravilo Pegasys v kombinaciji z ribavirinom. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, so navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000). Za spontana poročila o neželenih učinkih v obdobju po prihodu zdravila na trg pogostnost ni znana (je ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 9: Neželeni učinki, ki so se pojavili v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg pri samostojnem zdravljenju z zdravilom Pegasys ali v kombiniranem zdravljenju z ribavirinom

zdravljeni le z zdravilom Pegasys.

§ Velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon alfa, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH) zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja zanjo (to so na primer portalna hipertenzija, okužba z virusom HIV ali ciroza). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom alfa.

Laboratorijske vrednosti

Zdravljenje z zdravilom Pegasys je bilo povezano s patološkimi laboratorijskimi vrednostmi: zvečane koncentracije ALT, zvišan bilirubin, motnje elektrolitov (hipokaliemija, hipokalciemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija in zvišani trigliceridi (glejte poglavje 4.4). Pri samostojnem in kombiniranem zdravljenju zdravila Pegasys z ribavirinom so se pri do 2 % bolnikov pojavile zvečane koncentracije ALT, zaradi katerih so odmerek spremenili ali pa so zdravljenje prekinili.

Pri zdravljenju z zdravilom Pegasys se je pojavilo zmanjšanje hematoloških vrednosti (levkopenija, nevtropenija, limfopenija, trombocitopenija in hemoglobin), ki se je v večini primerov popravilo s spremembo odmerka in se po 4 do 8 tednih po prekinitvi zdravljenja vrnilo na raven pred začetkom zdravljenja (glejte poglavji 4.4).

Zmerna nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev: 0,749 do 0,5 x 10⁹/l) se je pojavila pri 24 % bolnikov (216/887), huda nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev: < 0,5 x 10⁹/l) pa pri 5 % (41/887) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pegasys v odmerku 180 mikrogramov in ribavirin v odmerku 1000/1200 miligramov 48 tednov.

Protitelesa proti interferonu

Pri 1 do 5 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Pegasys, so se pojavila nevtralizirajoča protitelesa proti interferonu. Kot pri drugih interferonih so pri CHB opazili višjo incidenco nevtralizirajočih protiteles. Vendar pa pri nobeni bolezni to ni bilo v zvezi s pomanjkanjem terapevtskega odziva.

Delovanje ščitnice

Pri zdravljenju z zdravilom Pegasys so laboratorijske preiskave pokazale klinično značilne bolezenske spremembe ščitnice, ki so zahtevale klinično intervencijo (glejte poglavje 4.4). Pogostnost pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pegasys in ribavirin (NV15801), je bila podobna kot pri zdravljenjih z drugimi interferoni (4,9 %).

Laboratorijske vrednosti za bolnike, sočasno okužene s HIV in HCV

Čeprav so se hematološke toksičnosti nevtropenija, trombocitopenija in anemija pri bolnikih, okuženih s HIV in HCV, pojavile pogosteje, so večino lahko uravnali s spremembo odmerka in uporabo rastnih dejavnikov; predčasna prekinitev zdravljenja je bila potrebna zelo redko. Zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev pod 500 celic/mm³ so opazili pri 13 % bolnikih, ki so jemali zdravilo Pegasys samostojno, in pri 11 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Pegasys v kombinaciji. Zmanjšanje števila trombocitov pod 50 000 celic/mm³ so opazili pri 10 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Pegasys samostojno, in pri 8 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. O anemiji (hemoglobin

< 10 g/dl) so poročali pri 7 % bolnikov, ki so se zdravili le z zdravilom Pegasys, in pri 14 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje.

Pediatrična populacija

Kronični hepatitis B

V kliničnem preskušanju (YV25718) s 111 pediatričnimi bolniki (starimi od 3 do 17 let), ki so jih zdravili z zdravilom Pegasys 48 tednov, je bil varnostni profil skladen s tistim pri odraslih s CHB in pri pediatričnih bolnikih s CHC.

V študiji YV25718 sta bili za bolnike, zdravljene z zdravilom Pegasys, v 48. tednu zdravljenja

povprečni spremembi od izhodišča za višino in telesno maso glede na starost, izraženi kot z-vrednosti,

-0,07 in -0,21 (n = 108 in n = 106) v primerjavi z -0,01 in -0,08 (n = 47 za vsako) pri nezdravljenih bolnikih. V 48. tednu zdravljenja z zdravilom Pegasys so opazili zmanjšanje percentila višine ali telesne mase za 15 percentilov ali več glede na normativni krivulji rasti pri 6 % bolnikov za višino in 13 % bolnikov za telesno maso, medtem ko sta bila deleža v nezdravljeni skupini 2 % bolnikov za višino in 9 % za telesno maso. Izboljšanje rasti po zdravljenju so opazili pri večini bolnikov v študijah s kratkoročnim (81 % do 2 leti) in dolgoročnim spremljanjem (82 % do 5 let).

Kronični hepatitis C

V kliničnem preskušanju, ki je vključevalo 114 pediatričnih bolnikov (starih od 5 do 17 let) zdravljenih z zdravilom Pegasys samim ali v kombinaciji z ribavirinom (glejte poglavje 5.1), je bilo treba prilagoditi odmerke pri približno eni tretjini bolnikov, najpogosteje zaradi nevtropenije in anemije. Na splošno je bil varnostni profil pri pediatričnih bolnikih podoben varnostnemu profilu pri odraslih. V pediatrični študiji so bili pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo zdravila Pegasys in ribavirina do 48 tednov, prevladujoči neželeni učinki gripi podobna bolezen (91 %), glavobol (64 %), gastrointestinalne motnje (56 %)in reakcije na mestu injiciranja (45 %). Celoten seznam poročanih neželenih učinkov iz te zdravljene skupine (n=55) je naveden v preglednici 10. Sedem bolnikov, ki je zdravljenje s kombinacijo zdravila Pegasys in ribavirina prejemalo 48 tednov, je prekinilo zdravljenje iz varnostnih razlogov (depresije, nenormalne psihiatrične ocene, prehodne slepote, retinalnih eksudatov, hiperglikemije, sladkorne bolezni tipa 1 in anemije). Večina neželenih učinkov, o katerih so poročali v študiji, je bila po izraženosti blagih ali zmernih. O hudih neželenih učinkih so poročali pri 2 bolnikih v skupini, ki je bila zdravljena s kombinacijo zdravila Pegasys in ribavirina (hiperglikemija in holecistektomija).

Pri pediatričnih bolnikih so opazili zastoj rasti (glejte poglavje 4.4). Pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z zdravilom Pegasys in ribavirinom, so po 48 tednih zdravljenja opazili zastoj v pridobivanju telesne mase in višine v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. Med zdravljenjem so se bolnikovi percentili telesne mase in višine bolnikov za njihovo starost glede na normativno populacijo zmanjšali. Ob zaključku 2-letnega obdobja spremljanja bolnikov po zdravljenju so vrednosti večine bolnikov ponovno dosegale percentile telesne mase in višine normativne krivulje rasti izhodiščnih vrednosti (povprečni percentil telesne mase je bil 64 % ob izhodišču in 60 % 2 leti po zdravljenju; povprečen percentil telesne višine je bil 54 % ob izhodišču in 56 % 2 leti po zdravljenju). Po koncu zdravljenja se je pri 43 % bolnikov percentil telesne mase zmanjšal za 15 percentilov ali več glede na normativne krivulje rasti. Prav tako se je za 15 percentilov ali več glede na normativne krivulje rasti zmanjšal percentil telesne višine pri 25 % (13 od 53) bolnikov. Dve leti po zdravljenju je 16 % (6 od 38) bolnikov ostalo 15 percentilov ali več pod svojo izhodiščno krivuljo telesne mase. Prav tako je 15 percentilov ali več pod svojo izhodiščno krivuljo telesne višine ostalo 11 % (4 od 38) bolnikov.

55 % (21 od 38) preizkušancev, ki so zaključili prvotno študijo, je bilo vključenih v dolgoročno spremljanje, ki je trajalo do šest let po zdravljenju. Študija je dokazala, da se je izboljšanje rasti dve leti po zdravljenju ohranilo tudi šest let po zdravljenju. Nekateri preizkušanci, ki so dve leti po zdravljenju ostali več kot 15 percentilov pod svojo izhodiščno rastno krivuljo z začetka zdravljenja, so se šest let po zdravljenju vrnili k percentilom višine, ki so primerljivi z začetkom zdravljenja, ali pa je bil ugotovljen z zdravljenjem nepovezan vzročni dejavnik. Obseg razpoložljivih podatkov ni dovolj velik, da bi zaključili, da je zastoj rasti zaradi izpostavljenosti zdravilu Pegasys vedno reverzibilen.

Preglednica 10: Neželeni učinki, poročani pri pediatričnih bolnikih, ki so bili okuženi z virusom HCV in so jim dodelili kombinaciji zdravila Pegasys in ribavirina v študiji NV17424

Laboratorijske vrednosti

Znižanja hemoglobina, nevtrofilcev, trombocitov ali zvišane vrednosti ALT lahko zahtevajo zmanjšanje odmerka ali trajno ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Večina laboratorijskih nepravilnosti, ki so jih opazili med kliničnim preskušanjem se je kmalu po prekinitvi zdravljenja vrnila na izhodiščne vrednosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Poročali so o prevelikih odmerjanjih, ki so se pojavila med dvema injekcijama v zaporednih dnevih (namesto tedenskega intervala) in pri dnevnih injekcijah do 1 tedna (to je 1260 mikrogramov na teden). Pri teh bolnikih se ni pojavil nobeden od nenavadnih, resnih ali drugih učinkov, ki bi omejeval zdravljenje. Med kliničnimi preskušanji so pri karcinomu ledvic dajali tedenske odmerke do

540 mikrogramov, pri kronični mieloični levkemiji pa do 630 mikrogramov. Neželeni posledični učinki zdravljenja z interferoni, ki so omejevali odmerke, so bili utrujenost, zvišane vrednosti jetrnih encimov, nevtropenija in trombocitopenija.